P雜質(zhì)譜分析的

P雜質(zhì)譜分析的格式模板首先列出產(chǎn)品的雜志譜列表，比如：****產(chǎn)品雜質(zhì)情況分析表分類(lèi)物品有機(jī)質(zhì)有機(jī)潛在質(zhì)殘留名稱(chēng)合物IMP-1IMP-2IMP-3IMP-5溶劑名稱(chēng)二氯甲化學(xué)結(jié)構(gòu)式)溶劑來(lái)源控制限度≤0.1%600ppm雜質(zhì)來(lái)源備注1原料引入是原料引入工藝雜質(zhì)(副產(chǎn)手性異構(gòu)體氧化雜質(zhì)熱降解雜質(zhì)起始物料路線雜種類(lèi)2600ppm備注2烷三乙胺喃酯精制步驟233000ppm5000ppm機(jī)質(zhì)其他試劑1、說(shuō)明用到的無(wú)機(jī)原料和試劑，比如干燥用的硫酸鎂，路易斯酸催化用的四氯化鈦，加氫用的鈀碳鉑碳等。2、說(shuō)明這些無(wú)機(jī)雜質(zhì)做或者不做常規(guī)檢查的依據(jù)：物料毒性依據(jù)，去除途徑。3、對(duì)特殊重金屬制定控制策略和檢測(cè)策略：比如使用氧化汞造成的汞殘留。4、說(shuō)明采用重金屬檢查法控制一般常規(guī)重金屬。類(lèi)別催化劑類(lèi)別催化劑稱(chēng)去除策略水洗去除二甲基吡啶氧化劑脫甲基試劑DMP三氟化硼淬滅，構(gòu)型轉(zhuǎn)化后水洗去除精餾脫除輸?shù)鹊脑瓌t；還應(yīng)對(duì)多個(gè)供應(yīng)商提供的多批次物料進(jìn)行質(zhì)量研究，同供應(yīng)商簽署的質(zhì)量協(xié)議以及供應(yīng)商工藝變更告知義務(wù)等協(xié)議。比如頭孢克洛，要對(duì)起始物料7-ACCA的工藝、雜質(zhì)控制和質(zhì)量情況進(jìn)行詳細(xì)的說(shuō)明。4、說(shuō)明制定起始物料的質(zhì)量控制策略的依據(jù)，比如頭孢克洛的起始物料7-ACCA的關(guān)鍵雜質(zhì)△異構(gòu)體，結(jié)合工藝和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，說(shuō)明雜質(zhì)部分，比如物料說(shuō)明部分進(jìn)行。但是本部分內(nèi)容討論的展開(kāi)需要物料控制說(shuō)明作為基本的理論依據(jù)。閾值(原料藥)界定閾值界定閾值0.15%或每天攝入1.0mg0.05%鑒定閾值0.10%或每天攝入0.05%最大日劑量??2克/天>2克/天報(bào)告閾值0.05%0.03%結(jié)合上述反應(yīng)過(guò)程對(duì)雜質(zhì)譜進(jìn)行分析，主要分起始物料引入雜質(zhì)，反應(yīng)雜質(zhì)，降解雜質(zhì)等。第一部分：起始物料引入的雜質(zhì)分析(比如頭孢克洛的起始物料7-ACCA雜質(zhì))1、無(wú)機(jī)雜質(zhì)：說(shuō)明引入情況和消除渠道；以及相關(guān)的控制方法和標(biāo)準(zhǔn)以及依據(jù)。比如上述列表中的鈀元素控制。3、對(duì)映異構(gòu)體(根據(jù)品種的情況具體分析)；考察不同的對(duì)應(yīng)異構(gòu)體對(duì)最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響情況。4、非對(duì)映異構(gòu)體：比如ACCA的△異構(gòu)體；還包括非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體自身第二部分：反應(yīng)的每個(gè)步驟引入的雜質(zhì)：需要結(jié)合實(shí)際反應(yīng)監(jiān)控(HPLC，LC-MS為主)過(guò)程對(duì)雜質(zhì)消除過(guò)程以及對(duì)后續(xù)的影響進(jìn)行實(shí)際說(shuō)明。這個(gè)內(nèi)容主要在工藝描述部分進(jìn)行，本部分引用工藝描述內(nèi)容。3、步驟3引入的雜質(zhì)。以及后續(xù)的步驟產(chǎn)生的雜質(zhì)以及消除過(guò)程和簡(jiǎn)單的控制描述……第三部分：結(jié)合小試中試數(shù)據(jù)匯總列表、方法適用性、實(shí)際檢測(cè)結(jié)果等內(nèi)容說(shuō)明各個(gè)有機(jī)雜質(zhì)的分布情況。第四部分：潛在雜質(zhì)在成品中的檢測(cè)結(jié)果雜質(zhì)名稱(chēng)雜質(zhì)名稱(chēng)雜質(zhì)來(lái)源批批批IMP(對(duì)原料引入N.D0.001%N.D未檢出IMP-2(異原料引N.DN.DN.D入，工藝雜質(zhì)IMP-3留N.DN.D0.002%IMP-4工藝雜質(zhì)0.02%0.017%0.023%IMP-5工藝雜質(zhì)N.DN.DN.D第五部分：自制原料與原研片雜質(zhì)對(duì)比：樣樣品來(lái)源及檢測(cè)項(xiàng)目批號(hào)對(duì)映異構(gòu)體有關(guān)物質(zhì)純度雜質(zhì)單個(gè)未知雜質(zhì)總雜質(zhì)藥批號(hào)批號(hào)原研片A批號(hào)對(duì)上述表格進(jìn)行綜述性總結(jié)。主要是用不同來(lái)源的樣品的液相圖譜和列表數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比性說(shuō)明。第六部分：制劑中的特定雜質(zhì)：主要分析制劑與原料藥儲(chǔ)存過(guò)程中降解產(chǎn)生的雜質(zhì)，以及因?yàn)檩o料和原料藥相容性而產(chǎn)生的特定雜質(zhì)：比如纖維素類(lèi)的曼德拉反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)等。儲(chǔ)存降解產(chǎn)生的雜質(zhì)包括酸堿氧熱光降解雜質(zhì)，空氣中水分造成的水1.說(shuō)明各雜質(zhì)的限度：*****雜質(zhì)閾值(舉例)每日最大劑量2g/天報(bào)告限度0.05%質(zhì)控限度0.15%鑒定限度0.10%備注備注每日最大劑量由本品說(shuō)明書(shū)用法用量獲得由****公司提供**原料藥簡(jiǎn)單工藝路線，分析整理本品的雜質(zhì)見(jiàn)下表。表**，-------------潛在雜質(zhì)推測(cè)雜雜質(zhì)來(lái)源反應(yīng)副產(chǎn)物其他信息雜質(zhì)名稱(chēng)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)33.潛在雜質(zhì)特征的鑒定a)原料合成過(guò)程帶入的相關(guān)雜質(zhì)特征的鑒定由廠家提供的原料藥合成過(guò)程中所用的起始原料及各步中間產(chǎn)物的色譜行為和紫外光譜特征進(jìn)行匯總分析，初步鑒定注射用頭孢地嗪鈉成品中原料合成過(guò)程中帶入的雜質(zhì)。起始原料及各步中間產(chǎn)物鑒定特征如下表-X****原料合成過(guò)程相關(guān)雜質(zhì)特征鑒定色譜行為特征紫外光譜特征(nm)稱(chēng)————————保留時(shí)間(min)2.681803.316754.963623402.647103.305204.93765383相對(duì)保間————————0.1950.2440.364峰離度——————————2.3754.332度數(shù)最大吸收228、246228、262最小吸收219、262219、246b)注射用頭孢地嗪鈉強(qiáng)制降解試驗(yàn)中雜質(zhì)的特征鑒定試品與對(duì)照品強(qiáng)制降解試驗(yàn)表**熱破壞試驗(yàn)主要降解產(chǎn)物色譜信息色譜行為特征色譜行為特征峰號(hào)保留時(shí)間(min )2.55714.68552.55694.6846相對(duì)保間0.1240.1840.3370.1240.1840.336峰離度————0.8570.9990.9990.877紫外光譜特征(nm)最大吸收228、262228、262最小吸收219、246219、246稱(chēng)對(duì)照注33表-50酸破壞試驗(yàn)主要降解產(chǎn)物色譜信息紫紫外光譜特征(nm)純度最大吸收最小吸收指數(shù)色譜行為特征保留時(shí)間(min)2.54025相對(duì)與前保峰留時(shí)分離間度0.189——稱(chēng)4228、262228、262219、246219、2464.5938725.2522.52614.5939525.3310.3420.8230.1890.344.9536.897——.0316.8240.9880.9990.9880.9990.999對(duì)照4表-51堿破壞試驗(yàn)主要降解產(chǎn)物色譜信息色譜行為特征色譜行為特征保留時(shí)相對(duì)與前峰間保峰號(hào)(min留時(shí)分離)間度2.178152.544677.347459#23.9661.7405.381紫外光譜特征(nm)最大吸收228、288226、289228、262最小吸收219、276219、2460.98220.999稱(chēng)4#0.1851.5768#1.0001.9417#0.5332.5211#0.158——52229、263231、287228、262233、263217、242219、280219、246218、24469#31.8752.638074.787537.6955725.22933.5952.3140.1840.3340.5360.8052.3410.9990.9990.9990.9990.9990.999.598——2.3502.788.429.626對(duì)照表-52氧化破壞試驗(yàn)主要降解產(chǎn)物色譜信息色譜行為特征色譜行為特征峰號(hào)保留時(shí)間(min )2.167732.928124.929335.97383相對(duì)保間0.1590.2150.3620.438峰離度——2.8575.6662.0714.3460.9990.9990.987紫外光譜特征(nm)最大吸收287、261228、262最小吸收283、242219、246稱(chēng)4228、262219、2462.167252.918834.901835.9360563#0.1610.2170.3640.4410.9990.9990.995——2.850.8052.1904.316對(duì)照表-53光照破壞試驗(yàn)主要降解產(chǎn)物雜雜質(zhì)色譜行為峰號(hào)保留時(shí)間(min)2.563374.709692.574134.72992相對(duì)保間0.1810.3330.1810.333峰離度2.5962.6540.9990.9880.9990.989紫外光譜(nm)最大吸收228、262228、262最小吸收219、245219、245稱(chēng)注624.制劑雜質(zhì)列表藥引入制劑藝質(zhì)制劑解質(zhì)屬質(zhì)殘留質(zhì)質(zhì)A質(zhì)H質(zhì)來(lái)源藥帶入解控制控制a)以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)，分析雜質(zhì)的產(chǎn)生來(lái)源，結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則要求，對(duì)于已知雜質(zhì)給出化學(xué)結(jié)構(gòu)并提供結(jié)構(gòu)確證資料，并提供控制限度。雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)和種類(lèi)的鑒定在其他模塊或者附件中體現(xiàn)。按照以前慣例，自制雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確認(rèn)是通過(guò)工藝描述加氫譜確認(rèn)即可，特殊的需要提供其他佐證手段。外購(gòu)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確認(rèn)一般是要提供完整的結(jié)構(gòu)鑒定譜圖。b)說(shuō)明各雜質(zhì)在最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否進(jìn)行控制以及控制的限度，并提供充分的依據(jù)。報(bào)告閾值是指所有高于此閾值的雜質(zhì)及其含量均應(yīng)在每批產(chǎn)品的檢驗(yàn)報(bào)告中記錄,并在申報(bào)資料中反映;鑒定閾值是指所有高于此閾值的雜質(zhì)均應(yīng)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證;合理限度是指只要質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂的雜質(zhì)限度不高于此限度，就不需要提供該限度的制訂依據(jù),認(rèn)為該限度是合理的。c)提供詳細(xì)的降解途徑與降解產(chǎn)物研究資料與圖譜。應(yīng)在對(duì)原料藥的降解途徑與降解產(chǎn)物有充分了解的基礎(chǔ)上，進(jìn)行系統(tǒng)的降解途徑與降解產(chǎn)物研究，明確說(shuō)明本品的降解途徑與降解產(chǎn)物5.對(duì)比自制制劑片和原料藥雜質(zhì)譜以及純度數(shù)據(jù),雜質(zhì)峰(%雜質(zhì)峰(%)/0.030.01制劑/0.030.04/0.020.02/0.030.040.010.020.03相對(duì)保留時(shí)間0.150.80 質(zhì)A)/0.030.016.對(duì)比自制制劑片和參比制劑雜質(zhì)譜以及純度數(shù)據(jù),雜質(zhì)峰(%雜質(zhì)峰(%)/0.030.01參比制劑/0.030.04/0.020.02/0.030.040.010.020.03相對(duì)保留時(shí)間0.150.80 質(zhì)A)/0.030.017.對(duì)比自制制劑片和參比制劑強(qiáng)制降解和長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察的雜質(zhì)譜變化、圖譜以及純度數(shù)據(jù)。雜雜質(zhì)峰(%)RRT類(lèi)別參比制劑酸降.15////.01/解0.800.030.030.020.030.020.03堿降解氧化降解熱降解光降解長(zhǎng)期6個(gè)月.01.01.02.04.03.04************************************************************************************************************************************************************************《CTD申報(bào)資料中雜質(zhì)研究的幾個(gè)問(wèn)題》這篇需要我們認(rèn)真研究一下：下面做了簡(jiǎn)單的抄錄。()雜志譜研究需要以雜質(zhì)譜分析為主線，安全性為核心，按照風(fēng)險(xiǎn)控制的策略，將雜質(zhì)研究與CMC各項(xiàng)研究，乃至藥理毒理及臨床安全性研究等環(huán)節(jié)關(guān)聯(lián)思考、綜合考慮，而不僅僅拘泥于提供準(zhǔn)確分析數(shù)據(jù)的傳統(tǒng)思維，不是一項(xiàng)孤立的分析工作。AA1、雜質(zhì)控制要做到源頭控制、過(guò)程控制與終點(diǎn)控制相結(jié)合的雜質(zhì)控CTD中雜質(zhì)控制的考慮要體現(xiàn)在CMC的各個(gè)環(huán)節(jié)，而不是僅僅局限在“質(zhì)量控制”模塊。比如原輔料首先要滿(mǎn)足制劑質(zhì)量要求；關(guān)鍵工藝步驟及參數(shù)的確立、工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程等要考慮以雜質(zhì)是否得到有效控制為重點(diǎn)關(guān)注。制劑相關(guān)特性中要體現(xiàn)與原研產(chǎn)品雜質(zhì)譜等的對(duì)比情況；包材、貯藏條件以及有效期的確立等也要以雜質(zhì)是否處于安全合理的可控范圍內(nèi)為核心。2、關(guān)注雜質(zhì)分析與控制的系統(tǒng)性與整體性，不能割裂各項(xiàng)內(nèi)容的必，但雜質(zhì)研究又是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，具有統(tǒng)一的整體性。因此，不要因?yàn)樯陥?bào)資料格式的模塊化而人為割裂各項(xiàng)研究?jī)?nèi)容的相互聯(lián)系。3、從雜質(zhì)譜分析入手確立科學(xué)的雜質(zhì)研究基本思路。雜質(zhì)譜包括藥物中所有雜質(zhì)的種類(lèi)、來(lái)源及特性等信息。有針對(duì)性地選擇合適的雜質(zhì)分析方法，以確保雜質(zhì)的有效檢出和確認(rèn)；通過(guò)與原研產(chǎn)品雜質(zhì)譜的對(duì)比研究，根據(jù)各相應(yīng)雜質(zhì)的一致性求證，或跟蹤雜質(zhì)譜對(duì)安全性試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響，評(píng)估各雜質(zhì)的安全性風(fēng)險(xiǎn)和可接受水平；結(jié)合規(guī)?；a(chǎn)時(shí)雜質(zhì)譜的變化情況，確立安全合理的雜質(zhì)控制水平。4、分析方法的驗(yàn)證應(yīng)具備針對(duì)性和全面性。5、雜質(zhì)限度的確定應(yīng)符合相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求。在分析方法相同的情況下，各特定雜質(zhì)應(yīng)不超過(guò)同品種或同類(lèi)品種法定標(biāo)準(zhǔn)的相應(yīng)限度；非特定雜質(zhì)應(yīng)采用LC/UV、LC/MS、PDA等多種方法與原研產(chǎn)品或ICH成員國(guó)產(chǎn)品進(jìn)行雜質(zhì)比較，說(shuō)明各雜質(zhì)與原研產(chǎn)品的一致性，相同雜質(zhì)限度可參考ChP、USP、BP/EP、JP等藥典同品種最嚴(yán)格的單個(gè)雜質(zhì)限度確定?；瘜W(xué)仿制藥電子通用技術(shù)文檔申報(bào)指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿)A.AB.BC.C以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)，分析雜質(zhì)的產(chǎn)生來(lái)源，結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則要求，對(duì)于已知雜質(zhì)給出化學(xué)結(jié)構(gòu)并提供結(jié)構(gòu)確證說(shuō)明各雜質(zhì)在最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否進(jìn)行控制以及控制的限度，并提供充分的依據(jù)。提供詳細(xì)的降解途徑與降解產(chǎn)物研究資料與圖譜。應(yīng)在對(duì)原料藥的降解途徑與降解產(chǎn)物有充分了解的基礎(chǔ)上，進(jìn)行系統(tǒng)的降解途徑與降解產(chǎn)物研究，明確說(shuō)明本品的降解途徑與降解產(chǎn)物化學(xué)藥品新注冊(cè)分類(lèi)申報(bào)資料要求(試行)-4類(lèi).以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有