原料藥的生產(chǎn)質(zhì)量管理和檢查

原棒幫勺我雁管理稹查翁吉安#概述原料藥是指用于制 劑生產(chǎn)的活性物 質(zhì)，是加工成制 劑的主要成份，一般由化學(xué)合成、 DNA重組技術(shù)、發(fā)酵、酶 反應(yīng)或從天然物 質(zhì)提取而成。它有非無菌原料藥 和無菌原料 藥之分。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌 檢查項(xiàng)目的原料 藥稱為無菌原料藥。無菌原料藥和注射用原料藥無菌原料 藥常用于注射 劑，通?？芍苯臃盅b成注射 劑。注射用原料 藥不一定是無菌原料 藥。原料藥的生產(chǎn)過程包括下面幾種類型：1、化學(xué)合成。大多數(shù)的原料藥 是合成得到的，如磺胺 嘧啶。2、提取。如從豬腸 提取的肝素，從 軟骨提取的 軟骨素。3、發(fā)酵。多數(shù)的抗生素都是來源于發(fā) 酵過程，例如青霉素、鏈霉素等。4、上述工藝組合。如半合成抗生素、甾體激素等。原料藥與制劑的區(qū)別相對(duì)于藥物制劑而言，原料 藥的生產(chǎn)過程有其自身的特點(diǎn)，原料藥的生產(chǎn)往往包含復(fù) 雜的化學(xué)變化和生物 變化過程，具有較為復(fù)雜的中間控制過程，生產(chǎn)過程中往往會(huì) 產(chǎn)生副產(chǎn)物，從而通常需要有 純化過程，不同品種的生 產(chǎn)設(shè)備與操作工藝大為不同，同一反 應(yīng)設(shè)備常用于不同的反 應(yīng)。隨著科技的發(fā)展，自動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備和在線監(jiān)測系統(tǒng)越來越多地應(yīng)用于原料 藥的生產(chǎn)，但由于認(rèn)知的限制，有些化學(xué)反 應(yīng)和生物反 應(yīng)的機(jī)理尚沒有 徹底搞清。原料藥與制劑的區(qū)別原料藥的工藝復(fù)雜、多樣 ，一些工藝過程很長，如甾體激素，一些則比較短，如提取。一般來講 ，原料藥的生產(chǎn)工藝中都有精制這個(gè)過程，該過程的主要目的就是要除去在原料 藥中的 雜質(zhì)。原料 藥的生產(chǎn)過程是基于一個(gè)個(gè)的化學(xué) 單元反應(yīng)，以及一個(gè)個(gè)的單元化工操作 進(jìn)行的。一般來講，在制劑生產(chǎn)過程中，物料很少有化學(xué) 結(jié)構(gòu)的變化，但在原料 藥生產(chǎn)過程中，物料的化學(xué) 結(jié)構(gòu)變化是經(jīng)常發(fā)生的。原料藥質(zhì)量的關(guān)鍵因素影響原料 藥質(zhì)量、安全性和有效性的關(guān)鍵 因素有原料 藥的雜質(zhì)水平（相關(guān)物 質(zhì)、殘留有機(jī)溶劑、無機(jī)雜質(zhì)） 、相關(guān)理化性質(zhì)（晶形、粒度等） 、原料藥 的穩(wěn)定性和可能的 污染和交叉污染。要基于對(duì)原料藥生產(chǎn)工藝的良好理解，了解影響原料 藥質(zhì)量的關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵參數(shù)，學(xué)會(huì) 應(yīng)運(yùn)風(fēng)險(xiǎn)分析的方法來客觀地評(píng)價(jià)原料藥的生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備、工藝 和生產(chǎn)質(zhì)量管理是否適于原料 藥的質(zhì)量控制，確保原料 藥的質(zhì)量、安全性和有效性。機(jī)構(gòu)、人員與衛(wèi)生基本要求與制 劑相同。但原料藥 生產(chǎn)與制劑生產(chǎn)有很大不同，對(duì)人員的要求也有所不同。從事原料 藥生產(chǎn)的人員應(yīng)接受原料要生 產(chǎn)特定操作的有關(guān)知識(shí)培訓(xùn)，主要是指 專業(yè)的化工知 識(shí)和安全環(huán)保知識(shí)。無菌原料 藥生產(chǎn)人員應(yīng)接受微生物知 識(shí)和無菌知 識(shí)的培訓(xùn)。特殊崗位人員，必須強(qiáng)制性地取得 監(jiān)管部門頒布的特殊培訓(xùn)上崗證方可上崗（如生產(chǎn)安全監(jiān)管部門）。機(jī)構(gòu)人員與衛(wèi)生的檢查檢查員一般會(huì)看重 檢查：1、微生物檢驗(yàn) 和無菌檢驗(yàn)人員的學(xué)歷、資歷 和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)是否足夠。2、無菌操作人員 是否理解無菌區(qū)域和 潔凈級(jí)別 的區(qū)別，是否進(jìn)行了足夠的無菌和微生物 專業(yè)知識(shí)的培訓(xùn)。3、每次進(jìn) 入無菌區(qū)域是否有新的無菌服，無菌服是否密封，是否有 標(biāo)識(shí)標(biāo) 明有效期；4、無菌操作區(qū)關(guān)鍵設(shè)備 表面微生物 污染情況，人 員手、工作服的 衛(wèi) 生狀 態(tài) 是否每班均做動(dòng)態(tài)微生物監(jiān)控，并 應(yīng)納入批檔案，作 為評(píng)估產(chǎn)品無菌狀 態(tài)的重要依據(jù)；5、無菌區(qū)域所用潔 具是否規(guī)定滅菌消毒的方法和周期，清潔劑和消毒劑是否經(jīng)除菌過濾；所用清潔工具是否 經(jīng)清潔滅菌后傳入無菌操作區(qū)，使用后是否立即 傳出無菌操作區(qū)，在無菌操作區(qū)只保留干燥已 滅菌的清潔工具。廠房與設(shè)施原料藥廠房的總體布局要求考 慮環(huán)保、安全和防止交叉污染的目的。生產(chǎn) 原料藥和中間體的廠房和 設(shè)施的選址、設(shè)計(jì)和施工應(yīng)該便于適合一定 類型和階段生產(chǎn)清潔、維護(hù) 保養(yǎng)和操作。設(shè) 施的設(shè)計(jì)應(yīng)該 最大限度低減少潛在的交叉 污染。為了避免混淆和交叉 污染，廠房和 設(shè)施應(yīng)該具有足夠的空間以有序布置 設(shè)備和擺放物料。廠房與設(shè)施原料藥生產(chǎn)的廠房基本上可以分三個(gè)部分，一般化工區(qū)域，精烘包區(qū)域以及 輔助區(qū)域。化工生產(chǎn) 區(qū)一般不考 慮潔凈問題，在設(shè)計(jì)上一般主要考 慮的是化工生 產(chǎn)安全問題。原料藥精干包區(qū)域要符合一定的 潔凈級(jí)別的要求。對(duì) 于生產(chǎn)非腸道注射用非無菌原料 藥的生產(chǎn)環(huán)境考慮與制劑生產(chǎn)環(huán)境相一致。廠房與設(shè)施在設(shè)計(jì)、建造、升級(jí) 改造和運(yùn)行 時(shí)應(yīng)考慮下列要求：原料藥的預(yù)定用途；廠房設(shè)施的用途；對(duì)工藝的理解；原料藥的特征研究；識(shí)別關(guān)鍵工藝步驟，關(guān)鍵操作單元和關(guān)鍵工藝參數(shù)；潛在的污染；防護(hù)級(jí)別；GMP適用于原料藥生產(chǎn)的起始點(diǎn)；原料藥的預(yù)定用途。廠房與設(shè)施對(duì)一些特殊品種如青霉素 類、強(qiáng)致敏性藥物、某些甾體、生物堿、高活性、有毒、有害的藥 物應(yīng)分別在獨(dú)立廠房或獨(dú)立空氣處理系統(tǒng)的密閉區(qū)域中，使用 專用設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)。廠房與設(shè)施易燃、易爆、有毒、有害物質(zhì) 的生產(chǎn)和儲(chǔ)存的廠房 設(shè)施應(yīng)符合國家的有關(guān) 規(guī)定。使用有機(jī)溶劑 或在生產(chǎn)中產(chǎn)生大量有害氣體的原料 藥精制、干燥工序，在確保凈 化的同時(shí)要考慮防爆、防毒的有效措施，這 種情況下， 這些區(qū)域應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓，回風(fēng)不易循環(huán)使用。原料藥精、干、包區(qū)域的廢氣、廢液的排放要有防止倒灌的措施。廠房和設(shè)施無菌原料 藥的生產(chǎn)廠房要考 慮設(shè)置合理的消毒 滅菌設(shè)施，無菌生產(chǎn)工序的設(shè)施設(shè)備應(yīng)能盡可能地避免人 員直接接觸藥品的操作。與無菌制劑 生產(chǎn)相比，無菌原料 藥的生產(chǎn)過程中有更多的暴露 環(huán)節(jié)，無菌風(fēng)險(xiǎn)更大。特別要注意離心、干燥、打粉等設(shè) 施設(shè)備的消毒滅菌效果和人工 轉(zhuǎn)移產(chǎn)品時(shí)的防污染措施。水系統(tǒng)在中國，非無菌原料 藥的非精制 階段生產(chǎn)用水應(yīng)至少符合中國飲用水的國家標(biāo)準(zhǔn)GB5749-2006《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》，精制工藝 用水應(yīng)至少符合 純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。除了符合法 規(guī)中關(guān)于工 藝用水的強(qiáng)制性規(guī)定外，企業(yè)應(yīng)能證明，原料藥生產(chǎn)中使用的水適合 預(yù)定的用途和工 藝的要求。水系統(tǒng)水的適宜性取決于原料 藥的生產(chǎn)階段、原料藥 相關(guān)制劑的作用途徑（如注射、口服、外用等）和原料藥 的性質(zhì)。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明工藝用水對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒有負(fù)面影響。如果飲用水尚不能 滿足原料藥非精制階段的工藝要求，而需要更高的化學(xué)和 /或微生物學(xué)水 質(zhì)指標(biāo)時(shí)，應(yīng)制定合適的理化特性、微生物總數(shù)、有害生物和 /或內(nèi)毒素 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。去離子水是原料 藥生產(chǎn)中常用的一種工 藝用水。去離子水的生產(chǎn)工藝一般能對(duì)水中的離子 進(jìn)行有效控制。當(dāng)非無菌原料 藥生產(chǎn)廠打算或者聲稱 該工藝用水適用于生產(chǎn)無菌藥品時(shí)，則最終分離和精制 階段的用水 應(yīng)作細(xì)菌總數(shù)、控制菌和內(nèi)毒素的監(jiān)測和控制?？照{(diào)凈化系統(tǒng)有些企業(yè)對(duì)空調(diào)凈化系統(tǒng)氣流方向的 設(shè)計(jì)原則有一些誤解，例如將潔凈走廊的壓差設(shè)計(jì)得比功能 間都要低，希望所有功能間（不論是否生產(chǎn)同一品種） 產(chǎn)生的粉塵等污染物都跑到潔凈走廊里去，然后 經(jīng)排風(fēng)直接排掉（或者更糟糕的是 經(jīng)回風(fēng)循環(huán)到空調(diào)系統(tǒng)中去）。這種設(shè)計(jì)增加了粉 塵等污染物擴(kuò)散的機(jī)會(huì)和 產(chǎn)品交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。原料藥企業(yè)空調(diào)凈化系統(tǒng)氣流方向 設(shè)計(jì)的基本原 則是防止有暴露操作功能 間的粉塵等污染物擴(kuò)散到其他區(qū)域，交叉污染其他功能 間，一般情況下 潔凈走廊應(yīng)該是最干凈（壓強(qiáng)最高）的區(qū)域，能有效控制功能 間產(chǎn)生的交叉 污染風(fēng)險(xiǎn)。潔凈走廊對(duì)工具和清 潔器具的待清 潔間應(yīng)保持相對(duì)正壓；工具和清潔器具的待清 潔間對(duì)已清潔間應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓。特殊情況下，如果有必要采用其他的氣流方向 組織原則，應(yīng)有科學(xué)合理的解 釋和證明。粉塵應(yīng)朝一個(gè)方向 進(jìn)行收集，并有適當(dāng)除 塵過濾，以控制污染風(fēng)險(xiǎn)。除塵 裝置的設(shè)計(jì)應(yīng)綜 合考慮氣流方向和 壓差的要求，應(yīng)通過適當(dāng)措施避免局部除 塵裝置運(yùn)行 時(shí)破壞潔凈室壓差系統(tǒng)和氣流方向，甚至造成 潔凈室對(duì)外部環(huán)境形成相對(duì)負(fù)壓的情況。廠房與設(shè)施的檢查檢查員在檢查原料藥廠房設(shè)施時(shí)，一般會(huì)著重 檢查防止污染的設(shè)施是否合適和到位。精制、干燥、包裝工序的潔凈級(jí)別 是否符合要求；一些特殊品種是否分 別在獨(dú)立廠房或獨(dú)立空氣 處理系統(tǒng)的密閉區(qū)域中，使用專用設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)；使用有機(jī)溶 劑或產(chǎn)生有害氣體的原料 藥精制、干燥工序，在確保凈化的同時(shí)是否考慮防爆、防毒的有效措施，這 種情況下，這些區(qū)域是否保持相 對(duì)負(fù)壓，回風(fēng)不循環(huán)使用：原料藥精、干、包區(qū)域的廢氣、廢 液的排放是否有防止倒灌的措施。廠房與設(shè)施的檢查對(duì)于無菌原料 藥的檢查：1、無菌區(qū)域和非無菌區(qū)域是否嚴(yán) 格分開；2、無菌區(qū)域和非無菌空調(diào) 系統(tǒng)是否獨(dú)立；無菌區(qū)域空 調(diào)系統(tǒng)是否設(shè)置熏蒸消毒 設(shè)施；3、無菌區(qū)域和非無菌區(qū)域之間 的傳遞窗是否帶層流；物料進(jìn)出是否采取 單向。4、純化水和注射用水 貯罐及輸水管道是否易于清洗消毒；純化水管道中是否有盲管； UV消毒器是否有 記錄時(shí)間 ；相關(guān)檢測指標(biāo)是否設(shè)置警戒限和行 動(dòng)限；注射用水溫度控制是否符合要求； 純化水和注射用水管道是否相通；5、壓縮空氣和氮?dú)庀?統(tǒng)是否定期 檢測；終端過濾是否定期做完整性 試驗(yàn) 和定期更 換；6、是否有報(bào) 警裝置以避免 傳遞窗、滅 菌柜在無菌區(qū)域和非無菌區(qū)域兩 側(cè)的門同時(shí)打開；7、傳送帶是否在符合 潔凈級(jí)別 的區(qū)域之 間穿過；8、產(chǎn)品和組分直接暴露的區(qū)域是否有 100級(jí)層流保護(hù)或密閉保護(hù)；9、無菌操作區(qū)是否設(shè) 置水池和地漏；10更衣室和物料 緩沖間是否設(shè)連鎖裝置或報(bào)警裝置；11、除菌過濾 器是否使用 2只過濾器串聯(lián)。設(shè)備原料藥生產(chǎn)用的設(shè)備必須與其工藝相配套，其大多數(shù) 為薄壁的設(shè)備。在這 些設(shè)備中反應(yīng)罐與儲(chǔ)罐占了很大的比例。其它設(shè)備大多是分離與 輸送等輔助設(shè)備，如過濾、蒸餾、真空、壓縮氣體，加熱等。常用設(shè)備主要有發(fā)酵罐、反應(yīng)罐、萃取及浸取設(shè)備、結(jié) 晶設(shè)備、離心過濾設(shè)備 和干燥設(shè)備等。由于物料性 質(zhì)的約束，設(shè)備的材質(zhì)多種多樣，如不銹鋼、碳鋼、塑料、搪瓷、硅膠等。設(shè)備設(shè)備運(yùn)行所需的任何物料，如洗 滌劑、加熱 液或冷卻 劑，不得與中間產(chǎn) 品或原料 藥直接接觸， 應(yīng)盡可能使用食用 級(jí)的洗滌劑和油 類。原料藥生產(chǎn)宜使用密 閉設(shè)備；密閉設(shè)備、管道可以安置于室外。使用敞口設(shè)備 或打開設(shè)備操作時(shí)，應(yīng)有避免污染的措施。應(yīng)該按書面規(guī)程和計(jì)劃對(duì)中間體和原料 藥的質(zhì)量有關(guān)的控制、稱量、測量、監(jiān) 控和測試設(shè)備進(jìn) 行校驗(yàn)。與中間 體和原料藥的質(zhì)量無關(guān)的 計(jì)量器具可不校 驗(yàn)，但必須事先有相 應(yīng)的文件規(guī)定。難以清潔的特定類型的設(shè)備可以專用于特定中 間產(chǎn)品、原料藥的生產(chǎn)或儲(chǔ)存。設(shè)備設(shè)備的清潔1、同一設(shè)備連續(xù) 生產(chǎn)同一原料 藥或階段性生產(chǎn)連續(xù)數(shù)個(gè)批次時(shí)，應(yīng)間隔適當(dāng)?shù)?時(shí)間定期對(duì)設(shè)備進(jìn) 行清潔，以防止污染物（如降解 產(chǎn)物或達(dá)到有害程度的微生物）的出 現(xiàn)和遺留。如有影響原料藥質(zhì) 量的殘留物，更 換批次時(shí)，也應(yīng)對(duì)設(shè)備進(jìn) 行徹底的清潔，以防止交叉 污染。2、非專 用設(shè)備更換品種生產(chǎn)前，必須對(duì)設(shè)備進(jìn) 行徹底的清潔，以防止交叉 污染。設(shè)備多功能設(shè)備的清潔是防止原料 藥交叉污染的關(guān)鍵，清潔的限度要求與 設(shè)備所生產(chǎn)的原料藥中間體相關(guān)。一般原料藥精干包共用 設(shè)備的清潔要求最高，不同活性物 質(zhì)相互產(chǎn)生交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)最大，精干包相關(guān) 設(shè)備（如干燥設(shè)備、粉碎設(shè)備）通常不易清 潔，因此選用設(shè)備時(shí)要盡可能考 慮在線清洗系統(tǒng)，除了進(jìn)行嚴(yán)格的清潔驗(yàn)證外，建議在更換產(chǎn)品時(shí)要進(jìn)行殘留物的日常 監(jiān)控。共用設(shè)備 生產(chǎn)不同原料 藥的中間體的清潔要求次之，但仍要 嚴(yán)格的清潔驗(yàn)證。共用設(shè)備 生產(chǎn)同一原料 藥的不同中 間體的清潔要求最低， 產(chǎn)生交叉污染風(fēng)險(xiǎn)最小，但必要 時(shí)仍要進(jìn)行清潔驗(yàn)證。設(shè)備的檢查檢查員一般重點(diǎn) 檢查工藝設(shè)備能否適合工 藝規(guī)程中各項(xiàng)工藝參數(shù)的要求，多功能 設(shè)備的清潔是否能達(dá)到防止原料 藥交叉污染的要求，關(guān) 鍵生產(chǎn)設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)是否符合原料藥生產(chǎn)的要求。設(shè)備的檢查對(duì)于無菌原料 藥還應(yīng)檢查 ：無菌過濾 器的完整性 試驗(yàn)是否符合要求；離心、干燥、打粉等設(shè) 施設(shè)備的消毒滅菌效果和人工 轉(zhuǎn)移產(chǎn)品 時(shí)的防 污 染措施是否合適；滅菌柜是否具有自 動(dòng)監(jiān)測記錄 裝置，其能力是否與生 產(chǎn)批量相適應(yīng)；滅菌柜是否定期 驗(yàn)證，驗(yàn)證是否包括空 載熱分布、滿載熱穿透和生物挑 戰(zhàn)性；生產(chǎn)時(shí)的裝載方式是否與 驗(yàn)證時(shí)的一樣；凍干機(jī)是否有 經(jīng)過批準(zhǔn)的裝 載模式，是否有在 線清洗和消毒功能，排水口是否合適的水封。物料管理原料藥生產(chǎn)中用的原料從其來源上分大概有下面幾個(gè) 類別：基本化工原料。這類 原料占絕大多數(shù)，如生 產(chǎn)鹽酸硫胺的起TOC\o"1-5"\h\z始物料是用于生 產(chǎn)腈侖的丙烯腈，生產(chǎn)中的輔助原料，如 鹽酸、燒堿、硫酸就更是來自于化工行業(yè)了。來源于農(nóng)業(yè)產(chǎn)品。這類 物質(zhì)多用于發(fā)酵，如玉米 漿、豆餅粉、淀粉、葡萄糖等。一些就是生產(chǎn) 中的原料，如生 產(chǎn)甾體激素用的薯蕷皂甙就是來自薯 蕷。物料管理原料藥廠的物料是多種多 樣的，即使同一個(gè)物料也可能由于應(yīng)用的崗位不同而有不同的 規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。在原料藥 廠要特別注意其原料的 規(guī)格可能不是一個(gè)技 術(shù)指標(biāo)，而是一個(gè) 經(jīng)濟(jì)指標(biāo)。一些時(shí)候原料的噸位很大，如生 產(chǎn)維生素C用的山梨醇，發(fā)酵用的玉米 漿，一些時(shí)候用量卻非常小，如在 氯霉素生產(chǎn)中用于引 發(fā)鋁與異丙醇反 應(yīng)的氯化高汞。物料管理原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該建立對(duì)關(guān)鍵原料供應(yīng)商的評(píng)價(jià)體系。關(guān)鍵原料主要指影響原料 藥質(zhì)量的起始原料、重要的試劑、催化劑和精制用溶 劑等。用于原料的質(zhì) 量要求不同，因此 對(duì)關(guān)鍵原料供應(yīng)商的評(píng)價(jià)應(yīng)著重放在生 產(chǎn)小試結(jié)果和以前生產(chǎn)情況的分析 評(píng)價(jià)上。②物料流動(dòng)的原則進(jìn)入潔凈的區(qū)域的原 輔料、包裝材料，應(yīng) 有清潔措施?？稍O(shè)置原輔料外包裝清 潔室、包裝材料清潔室、滅菌室等。潔凈室或滅菌室之間應(yīng)設(shè)置氣閘室或傳遞窗（柜） 。生產(chǎn)過程中廢棄物出口不 應(yīng)與物料進(jìn)口合用一個(gè)氣 閘或傳遞窗（柜），宜 單獨(dú)設(shè)置廢棄物傳遞裝置。物料清潔室與清潔室（區(qū)）之 間應(yīng)設(shè)置氣閘室或傳遞窗（柜），用于傳遞清潔或滅菌后的原 輔料、包裝材料和其他物品。傳遞窗（柜）兩 邊的傳遞門，應(yīng)有防止同 時(shí)被打開的措施，密封性好并易于清 潔。傳遞 窗（柜）的尺寸和 結(jié)構(gòu)應(yīng)滿足傳遞物品的大小和重量所需要求。用于生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的易對(duì)生產(chǎn)環(huán)境產(chǎn)生污染廢棄物的出口不宜與物料 進(jìn)口合用一個(gè)氣 閘室或傳遞窗（柜），宜 單獨(dú)設(shè)置專用的設(shè)施。物料管理每批原料的取 樣應(yīng)該具有代表性。應(yīng) 至少對(duì)每批物料 進(jìn)行一項(xiàng)鑒別試驗(yàn)。如原料藥 生產(chǎn)企業(yè)有供應(yīng)商審計(jì)系統(tǒng)時(shí)，供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告可以用來替代其它 項(xiàng)目的測試。至少應(yīng)對(duì)三批物料做全 檢后，并于供 應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告比較，應(yīng)定期檢查供應(yīng)商檢驗(yàn)報(bào)告的可靠性。工藝 助劑、有害或有劇 毒的原料、其它特殊物料（如五氯化磷、疊氮化鈉 等）或轉(zhuǎn)移到本公司另一個(gè)部 門的物料可以免 檢，但必須取得供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告，且檢驗(yàn)報(bào)告顯示這些物料符合 規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)對(duì)其容器、標(biāo)簽 和批號(hào)進(jìn)行目檢，以確認(rèn)這些物料。免檢應(yīng)說明理由并有正式 記錄。新進(jìn) 廠溶劑與現(xiàn)有的儲(chǔ)蓄中的溶劑混合前，應(yīng)有正確標(biāo)識(shí)，并經(jīng)檢驗(yàn)測試 合格后才能予以混合放行?；旌秃蟮娜軇?yīng) 定期進(jìn)行抽檢。物料管理為避免來自槽 車所致的交叉 污染，應(yīng)采用專用槽車運(yùn)送大宗液體物料，否 則應(yīng)采取有效的措施來確保槽 車的徹底清潔。大批量物料不必從待 檢區(qū)域搬到合格區(qū)域，可用更 換狀態(tài)標(biāo)識(shí)的辦法來確保批準(zhǔn)的物料不被使用。每一個(gè)或每一組（如事先按托 盤分組）的原輔料包裝上 應(yīng)該注明明確的 編號(hào)、批號(hào)或接收號(hào)。在發(fā) 送時(shí)應(yīng)該記錄該 號(hào)碼，現(xiàn)場應(yīng)有區(qū)分每一批狀態(tài)的體系，大宗 發(fā)酵如玉米等用原料存 貯時(shí)可不按批堆放，但 應(yīng)有臺(tái)賬詳細(xì)記錄 相應(yīng)的情況。如果識(shí)別標(biāo)簽 保持清晰，容器在開啟和使用前能適當(dāng)清 潔，某些裝在適當(dāng)容器中的強(qiáng)酸、易腐蝕和易爆炸物料可在室外存放。大型貯 槽的檢修口、進(jìn) 料和出料管道 應(yīng)該標(biāo)識(shí)清楚。必要時(shí) ，應(yīng)該對(duì)原輔料進(jìn)行重新評(píng)價(jià)（例如， 長期存放后或暴露在 熱、濕條件下）。物料的檢查檢查員會(huì)重點(diǎn)檢查物料的貯存條件、取樣環(huán)境、物料的標(biāo)識(shí)、不合格物料和 標(biāo)簽的管理。驗(yàn)證管理原料藥的驗(yàn)證與制劑一樣，應(yīng)包括空調(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證、水系統(tǒng)驗(yàn)證、關(guān)鍵設(shè) 施設(shè)備的驗(yàn)證、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證 等，在無菌原料藥生產(chǎn)中還包括生產(chǎn)設(shè)備在線滅菌規(guī)程的驗(yàn)證、無菌過濾系統(tǒng)、干燥滅菌、蒸汽滅 菌系統(tǒng)驗(yàn)證等等。空調(diào) 系統(tǒng)驗(yàn)證、水系統(tǒng)驗(yàn)證 及無菌原料所用的 滅菌設(shè)備的驗(yàn)證方法與制劑一樣。驗(yàn)證管理工藝驗(yàn)證則 有原料藥自身的特點(diǎn)。原料藥工藝驗(yàn)證前要確定原料 藥生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵參數(shù)。關(guān)鍵 步驟包括相變化（如分解、結(jié)晶、蒸發(fā)、蒸餾、升華、吸收等）、相分離（如過濾、離心等） 、構(gòu)成目標(biāo) 分子的各種化學(xué)反應(yīng)、精制、粉碎、混合后等生產(chǎn) 步驟。關(guān)鍵 的工藝參數(shù)或特性通常 應(yīng)在研發(fā)階段、中試階 段或根據(jù) 歷史的資料和數(shù)據(jù)確定， 應(yīng)規(guī)定重復(fù)性工 藝操作的必要范 圍。驗(yàn)證管理工藝驗(yàn)證的方式1）原料藥生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證方法一般 應(yīng)為前驗(yàn)證。因原料藥生產(chǎn)批數(shù)不多、原料藥 不經(jīng)常生產(chǎn)，或用驗(yàn)證過的工藝生產(chǎn)原料藥，但該生產(chǎn)工藝已有變更等原因， 難以從原料藥的重復(fù)性生 產(chǎn)獲得現(xiàn)成的數(shù)據(jù) 時(shí)，可進(jìn)行同步驗(yàn)證。2）如生 產(chǎn)工藝沒有發(fā)生因原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè) 施或生產(chǎn)工藝改變而對(duì)原料藥質(zhì)量有影響的重大 變更時(shí)，可例外進(jìn)行回顧性驗(yàn)證。該驗(yàn)證 方法適用與下列情況：關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定；已設(shè)定合適的中間控制項(xiàng)目和合格標(biāo)準(zhǔn)；除操作人員失誤或設(shè)備故障外，從未出現(xiàn)較大的工藝產(chǎn)品不合格的問題。已明確原料藥的雜質(zhì)情況。驗(yàn)證管理3）回顧性驗(yàn)證的批次應(yīng)當(dāng)是驗(yàn)證階段中所有的生 產(chǎn)批次，包括不合格批次。應(yīng) 有足夠多的批次數(shù)，以 證明工藝的穩(wěn)定?？蓽y試 留樣以 獲 得數(shù)據(jù)進(jìn) 行生 產(chǎn)工藝 的回顧性驗(yàn)證。工藝驗(yàn)證的程序1）應(yīng) 根據(jù)生產(chǎn) 的工藝復(fù)雜 及工 藝變更的大小決定工 藝驗(yàn)證的運(yùn)行次數(shù)。前驗(yàn)證 和同步驗(yàn)證通常采用三個(gè) 連續(xù)的、成功的批次，但在某些情況下，需要更多的批次才能保 證工藝的一致性（例如復(fù) 雜的原料藥生產(chǎn)工藝，或周期很 長的原料藥生產(chǎn)工藝）?；仡櫺则?yàn)證一般需要 審查10-30個(gè)連續(xù)批次的數(shù)據(jù)，方可 評(píng)估工藝的一致性。2）工 藝驗(yàn)證期間，應(yīng)對(duì)關(guān)鍵的工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控。與質(zhì) 量無關(guān)的參數(shù)，例如與技能或 設(shè)備使用相關(guān)控制的參數(shù)，無需列入工藝驗(yàn)證中。在驗(yàn)證過 程中還應(yīng)考察中間體和成品的收率以考察工 藝的穩(wěn)定性。驗(yàn)證管理3）工 藝驗(yàn)證應(yīng)證 明每種原料 藥的雜質(zhì)都在規(guī)定的限度內(nèi)，如可能與以往數(shù)據(jù)相比， 應(yīng)比工藝研發(fā)階段確定的 雜質(zhì)限度或者關(guān) 鍵的臨床和毒理研究批次的 雜質(zhì)數(shù)據(jù)更好。4）工 藝驗(yàn)證時(shí) 可增加抽 樣頻率和數(shù)量，并 應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)品穩(wěn)定性考察。驗(yàn)證管理5）工 藝體系和工 藝過程應(yīng)該進(jìn)行周期性的 評(píng)價(jià)以證實(shí)其仍處于已驗(yàn)證的有效狀 態(tài)。工藝 體系或工 藝過程如果沒有重大的變更并能一致性地生 產(chǎn)出合格的 產(chǎn)品，定期質(zhì)量審核可以取代重新 驗(yàn)證。關(guān)鍵設(shè)備、工藝過程、主要原料、溶劑 及重要的工 藝參數(shù)發(fā)生變更時(shí)應(yīng)進(jìn)行重新 驗(yàn)證。驗(yàn)證管理應(yīng)該建立一個(gè)正式的 變更控制體系以 評(píng)價(jià)可能影響中 間體或原料藥的生產(chǎn)和控制的所有 變更。可能影響原料 藥的質(zhì)量時(shí)，應(yīng)該將生產(chǎn)工藝規(guī)程的變更向注冊部門進(jìn)行補(bǔ)充申請(qǐng)并應(yīng)及時(shí)通知制劑廠家。驗(yàn)證管理清潔驗(yàn)證清潔驗(yàn)證一般應(yīng)針對(duì)污 染及物料 夾帶易給原料質(zhì)量帶來最大風(fēng)險(xiǎn)的狀況及工 藝步驟。因后續(xù) 的純化步驟可去除殘留物，生產(chǎn)初始階段的設(shè)備清潔規(guī)程可不必 驗(yàn)證。驗(yàn)證管理清潔規(guī)程的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)反映設(shè)備實(shí)際的使用情況。如果多個(gè)原料藥或中間產(chǎn)品共用同一 設(shè)備生產(chǎn)，且采用同一 規(guī)程進(jìn)行清潔的，則可選擇有代表性的中 間產(chǎn)品或原料 藥作為清潔驗(yàn)證的參照物。應(yīng)根據(jù)溶解度、難 以清潔的程度以及殘留物的限度來 選擇清潔參照物，而殘留物的限度 則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。驗(yàn)證管理的檢查檢查員會(huì)重點(diǎn)檢查驗(yàn)證總計(jì) 劃，HVAC系統(tǒng)的驗(yàn)證，水系統(tǒng)的驗(yàn)證，設(shè)備的確認(rèn)，非專用設(shè)備的清洗驗(yàn)證，工藝驗(yàn)證和變更控制等， 對(duì)于無菌原料 藥，還應(yīng)檢查 無菌環(huán)境保證系統(tǒng)的驗(yàn)證、滅 菌系統(tǒng)的驗(yàn)證等。文件管理企業(yè)可根據(jù)生 產(chǎn)工藝要求、對(duì)產(chǎn) 品質(zhì)量的影響程度、物料的特性以及 對(duì)供應(yīng)商的質(zhì)量評(píng)估情況，確定物料的 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。中間體或原料 藥生產(chǎn)中使用的某些物料，如工 藝助劑、墊圈或其它物料，可能 對(duì)質(zhì)量有重要影響 時(shí)，也應(yīng)當(dāng)制定相 應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。文件管理如果設(shè)備專用于一種中 間體或原料 藥的生產(chǎn)，且該中間產(chǎn)品或原料 藥的批號(hào)有可追蹤的 順序，則不需有單獨(dú)的設(shè)備記錄。如果使用專 用設(shè)備，清潔、維護(hù) 及使用記錄可以作為批記錄的一部分保存，也可 單獨(dú)保存。文件管理原料藥的生產(chǎn)工藝規(guī)程應(yīng)包括：所生產(chǎn)的中間體或原料 藥名稱和文件 編號(hào)（如適用）：標(biāo)有名稱和特定代 碼（足以識(shí)別任何特定的 質(zhì)量特性）的原TOC\o"1-5"\h\z料和中間產(chǎn) 品的完整清 單；正常生產(chǎn)的批量范 圍；準(zhǔn)確 陳述每種原料或中 間產(chǎn)品的投料量或投料比，包括 計(jì)量單位。如果投料量不固定，應(yīng) 注明每種批量或 產(chǎn)率的計(jì)算方法。如有正當(dāng)理由，還應(yīng) 包括數(shù)量合理 變動(dòng)的范圍；文件管理使用的生 產(chǎn)地點(diǎn)及主要 設(shè)備；生產(chǎn)操作的詳細(xì)說明，包括：操作順序；所用工藝參數(shù)的范圍；取樣方法說明、中間控制及其合格標(biāo)準(zhǔn)；完成單個(gè)步驟或整個(gè)工藝過程的時(shí)限（如適用）；按生產(chǎn)階段或時(shí)間計(jì)算的預(yù)期收率范圍及計(jì)算方法；必要時(shí)，需遵循的特殊預(yù)防措施、注意事項(xiàng)或有關(guān)參照內(nèi)容；可保證中間體或原料藥適用性的貯存要求，包括標(biāo)簽、包裝材料和特殊貯存條件以及 時(shí)限。文件管理每批原料 藥放行發(fā)放前，關(guān)鍵工序的批生 產(chǎn)和批檢驗(yàn)記錄應(yīng)由質(zhì)量管理部 門審核和批準(zhǔn)。在決定批次方行前，所有偏差、調(diào)查 和超標(biāo)的報(bào)告都應(yīng)作為批記錄的一部分予以 審核。文件管理的檢查檢查員會(huì)重點(diǎn)檢查生產(chǎn)工藝規(guī)程及其執(zhí)行情況。生產(chǎn)管理原料藥應(yīng)按注冊批準(zhǔn)的工 藝生產(chǎn)。工藝路線應(yīng)與注冊批準(zhǔn)的工 藝完全一致。工藝參數(shù)的變更應(yīng)有詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證文件，并有 變更批準(zhǔn)程序。原料藥生產(chǎn)廠家如購買中間體或?qū)⒅?間體委托其它廠家生產(chǎn)，應(yīng)提供中間體生產(chǎn)工藝與注冊批準(zhǔn)的工 藝相一致的 證據(jù)。原料藥 生產(chǎn)廠家至少 應(yīng)從粗品的合成開始，不得采用市售原料藥粗品精制制 備原料藥，或者采用市售游離酸 /堿經(jīng)進(jìn)一步成鹽、精制制備 原料藥。（注：不適用于原料藥為 無機(jī)化合物的情況，以及市售游離酸 /堿本身即 為已批準(zhǔn)上市原料藥的情況）“起始原料”是一種用于生 產(chǎn)某原料藥的原料，中 間體，或一種原料，其用于生產(chǎn)原料藥的基本結(jié)構(gòu)在產(chǎn)品中得以保留的物料。原料藥的起始原料的化學(xué)性 質(zhì)和結(jié)構(gòu)一般是確定的。原料藥的起始原料可以是 購買品，通過合同或商 業(yè)協(xié)議由一家或多家供 應(yīng)商提供，也可以是原料 藥生產(chǎn)商自己生 產(chǎn)。生產(chǎn)商應(yīng)該設(shè)計(jì) 并文件化原料 藥生產(chǎn)的起始點(diǎn)。對(duì) 合成工藝而言，該起點(diǎn)通常 認(rèn)為是“起始原料 ”。生產(chǎn)管理1、生產(chǎn)計(jì) 劃或批生 產(chǎn)指令（包裝指令）的準(zhǔn) 備與發(fā)布：生產(chǎn)部按相應(yīng)的SOP制定生產(chǎn)計(jì)劃或批生 產(chǎn)指令（包裝指令），經(jīng)質(zhì)量保證部復(fù)核簽字后，下達(dá)到 車間。合成區(qū)域和發(fā)酵區(qū)域可能并例安裝了相同生 產(chǎn)設(shè)備，可同時(shí)生產(chǎn)不同批號(hào)的產(chǎn)品，因此不同批號(hào)的生 產(chǎn)計(jì)劃或批生 產(chǎn)指令可同時(shí)下達(dá)，但應(yīng)禁止同時(shí)生產(chǎn)不同品種的 產(chǎn)品。精干包區(qū)域一般同時(shí)只生產(chǎn)一個(gè)批號(hào)的 產(chǎn)品，生產(chǎn)計(jì)劃或批生 產(chǎn)指令（包裝指令）應(yīng)按批發(fā)放。生產(chǎn)管理2、物料的準(zhǔn)備發(fā) 放：根據(jù)生產(chǎn)計(jì)劃或批生 產(chǎn)指令（包裝指令） 車間管理人員開具“限額領(lǐng)料單”，由各工序 負(fù)責(zé)人復(fù)核、車間 主任審核、簽 字后，交倉庫保管員，保管員復(fù)核后按 單備送物料，領(lǐng)發(fā)雙方核對(duì)無誤后辦理交接手 續(xù)并記錄。實(shí)際 生產(chǎn)時(shí)可按天或按一定的生 產(chǎn)周期領(lǐng)發(fā)。生產(chǎn)管理3、開工準(zhǔn)備 ：生產(chǎn)前操作人 員生產(chǎn)前應(yīng)確認(rèn)：生產(chǎn)現(xiàn)場衛(wèi) 生符合要求，清 場合格，潔凈區(qū)有前次 “清場合格證”（副本）。設(shè)備清潔完好，有“已清潔”和“完好”標(biāo)記。計(jì)量器具與稱量范 圍相符，清潔完好，有“檢定合格證”并在檢定有效期內(nèi)。所有物料、半成品均核對(duì)正確。生產(chǎn)管理4、生產(chǎn) 操作：嚴(yán)格執(zhí)行批生產(chǎn)（包裝）指令、工藝規(guī)程及SOP,不得隨意變更。關(guān)鍵的稱重、量取或分裝操作應(yīng) 有復(fù)核或有 類似的控制手段。應(yīng)將生產(chǎn)過程中指定步 驟的實(shí)際收率與預(yù)期收率比 較。預(yù)期收率的范 圍應(yīng)根據(jù)以前的 實(shí)驗(yàn)室、中試 或生產(chǎn)的數(shù)據(jù)來確定。應(yīng)對(duì) 關(guān)鍵工藝步驟收率的各種偏差 進(jìn)行調(diào)查，以確定偏差對(duì)相關(guān)批次 產(chǎn)品質(zhì)量的影響或潛在影響。生產(chǎn)管理應(yīng)遵循工藝規(guī)程中有關(guān) 時(shí)限控制的 規(guī)定，以保證中間體和原料藥的質(zhì)量。發(fā) 生偏差時(shí)，應(yīng)作記錄并進(jìn)行評(píng)價(jià)。時(shí) 限控制并不適用于加工至某一目 標(biāo)值（例如PH調(diào)節(jié)、氫化、干燥至預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)）的情況，因 為反應(yīng)終點(diǎn)或加工步 驟的完成是根據(jù)中間控制的取 樣和檢驗(yàn)來確定的。生產(chǎn)管理需進(jìn)一步加工的中 間體應(yīng)在適宜的條件下存放，以確保其適用性。有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危險(xiǎn)崗 位要嚴(yán)格執(zhí)行安全操作規(guī)程，并采取有效的防范措施。生產(chǎn)管理5、工序管理宜采取有效的措施防止混淆和差錯(cuò) ，防止交叉污染及微生物 污染。各工序、各設(shè)備 和物料均有明確的狀 態(tài)標(biāo)記，并進(jìn)行定置管理。如有充分的控制，同一中 間體或原料 藥的殘留物可以 帶入后續(xù)的數(shù)個(gè)批次中，例如黏附在微粉機(jī)壁上的殘留物、離心出料后殘留在離心機(jī)筒體內(nèi)的潮濕 結(jié)晶、將物料轉(zhuǎn) 至下一工藝步驟時(shí)無法從反 應(yīng)器中徹底放盡的物料。帶 入的殘留物不得引入降解物或微生物 污染，不得對(duì)原料藥的雜質(zhì)分布有不利影響。生產(chǎn) 操作應(yīng)防止中間體或原料 藥被其它物料污染，投料盡量采取密 閉投料的方式，直接接觸物料的 進(jìn)出料口和管道口平 時(shí)應(yīng)有保護(hù)措施。生產(chǎn)管理原料藥精干包區(qū)域每批生 產(chǎn)結(jié)束應(yīng)按規(guī)定的清場規(guī)程進(jìn)行清場并做好清 場記錄。包裝工序更 換品種及規(guī)格或批號(hào) 時(shí)，多余的標(biāo)簽及包裝材料應(yīng)全部處理，不得在生 產(chǎn)現(xiàn)場留有上次生 產(chǎn)遺留的標(biāo)簽和包裝材料，更 換品種的清 場必須由清場者認(rèn)真填寫“批清場記錄”，由班組長檢查 清場對(duì)象及記錄后簽署檢查情況并簽字，最后經(jīng)QA檢查員確認(rèn)并發(fā)放“清場合格證”。生產(chǎn)管理6、中間 體監(jiān)控和生產(chǎn)過程控制應(yīng)綜合考慮所生產(chǎn)中間體和原料 藥的特性、反應(yīng)類型、該 工藝步驟對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來確定中 間體控制標(biāo)準(zhǔn)、檢測類 型和范圍。前期生產(chǎn) 的中間體控制標(biāo)準(zhǔn)可以松一些，越接近成品，中 間體控制的 標(biāo)準(zhǔn)越嚴(yán)（如分離和 純化）。中間體的監(jiān)控應(yīng)由質(zhì)量部門的人員負(fù)責(zé)。生產(chǎn)管理生產(chǎn)過程控制可由生 產(chǎn)部門有資質(zhì)的人員來承擔(dān)，過程控制的目的是 為了監(jiān)控和調(diào)整工藝，只要工藝調(diào)整的范圍是在質(zhì)量管理部 門預(yù)先規(guī)定的限度以內(nèi)， 對(duì)工藝的調(diào)整可不必經(jīng)質(zhì)量管理部 門事先批準(zhǔn)，但必 須有相應(yīng)的記錄。生產(chǎn)管理7、批的劃分原則 和原料藥或中間體的混合：連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時(shí)間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。間 歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在 規(guī)定限度內(nèi)的均 質(zhì)產(chǎn)品為一批。中間體的批號(hào)可與最后原料 藥的批號(hào)相一致，也可互相獨(dú)立。生產(chǎn)管理混合是指將符合同一 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間體或原料 藥合并以得到均一的中 間體或原料 藥的工藝過程。將來自同一批次的各部分產(chǎn)品（如同一 結(jié)晶批號(hào)的中 間體分?jǐn)?shù)次離心）中 間混合，或?qū)讉€(gè)批次的中 間體合并在一起作 進(jìn)一步加工可作為生產(chǎn)工藝的組成部分論處，而不作混合。生產(chǎn)管理不得將不符合 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次與其它批次相混合，以使混合后的批次符合 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。擬 混合的每批 產(chǎn)品均應(yīng)按規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨(dú)檢驗(yàn)并符合相 應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，方可混合 處理?；旌系呐?記錄應(yīng)能追溯到參與混合的每個(gè) 單獨(dú)批次。如混合可能 對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響， 則應(yīng)對(duì)最終混合的批次 進(jìn)行穩(wěn)定性考察?；旌吓蔚挠行?應(yīng)根據(jù)參與混合的最早批次尾料或 產(chǎn)品的生產(chǎn)日期來確定。生產(chǎn)管理8、原料藥 或中間體的包裝可以重復(fù)使用的容器， 應(yīng)按書面規(guī)程清潔，并去除或涂 毀容器上原有的 標(biāo)簽。需外運(yùn)的中 間體或原料 藥的容器應(yīng)采用特殊方式密封，一旦密封破 損或遺失，能使收 貨者警覺地意識(shí)到內(nèi)容物可能已有變動(dòng)。生產(chǎn)管理9、不合格中間 體或原料 藥的管理不合格的中 間體和原料 藥一般可進(jìn)行返工或重新加工。不合格物料的最 終處理情況應(yīng)有記錄。已經(jīng)產(chǎn) 生交叉污染的中間體和原料 藥必須銷毀。生產(chǎn)管理通?？梢詫⒉环?質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間體或原料 藥返回工藝過程，按既定生 產(chǎn)工藝中的步驟重結(jié)晶或進(jìn)行其它化學(xué)或物流處理（如蒸餾、過濾、層析、粉碎） 。但如果大多數(shù)批次都要返工，則此類返工操作 應(yīng)作為一個(gè)工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。經(jīng)中間控制檢測表明某一個(gè)工 藝步驟尚未完成，從而 繼續(xù)進(jìn)行該步驟的操作屬正常工 藝，不屬于返工。將未反應(yīng)的物料返回至某一工 藝步驟并重復(fù)進(jìn)行化學(xué)反 應(yīng)的操作應(yīng)屬返工，除非此步 驟已列入常 規(guī)的生產(chǎn)工藝中。應(yīng)對(duì)此類返工仔細(xì)加以評(píng)估，以確保中 間體或原料 藥的質(zhì)量未因可能生 產(chǎn)副產(chǎn)物和過度反應(yīng)物而收到不利影響。生產(chǎn)管理特殊情況下，不合格的中 間體和原料 藥可通過新的工藝過程來進(jìn)行重新加工。應(yīng)對(duì) 重新加工的批次 進(jìn)行評(píng)估、檢驗(yàn) 及穩(wěn)定性考察（必要 時(shí)），并有完整的文件和 記錄，以表明重新加工后的 產(chǎn)品與原工 藝生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量相同。同步驗(yàn)證 往往是驗(yàn)證重新加工 規(guī)程（如何進(jìn)行返工）和 預(yù)期結(jié)果。如果只有一批 產(chǎn)品需重新加工；一旦被 認(rèn)可，即可寫一份 報(bào)告，該批即可放行。生產(chǎn)管理10、物料和溶劑 的回收如有經(jīng)批準(zhǔn)的回收方法，且回收的物料符合與 預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則可以（從母液或 濾液中）回收反 應(yīng)物、中間體或原料 藥。溶劑可以回收，并在相同或不同的工 藝步驟中重新使用， 應(yīng)對(duì)回收過程進(jìn)行控制和 檢測，以確?；厥盏娜?劑在重新使用或與其它批準(zhǔn)的溶 劑混合前，符合適當(dāng)?shù)?質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。新鮮的和回收的溶 劑和試劑混合后，如果有足 夠的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)表明其可適用于生 產(chǎn)工藝，則兩者可以混合。使用回收的溶劑、母液和其它物料應(yīng) 有完整的 記錄。生產(chǎn)管理11、生產(chǎn)過 程偏差處理管理偏差范圍包括物料平衡超出收率的合格范 圍；生產(chǎn)過程時(shí)間控制超出工 藝規(guī)定范圍；生產(chǎn)過程工藝條件發(fā)生偏移、變化，生產(chǎn)過程中設(shè)備突發(fā)異常，可能影響 產(chǎn)品質(zhì)量；產(chǎn)品質(zhì)量（含量、外觀 等）發(fā)生偏移；標(biāo)簽實(shí)用數(shù)、剩余數(shù)與領(lǐng) 用數(shù)發(fā)生差額和生產(chǎn)中的其他異常情況等。生產(chǎn)管理偏差處理原則：確認(rèn)經(jīng)處理不能影響最 終產(chǎn)品的質(zhì)量，符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，安全、有效。確認(rèn)不影響產(chǎn)品最終質(zhì)量的情況下 繼續(xù)加工。確 認(rèn) 不影響 產(chǎn)品 質(zhì) 量的情況下 進(jìn)行返工，或采取 補(bǔ)救措施。確 認(rèn) 不影響 產(chǎn)品 質(zhì)量的情況下采取再回收、再利用措施。確認(rèn)可能影響 產(chǎn)品質(zhì)量，應(yīng)報(bào)廢或銷毀。生產(chǎn)管理11、批生產(chǎn)記錄 的審核與管理每一個(gè)中 間體和原料 藥都應(yīng)有批生產(chǎn)記錄，包括每一批生產(chǎn)和控制相關(guān)的完整 資料?？瞻着a(chǎn)記錄 在發(fā)放前應(yīng)該審核，以確定是正確的版本。記錄 在發(fā)放時(shí)應(yīng)該用特定的批號(hào)或識(shí)別號(hào)編號(hào)，并有日期和 簽名。對(duì) 于連續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品，在最終批號(hào)確定前，可以用 識(shí)別號(hào)加日期和 時(shí)間作為特別的區(qū)分。批生產(chǎn)記錄 要真實(shí)、詳細(xì)、準(zhǔn)確、及時(shí) ；管理人員要及時(shí)復(fù)核、簽 字并對(duì)發(fā)生的異常和偏差作出 調(diào)查、解釋 和處理，詳細(xì)記錄。批生產(chǎn)記錄 可按中間體和原料 藥分開管理。生產(chǎn)管理原料藥批生產(chǎn)記錄的主要內(nèi)容 應(yīng)包括：產(chǎn)品品名、規(guī) 格（執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）、批號(hào)、執(zhí) 行工藝規(guī)程（或SOP）編號(hào)、生產(chǎn)日期、批產(chǎn)量、生產(chǎn) 前檢查記錄 （清潔衛(wèi)生、設(shè)備狀況、文件、清場 合格證、環(huán)境參數(shù)記錄等）、物料核對(duì)及稱量復(fù)核 記錄、使用的主要設(shè)備 及參數(shù)設(shè)置核對(duì)記錄、關(guān)鍵 工藝參數(shù)記錄（溫度、壓力、反應(yīng)時(shí)間等） 、具體操作過程記錄、過 程控制及中 間體取樣控制記錄、特定狀態(tài)或時(shí)間內(nèi)的實(shí)際收率、清場 及檢查記錄、偏差及異常情況記錄及調(diào)查處理（包括返工 記錄）、各種化驗(yàn)單 及狀態(tài)標(biāo)志憑證、標(biāo)簽樣張 ，產(chǎn)品釋放審查單、操作人員 和操作中關(guān) 鍵步驟的直接檢查人或?qū)徍巳说暮灻?、生產(chǎn) 主管人員審核簽字和QA人員審核簽字。生產(chǎn)管理原料藥批審核的重點(diǎn)是原料及中 間體的稱量是否有人復(fù)核，關(guān)鍵工藝參數(shù)是否與工 藝規(guī)程一致，每步的收率的否在 規(guī)定的限度之內(nèi)，生 產(chǎn)過程偏差處理的是否 經(jīng)過調(diào)查 與處理，中間體及生產(chǎn)過程控制和原料 藥檢測結(jié) 果是否復(fù)核 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。生產(chǎn)管理采用發(fā)酵工 藝生產(chǎn)原料 藥的特殊要求生產(chǎn)工藝的所有階段都 應(yīng)確立必要的控制，以保 證中間產(chǎn)品或原料 藥的質(zhì)量，發(fā)酵步驟此前的步 驟（如建菌種的種子庫）應(yīng)在必要的工 藝控制條件下 進(jìn)行，包括由小瓶菌種取出至生產(chǎn)使用的菌種培養(yǎng)或 發(fā)酵過程。應(yīng)采用適當(dāng)?shù)?設(shè)備和環(huán)境控制手段將 污染的風(fēng)險(xiǎn)降低到最低程度。環(huán) 境控制的合格 標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)控頻率應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)步驟和生產(chǎn)條件（敞口、密閉 或封閉系統(tǒng)）確定。生產(chǎn)管理1、種子庫 的維護(hù)和記錄的保存只有經(jīng)授權(quán)的人員方能進(jìn)入種子庫；種子庫的儲(chǔ)存條件應(yīng)能保持菌種活力并防止 污染；種子庫中小瓶菌種的使用和 儲(chǔ)存條件應(yīng)有記錄；應(yīng)對(duì)種子庫定期監(jiān)控，以確定其適用性。生產(chǎn)管理TOC\o"1-5"\h\z2、種子培養(yǎng)或發(fā) 酵需在無菌操作條件下添加 細(xì)胞基質(zhì)、培養(yǎng)基、緩 沖液和氣體時(shí)，應(yīng)采用密閉或封閉系統(tǒng)。如果初始容器接種、轉(zhuǎn) 種或加料（培養(yǎng)基、緩 沖液）使用敞口容器操作， 應(yīng)有控制措施和 規(guī)程將無人的 風(fēng)險(xiǎn)降低到最低程度。當(dāng)微生物 污染可能