兒童侵襲性真菌病

兒童侵襲性真菌病第1頁/共79頁第2頁/共79頁深部真菌?。豪奂捌つw、皮下組織，甚至全身組織和器官感染(播散性感染)，預(yù)后多嚴重條件致病菌：曲菌和酵母菌。念珠菌、曲霉菌、隱球菌、毛霉菌等；多免疫受損患兒條件致病致病性真菌：雙相菌。組織胞漿菌、球孢子菌、皮炎芽生菌等。免疫功能正?；純涸l(fā)感染

侵襲性真菌病

（InvasivefungaldiseaseIFD）第3頁/共79頁流行病學(xué)酵母樣真菌和以曲霉為主的絲狀真菌是IFI最常

見的病原菌，分別占91.4%和5.9%賽多孢霉屬、鐮孢霉屬、接合菌（根霉和毛霉）

感染率有所增加第4頁/共79頁念珠菌白念珠菌是最常見的病原菌(占40%～60%)，

耐藥性增高非白念珠菌(熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、光

滑念珠菌、克柔念珠菌、季也蒙念珠菌、葡

萄牙念珠菌)感染比例在逐漸增加第5頁/共79頁曲菌侵襲性曲霉感染發(fā)生率逐漸上升,占所有IFI的5.9%～12%，最常見煙曲霉、黃曲霉及黑曲霉曲霉孢子小，空氣懸浮，吸入后致曲霉病，肺和

鼻竇最易受累第6頁/共79頁.McNeilMMetal.ClinInfectDis.2001；33：641-647.19811986199119960.00.60.40.2每100,000人群的死亡率曲霉菌其它真菌念珠菌侵襲性曲霉菌病發(fā)病率遠高于臨床實際所見第7頁/共79頁新型隱球菌主要感染途徑呼吸道最常侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可引起嚴重肺部病變好發(fā)于艾滋?。ˋIDS）、糖尿病、晚期腫瘤、系統(tǒng)

性紅斑狼瘡（SLE）、器官移植等患者第8頁/共79頁接合菌毛霉、根霉、根毛霉和犁頭霉通過吸入空氣中毛霉孢子而感染，其次是食入或外傷致病，肺和鼻竇最常受累主要依靠尸解診斷第9頁/共79頁卡氏肺孢子菌主要引起肺部感染，稱為卡氏肺孢子蟲肺炎（PCP）,類似于ARDS主要見于艾滋病和免疫功能受損患者與真菌有60%相似性,而與原蟲有20%相似性第10頁/共79頁雙相真菌莢膜組織胞漿菌、申克孢子絲菌、馬內(nèi)菲青霉、

粗球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌；孢子絲菌病多為皮膚外傷后感染，其它真菌主要

由呼吸道感染；絕大多數(shù)感染者無癥狀，為自限性疾病，少數(shù)患

者可發(fā)展為嚴重的系統(tǒng)性損害第11頁/共79頁ICU侵襲性真菌感染高危因素①ICU病情危重復(fù)雜；診治手段不斷提高，生存時間和ICU住院時間延長②侵入性監(jiān)測和治療手段廣泛應(yīng)用③應(yīng)用廣譜抗菌藥物④合并糖尿病、腫瘤等基礎(chǔ)疾?、萜べ|(zhì)激素和免疫抑制劑在臨床上的廣泛應(yīng)用⑥器官移植廣泛開展第12頁/共79頁免疫抑制危險因素存在免疫功能抑制的證據(jù)A.中性粒細胞缺乏<0.5×109/L且持續(xù)10天以上B.之前60天內(nèi)出現(xiàn)過粒缺并超過10天C.之前30天內(nèi)接受過或正在接受免疫抑制治療或放療(口服免疫

抑制劑>2周或靜脈化療>2個療程)D.長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（靜脈或口服相當于強的松0.5mg/kg/d

以上>2周）第13頁/共79頁免疫屏障危險因素長期使用抗生素：抗生素使用≥7天，聯(lián)合使

用3種或3種以上抗生素體內(nèi)留置導(dǎo)管：深靜脈管、導(dǎo)尿管、氣管插管外科手術(shù)：腹部大手術(shù)長期住院、ICU危重病例：易念珠菌感染第14頁/共79頁主要高危因素念珠菌感染高危因素曲霉、念珠菌感染高危因素曲霉菌感染高危因素中心靜脈插管廣譜抗生素的使用外科手術(shù)多部位念珠菌定植糖尿病長時間激素治療血液惡性腫瘤多器官功能衰竭嚴重粒細胞缺乏器官移植免疫功能低下者入住ICU第15頁/共79頁侵襲性真菌病診斷宿主因素臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)4321第16頁/共79頁宿主因素外周血中性粒細胞減少:中性粒細胞計數(shù)＜0.5×109/L,且持續(xù)>10d；體溫＞38℃或＜36℃，并伴有以下情況之一：①之前60d內(nèi)出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細胞減少（>10d）；②之前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；③有侵襲性真菌感染病史；④患有艾滋病；⑤存在移植物抗宿主病的癥狀和體征；⑥持續(xù)應(yīng)用類固醇激素3周以上；⑦有慢性基礎(chǔ)疾病，或外傷、手術(shù)后長期住ICU，長期使用機械通氣，體內(nèi)留置導(dǎo)管，全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素治療等。第17頁/共79頁侵襲性真菌感染臨床表現(xiàn)-念珠菌全身感染、肺部感染口腔、腸道肺部多系統(tǒng)第18頁/共79頁肺念珠菌病典型影像表現(xiàn)支氣管肺炎型特點：實變滲出，密度高、界限相對清、沿支氣管分布；呈雪花狀

第19頁/共79頁侵襲性真菌感染臨床表現(xiàn)-曲霉菌曲菌球：單獨或合并于結(jié)核空洞侵襲性肺真菌?。褐夤芊窝鬃儜B(tài)反應(yīng)性支氣管炎：特異性體質(zhì)，反復(fù)出現(xiàn)

發(fā)作性喘息、咳嗽、咳出棕色痰栓、咯血、發(fā)

熱。兩肺可布滿哮鳴音第20頁/共79頁曲霉菌病典型影像表現(xiàn)第21頁/共79頁曲霉菌病典型影像表現(xiàn)早期結(jié)節(jié)實變影并有暈輪征，后肺實變區(qū)液化、空洞，或新月征第22頁/共79頁侵襲性真菌感染臨床表現(xiàn)-隱球菌肺部、神經(jīng)、骨骼等，糞便肺部：嚴重進行性肺炎，似PCP神經(jīng)系統(tǒng)：腦炎，頭痛為主；糖降低；局限癥

狀晚；少數(shù)囊腫結(jié)節(jié)；抗原陽性骨和關(guān)節(jié)以及前列腺、肝、脾、淋巴結(jié)等組織

器官均可累及第23頁/共79頁新型隱球菌典型影像表現(xiàn)第24頁/共79頁第25頁/共79頁侵襲性真菌感染臨床表現(xiàn)-毛霉菌侵犯血管壁，引起血栓，組織壞死腦型毛霉菌病系毛霉菌從鼻腔，副鼻竇沿小血管

到達腦部，引成血栓及壞死。肺毛霉菌病主要表現(xiàn)為支氣管肺炎，亦有肺梗塞及血栓形成。胃腸道毛霉菌病，多見于回腸末端、盲腸及結(jié)腸、

食道及胃亦可累及。第26頁/共79頁侵襲性真菌感染臨床表現(xiàn)-胞漿菌傳染性強，呼吸道進入原發(fā)性：如同急性粟粒性肺炎彌漫性：肝脾腫大，淋巴腺病，骨髓受累兒童暴發(fā)性：免疫受損病例第27頁/共79頁肺孢子菌典型影像表現(xiàn)第28頁/共79頁重要真菌感染部位與表現(xiàn)部位與表現(xiàn)念珠菌病曲霉病發(fā)熱＋＋＋＋＋＋＋＋多發(fā)性關(guān)節(jié)炎＋＋－血尿素氮↑＋＋＋皮膚損害＋＋－肝損害＋＋＋竇道形成－＋＋呼吸系統(tǒng)－＋＋＋中樞系統(tǒng)稀少＋＋JohnR.Wingard，IDSA，2005第29頁/共79頁肺部臨床特征主要特征：肺念珠菌病較典型的臨床表現(xiàn)痰呈膠凍狀、粘稠、可抽出長絲，偶帶血絲胸片雪片狀侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影像學(xué)特征為：早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實變影，數(shù)天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征，約1015d后肺實變區(qū)液化、壞死，出現(xiàn)空腔陰影或新月征；肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學(xué)特征為：兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象，伴有低氧血癥。次要特征：⑴肺部感染的癥狀和體征；(2)影像學(xué)出現(xiàn)新的肺部浸潤影；(3)持續(xù)發(fā)熱96h，經(jīng)積極的抗菌治療無效。第30頁/共79頁實驗室檢查直接鏡檢（涂片）及培養(yǎng)：標本分為無菌（血液、胸液、經(jīng)皮穿刺標本）、污染（痰、咽拭子、無保護的纖支鏡標本）兩種血清抗原檢測：1,3-β-D葡聚糖抗原（G試驗）和曲霉半乳甘露聚糖抗原（GM），隱球菌莢膜多糖抗原血清抗體檢測：用于后期或回顧性診斷分子生物學(xué)方法：實時PCR技術(shù)檢測血液、BALF中曲霉特異性DNA片段，有較好敏感性和特異性。假陽性較高組織病理：“金標準”

第31頁/共79頁真菌直接涂片的價值診斷陽性率高、快速（2-4hr報告）

BALF培養(yǎng)陽性率40％，涂片64％，涂片＋培養(yǎng)67％鑒別真菌類型有隔菌絲：曲霉屬無隔菌絲：毛霉屬、根霉屬、犁頭霉屬、小克銀漢霉屬肺毛霉病培養(yǎng)陽性率不高，怕“冷”，組織勻漿破壞直接涂片是唯一診斷手段卡氏肺孢菌只能涂片染色檢查，無法體外培養(yǎng)AnnInternMed1997,29:535;RespirMed1992,86:243Thelancet,2003,3:230-240第32頁/共79頁直接鏡檢念珠菌，大量菌絲有診斷價值，但應(yīng)除外不產(chǎn)生假菌絲的光滑念珠菌隱球菌性腦膜炎，腦脊液墨汁涂片鏡檢可迅速診斷第33頁/共79頁念珠菌鏡檢孢子假菌絲第34頁/共79頁

圓形厚壁孢子，外圍有一透光的厚莢膜，莢膜內(nèi)的菌體可出芽，孢內(nèi)有一較大的反光顆粒

隱球菌墨汁染色鏡檢第35頁/共79頁肺隱球菌病痰懸浮顆粒墨汁涂片第36頁/共79頁真菌培養(yǎng)念珠菌：無菌部位標本培養(yǎng)陽性有診斷價值；開放部位標本培養(yǎng)陽性需結(jié)合直接鏡檢結(jié)果，直接鏡檢未見假菌絲，則需慎重。曲霉菌：BALF及無菌部位標本培養(yǎng)陽性有診斷價值；痰培養(yǎng)陽性意義不大第37頁/共79頁抗原檢測G試驗：1,3-β-D葡聚糖，真菌細胞壁成分，標本為血液、腦脊液及BALF。隱球菌和毛霉除外（細胞壁無）GM試驗：半乳甘露聚糖曲霉細胞壁的成分之一，較好特異性和敏感性；動態(tài)監(jiān)測較單次檢測意義更大隱球菌莢膜多糖抗原：早期診斷隱球菌感染甚為重要。第38頁/共79頁血清G試驗吞噬細胞吞噬真菌后，持續(xù)釋放該物質(zhì)，使血液中含量增高定植時BG很少釋放入血，鑒別真菌侵襲與定植-(1,3)-D-葡聚糖細胞核（1-3）-D-Glucan鱟變形細胞裂解物的G因子活化G因子凝固酶原 凝固酶凝固蛋白原凝固蛋白（凝膠）第39頁/共79頁臨床價值適用于隱球菌和接合菌（毛霉菌）外的所有深部真菌感染的早期診斷，尤其是念珠菌和曲霉菌診斷侵襲性真菌感染（如侵襲性念珠菌病、侵襲性曲霉菌病、肺孢子菌肺炎等）的方法之一鑒別侵襲性感染與定植；不受機體免疫狀態(tài)影響，早于臨床診斷平均4天早期真菌感染的敏感生物標志，但不能確定菌種第40頁/共79頁檢測方法FungitecGtest陽性閾值為20ng/L敏感性67-100%特異性84-100%Glucatelltest陽性閾值為60ng/L或80ng/L敏感性70-80%特異性90%左右第41頁/共79頁注意假陽性使用纖維素膜進行血透，標本接觸過紗布或其他含有葡聚糖的材料；靜脈輸注免疫球蛋白、白蛋白、凝血因子或血液制品；標本中存在脂多糖；操作者處理標本時存在污染；使用多糖類抗癌藥物；放化療造成的粘膜損傷導(dǎo)致食物中的葡聚糖或定植的念珠菌經(jīng)胃腸道進入血液；服用多粘菌素,厄他培能,頭孢噻肟、吡肟,磺胺也會不同程度引起假陽性。第42頁/共79頁注意假陰性隱球菌具有厚壁包膜，生長緩慢，導(dǎo)致假陰性；局灶性曲菌病，BG很少釋放入血；抗真菌藥物的使用。第43頁/共79頁血清GM試驗微孔板雙抗體夾心法，檢測半乳甘露聚糖（glactomannan，GM），主要適于侵襲性曲霉菌感染的早期診斷廣泛存在于曲霉和青霉細胞壁的一種多糖，菌細胞壁表面菌絲生長時，半乳甘露聚糖從薄弱的菌絲頂端釋放，是最早釋放的抗原第44頁/共79頁臨床價值曲菌定植時極少釋放入血，鑒別侵襲與定植GM釋放量與菌量成正比，可以反映感染程度血清存在時間較短，連續(xù)檢測GM可作為治療療效的監(jiān)測早于臨床癥狀和影像學(xué)異常1周；GM診斷侵襲性曲霉感染的敏感度高于G試驗參考值：I≥0.5為陽性第45頁/共79頁注意假陽性半合成青霉素尤其是哌拉西林/他唑巴坦新生兒和兒童（雙歧桿菌定植、食用乳制品）血液透析自身免疫性肝炎等食用可能含有GM的牛奶等高蛋白食物第46頁/共79頁注意假陰性釋放入血循環(huán)中的曲霉GM并不持續(xù)存在而是會很快清除已經(jīng)使用抗真菌藥物病情不嚴重非粒細胞缺乏患者第47頁/共79頁聯(lián)合GM檢測及CT檢查用于早期診斷侵襲性肺真曲霉感染，并可提示開始抗真菌治療的時機1肺泡灌洗液GM檢測可用于早期診斷侵襲性曲霉感染，且優(yōu)于血清GM檢測及肺泡灌洗液培養(yǎng)或直接檢測21、MaertensJetal.ClinicalInfectiousDiseases.2005;41:1242-50.2、MeerssemanWetal.AmjRespirCritCareMed.2008;177:27-34.第48頁/共79頁G試驗和GM試驗聯(lián)合使用種屬G試驗GM試驗?zāi)钪榫鷮伲牭毒鷮伲[球菌屬－＋曲霉菌屬＋＋青霉/擬青霉＋＋接合菌綱－－第49頁/共79頁

微生物學(xué)檢查合格痰液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)2次陽性BALF經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽性合格痰液或BALF直接鏡檢或培養(yǎng)新生隱球菌陽性BALF或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體血液標本GM（ELISA）檢測連續(xù)2次陽性血液標本G試驗連續(xù)2次陽性血液、胸液標本隱球菌抗原陽性

動態(tài)監(jiān)測指標更有臨床意義，但不能用于早期診斷第50頁/共79頁組織病理學(xué)

可經(jīng)支氣管鏡肺活檢、經(jīng)皮肺活檢及開胸肺活檢等方法取得病理標本。病理染色對檢查結(jié)果甚為關(guān)鍵，有常規(guī)HE染色、PAS染色等。

第51頁/共79頁

臨床診斷---三個級別臨床診斷確診擬診第52頁/共79頁擬診IFD=1+2至少符合1項宿主因素肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征宿主因素臨床特征21第53頁/共79頁臨床診斷IFD=1+2+3至少符合1項宿主因素肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征1項微生物學(xué)檢查依據(jù)（培養(yǎng)或涂片結(jié)果）宿主因素臨床特征微生物學(xué)檢查321第54頁/共79頁確診IFD=1+2+3/4至少1項宿主因素肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征及下列1項微生物學(xué)或組織病理學(xué)依據(jù)宿主因素臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)4321第55頁/共79頁宿主因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診＋＊＋＋△＋臨床診斷＋＋＋擬診＋＋注：＊原發(fā)性者可無宿主因素，△肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性（除外肺孢子菌）診斷IFD的三個級別第56頁/共79頁治療患病可能性0363738394041體溫(C)培養(yǎng)+組織+-7071421283542495663-140.1110中性粒細胞減少癥的患病時間粒細胞經(jīng)驗用藥可能患?。〝M診）預(yù)防用藥未患?。ǜ呶＃┠繕酥委熞鸦疾。ù_診）早期治療高度可疑（臨床）侵襲性真菌感染治療策略CourtesyofBenDePauw,MD,EORTC.第57頁/共79頁早期治療可顯著降低患者死亡率P=0.0009采集血培養(yǎng)當天*采集血培養(yǎng)后1天*采集血培養(yǎng)后2天*采集血培養(yǎng)后≥3天*41.4%死亡率(%)*自首次陽性血培養(yǎng)的血標本采集后開始計時。KevinW.etal.ClinInfectDis.2006;43:25–31.第58頁/共79頁預(yù)防性用藥患者?實體器官移植受者HSCT受者粒缺患者侵襲性念珠菌病高發(fā)的ICU中的高?；颊咔忠u性真菌病高發(fā)的嬰兒室，且新生兒出生體重<1000gClinicalInfectiousDiseases2009;48:503–35第59頁/共79頁一般措施：降低對真菌的暴露程度

提高宿主自身抵抗力(G-CSF)預(yù)防性治療：

抗真菌藥：氟康唑、伊曲康唑 (6mg/kg.d,*1-2w)預(yù)防措施-高危患者第60頁/共79頁

2009IDSA指南念珠菌病的推薦治療

預(yù)防性抗真菌治療

預(yù)防治療推薦實體器官移植易發(fā)生念珠菌病的肝臟移植(A-I)、胰腺移植(B-II)和小腸移植(B-III)高?；颊?，術(shù)后預(yù)防治療推薦(1)氟康唑200-400mg(3-6mg/kg)Qd至少7-14天(2)兩性霉素B脂質(zhì)體1–2mg/kgQd至少7-14天入住ICU的患者

在侵襲性念珠菌病發(fā)生率較高的成人ICU中，高危患者推薦使用氟康唑400mg(6mg/kg)Qd進行預(yù)防（B-I）化療引起的中性粒細胞減少(1)首選:氟康唑400mg(6mg/kg)Qd(A-I)

或泊沙康唑200mgTid(A-I)

或卡泊芬凈50mgQd(B-II)(2)備選:口服伊曲康唑200mgBid(A-I)

但和首選藥物相比，療效并無優(yōu)勢，而耐受性較差干細胞移植患者中性粒細胞減少階段

氟康唑400mg(6mg/kg)Qd(A-I)

或泊沙康唑200mgTid(A-I)

或米卡芬凈50mgQd(A-I)第61頁/共79頁經(jīng)驗性治療（擬診）時機：達到擬診標準即開始抗真菌治療目的：避免延誤治療導(dǎo)致病死率增加

仍起部分預(yù)防作用更適用于以下人群（同時滿足以下條件）

免疫損害

不明原因發(fā)熱

適當?shù)膹V譜抗生素治療無效抗真菌藥物選擇

綜合考慮廣譜、有效、安全和效價比等因素對白念作用強且安全性較好的藥物第62頁/共79頁

總原則：既要把握先機，不失良機，又要避免過診和過治。如果經(jīng)驗性治療5-7d

仍無反應(yīng)，則及早停止經(jīng)驗性治療，進一步尋找診斷依據(jù)何禮賢.中華結(jié)核和呼吸雜志，2009，32：396-398第63頁/共79頁

早期治療（臨床診斷）

時機：符合臨床診斷標準后刻不容緩的抗真菌治療

有宿主因素患兒系統(tǒng)性連續(xù)監(jiān)測，包括每周 2次胸部攝片或CT掃描或真菌培養(yǎng)或真菌抗

原檢測。如陽性，按臨床診斷開始抗真菌

選擇藥物：針對病原學(xué)檢查結(jié)果先發(fā)治療（Pre-emptiveTherapy）第64頁/共79頁靶向治療（確診）針對真菌種類進行特異性抗真菌治療藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學(xué)特點、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素后選定第65頁/共79頁白念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌對氟康唑敏感，也可選擇唑類、棘白菌素類等藥物光滑念珠菌和克柔念珠菌因為對氟康唑有不同程度的耐藥，不應(yīng)首選氟康唑大部分侵襲性曲霉感染的患者多為擬診或臨床診斷，少數(shù)患者能確診。確診治療第66頁/共79頁侵襲性念珠菌病預(yù)防和治療原則中國衛(wèi)生部深部真菌感染治療原則：抗真菌感染的療程一般為6－12周或更長免疫缺陷患者，應(yīng)在免疫缺陷時期持續(xù)治療直至病灶消散。第67頁/共79頁肺孢子菌肺炎急性重癥患者（呼吸空氣時PaO2≤70mmHg）：SMZ-TMP靜脈滴注，分2次給藥，每次滴注6～8h，療程21d。SMZ-TMP給藥前15～30min開始使用糖皮質(zhì)激素，可口服潑尼松40mg2次/d，連用5d，隨后40mg/d連用5d，然后20mg/d連用11d，或等效劑量靜脈激素制劑。另選方案為：潑尼松＋克林霉素＋伯氨喹或噴他脒第68頁/共79頁肺孢子菌肺炎非急性輕中癥患者（呼吸空氣時PaO2>70mmHg）：SMZ-TMP連用21d；或氨苯砜連用21d?？肆置顾兀编B用21d。第69頁/共79頁抗真菌藥物分類第70頁/共79頁真菌細胞壁真菌細胞膜磷脂雙分子層-(1,3)-葡聚糖合成酶棘白菌素類(卡泊芬凈)P450酶氮唑類/吡咯類（氟康唑、伏立康唑）

多烯類（兩性霉素B）

真菌結(jié)構(gòu)和抗真菌藥作用部位示意圖細胞膜麥角固醇細胞色素P450依賴性的14-α去甲基酶嘧啶類（5-氟胞嘧啶）

核酸合成第71頁/共79頁常用藥物適應(yīng)癥念珠菌曲霉菌新型隱球菌組織胞漿菌毛霉菌副作用二性霉素B＋＋＋＋＋廣泛，但實際較輕氟康唑＋－＋（鞏固治療）＋－胃腸道，肝功能伊曲康唑＋＋＋（非腦膜炎）＋（一線）－胃腸道，負性肌力高血壓/低血鉀/水腫伏立康唑＋＋＋＋－一過性視覺，胃腸道，肝功能卡泊芬凈＋＋－＋－肝功能，輕第72頁/共79頁念珠菌藥敏試驗結(jié)果抗生素名稱R(%)I(%)S(%)5-氟胞嘧啶0.3198.6伏立康唑1.40.398.3氟康唑3.117.279.7兩性霉素B00100伊曲康唑2.820.376.9第73頁/共7