CKD骨礦物質(zhì)-血管綜合征防治

概述CKD-MBD血管鈣化評(píng)估方法1234CKD-MBD血管鈣化影響因素CKD-MBD血管鈣化防治5CKD-MBD血管鈣化表現(xiàn)及機(jī)制主要內(nèi)容第一頁(yè)，共56頁(yè)。截止2012年底，中國(guó)透析患者數(shù)量已達(dá)到30萬(wàn)1，根據(jù)2008年的數(shù)據(jù)，新透析患者數(shù)量每年新增4.5萬(wàn)以上2。在未來(lái)幾年有可能突破50萬(wàn)3。1.LiuZH.NatRevNephrol.2013Sep;9(9):523-8.2.ZuoL,WangM;ClinNephrol.2010Nov;74Suppl1:S20-2.3.NanChen.“RenalDiseasesinChina”inSeoul,Korea，June20102012年8類大病醫(yī)保全面推開可能會(huì)進(jìn)一步加快透析患者數(shù)量增長(zhǎng)兒童白血病兒童先天性心臟病終末期腎病（尿毒癥）乳腺癌宮頸癌重性精神病耐多藥肺結(jié)核艾滋病機(jī)會(huì)性感染我國(guó)透析患者數(shù)量持續(xù)大幅增長(zhǎng)第二頁(yè)，共56頁(yè)。FadiGetal.JAmCollCardiol,2009,53:2129-2140心血管疾病占尿毒癥病人全因死亡率的45%美國(guó)2003-2005年尿毒癥病人死亡原因分布（USRDS）在線登記的全國(guó)血液透析病例165936例截止至2011年12月31日第三頁(yè)，共56頁(yè)。CKD病人CVD的死亡率高于一般人群Age（years）Annualmortality（%）1001010.10.010.001NCHSUSRDSAJKD2003；41（Suppl5）：s1125-3435-4445-5455-6465-7475-84＞85GPFemeleGPWhiteGPMaleGPBlackTransplantDialysisFemalDialysisBlackDialysisWhite第四頁(yè)，共56頁(yè)。

血管鈣化是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素

與CKD患者心血管疾病高發(fā)病率和高死亡率密切相關(guān)心血管事件與危險(xiǎn)因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析HEMO研究

n=6814TamarS.etal.JAMA.2010,303(16):1610–1616第五頁(yè)，共56頁(yè)。血管鈣化是心血管事件的重要誘因磷代謝異常鈣代謝異常貧血與營(yíng)養(yǎng)不良EPO抵抗…

…

…血管鈣化內(nèi)皮功能異常氧化應(yīng)激…

…

…KosakuNitta.CardiolResPract.2011:96351CKD5期透析患者心血管風(fēng)險(xiǎn)上升：心臟重構(gòu)缺血風(fēng)險(xiǎn)增加左心室肥大.........第六頁(yè)，共56頁(yè)。血管鈣化與死亡率鈣化積分:0鈣化積分:1鈣化積分:2鈣化積分:3鈣化積分:4ProbabilityofSurvivalDurationofFollow-up(months)0 20 40 60 80BlacherJetal.Hypertension.2001;38:938.1.000.750.000.250.50Comparisonbetweencurveswashighlysignificant(x2=42.66,P<0.0001)第七頁(yè)，共56頁(yè)。概述CKD-MBD血管鈣化評(píng)估方法1234CKD-MBD血管鈣化影響因素CKD-MBD血管鈣化防治5CKD-MBD血管鈣化表現(xiàn)及機(jī)制主要內(nèi)容第八頁(yè)，共56頁(yè)。CKD-MBD的定義MoeS,etal.KidneyInt.2006;69:1945-1953.鈣、磷及維生素D的異常，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（FGF23）增加礦物質(zhì)代謝紊亂骨質(zhì)疏松和（或）高轉(zhuǎn)化性、低轉(zhuǎn)化性及混合性骨病腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良大動(dòng)脈和中小動(dòng)脈內(nèi)、中膜的鈣沉積血管鈣化由腎功能下降引起的礦物質(zhì)和骨代謝異常的系統(tǒng)性病變。第九頁(yè)，共56頁(yè)。關(guān)于CKD-MBD患者治療的國(guó)內(nèi)外指南中國(guó)2活性維生素D在CKDSHPT中合理應(yīng)用的專家共識(shí)K/DOQI|美國(guó)1慢性腎病骨代謝及疾病臨床實(shí)踐指南JSDT|日本3對(duì)長(zhǎng)期透析患者SHPT治療的臨床實(shí)踐指南KDIGO|國(guó)際性4CKD-MBD診斷、評(píng)估、預(yù)防和治療的臨床實(shí)踐指南2003200520062009K/DOQI,AmJKidneyDis,Vol42,No.4,Suppl3，2003.ChinJNephrol,Nov.2005,Vol21,No.11.JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.KDIGO,KidneyInternational(2009)76(Suppl113)第十頁(yè)，共56頁(yè)。內(nèi)膜鈣化是動(dòng)脈粥樣硬化的表現(xiàn)之一，鈣化位于粥樣斑塊內(nèi)，發(fā)生在斑塊形成的晚期。中層鈣化又稱為Monckeberg鈣化，鈣化發(fā)生在動(dòng)脈中膜，最初累及內(nèi)彈力膜。此型鈣化主要發(fā)生在腎臟病及糖尿病患者中,與血管的硬化(stiffness)有關(guān)。皮膚小動(dòng)脈中膜鈣化引起皮膚潰瘍及壞死,稱為尿毒性小動(dòng)脈鈣化病也可稱為鈣化防御血管鈣化的分類第十一頁(yè)，共56頁(yè)。內(nèi)膜鈣化：粥樣斑塊處內(nèi)膜鈣化

中膜鈣化：VSMC骨化,膠原蛋白增加,彈性纖維減少和管壁增厚

血管鈣化的病理過程血管壁細(xì)胞在各種因素作用下活化,獲得部分成骨細(xì)胞的表型特征,主要發(fā)生于大中動(dòng)脈管壁內(nèi)膜和中膜,表現(xiàn)為羥基磷灰石晶體鈣和基質(zhì)小泡在血管沉積第十二頁(yè)，共56頁(yè)。血管鈣化的機(jī)制高磷血癥高鈣血癥ElevatedCaxP骨代謝異常基質(zhì)沉積尿毒癥毒素血管平滑肌細(xì)胞成骨樣細(xì)胞刺激因子Cbfa-1BMP-2鈣化抑制因子缺失Fetuin-AMatrixGlaProtein血管鈣化骨喪失了對(duì)鈣磷緩沖的能力

GRF下降Giachel1iCM．JAmSocNephrol.2004，15：2959-2964．第十三頁(yè)，共56頁(yè)。2012年Thompson等提出“骨-血管軸”的概念，認(rèn)為CKD病人的骨代謝與血管鈣化相互影響，相關(guān)細(xì)胞因子在促進(jìn)骨化的同時(shí)，能夠調(diào)節(jié)骨骼和血管的礦化?？侷型前膠原氨基端延長(zhǎng)肽（TPINP）I型膠原羧基端肽β特殊序列（β-CTX）骨鈣素（N-MID）全段甲狀旁腺激素（iPTH）25羥基維生素D（25OHD）骨形成標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物鈣磷調(diào)節(jié)重要激素1.ThompsonB,

etal.NatureReviewsEndocrinology,2012,8:529-543.2.YifuFang,etal.KidneyInternational,2013,5:142-150.骨形成骨吸收第十四頁(yè)，共56頁(yè)。PO4CBfa1BMP2ALPOsteocalcinOsteonectinLeptinCollagenIFibronectinLDLoxTNF-DexamethasoneKlotho-/-PTH7-84++++++++++++++VitD3Ca+Oncostatin-OsteoprotegerinMGPOsteopontinBMP7CollagenIVFetuinPTHrPPTH1-34--------pyrophosphate+血管鈣化影響因子第十五頁(yè)，共56頁(yè)。概述CKD-MBD血管鈣化評(píng)估方法1234CKD-MBD血管鈣化影響因素CKD-MBD血管鈣化防治5CKD-MBD血管鈣化表現(xiàn)及機(jī)制主要內(nèi)容第十六頁(yè)，共56頁(yè)。CKD–MBD血管鈣化評(píng)估方法病理學(xué)檢測(cè)影像學(xué)檢測(cè)X線、CT、超聲等影像技術(shù)檢查冠狀動(dòng)脈、主動(dòng)脈及頸動(dòng)脈鈣化EBCT、MSCT（金標(biāo)準(zhǔn)）臨床常用MSCT進(jìn)行冠脈鈣化評(píng)分是最可靠的方法，但標(biāo)本獲取困難缺點(diǎn)：影像技術(shù)診斷的血管鈣化是已形成的難以逆轉(zhuǎn)的病變且EBCT、MSCT費(fèi)用昂貴第十七頁(yè)，共56頁(yè)。X-線平片椎旁動(dòng)脈鈣化積分AbdominalAortacalcificationweremeasuredbyPlainX-RayfilmviatheKauppila’smethod(KauppilaetalAtherosclerosis1997;132:235-240)Raggietal.KidneyInternational2007CKD–MBD血管鈣化評(píng)估方法第十八頁(yè)，共56頁(yè)。動(dòng)靜脈內(nèi)瘺(AVF)CTMSCT（斷層造影）A

CKD–MBD血管鈣化評(píng)估方法環(huán)狀全層鈣化,

點(diǎn)灶狀、連續(xù)線狀鈣化塊、線狀鈣化并存,

點(diǎn)灶狀鈣化第十九頁(yè)，共56頁(yè)。MVMVRCALADLADMV=二尖瓣RCA=右冠狀動(dòng)脈LAD=左前降支EBT=電子束CT左側(cè)=單層右側(cè)=多層電子束CTParhamiF,.JAtherosclerThromb.1996;3:90?94.CKD–MBD血管鈣化評(píng)估方法第二十頁(yè)，共56頁(yè)。指南將超聲評(píng)價(jià)瓣膜鈣化的地位提升Raggietal.KidneyInternational2007CKD–MBD血管鈣化評(píng)估方法

KDIGO推薦超聲心動(dòng)圖聯(lián)合側(cè)位X線作為CKD患者血管鈣化的篩查方法，兩者聯(lián)合可替代以CT為基礎(chǔ)的影像學(xué)技術(shù)。第二十一頁(yè)，共56頁(yè)。AorticPulseWaveVelocity(aPWV)wasassessedbyapplanationtonometrywiththeSphygmocorVxSoftware(AtCorMedical,Sydney,Au)高順應(yīng)性=LowPWVRaggietal.KidneyInternational2007CKD–MBD血管鈣化評(píng)估方法脈搏波速度PWV順應(yīng)性降低=HighPWV第二十二頁(yè)，共56頁(yè)。Blacheretal.Circulation1999:99:2434-24391.000.750.500.2535817569081808070786746105776435140756429PWV<9.4m/sec9.4<PWV<12.0m/secPWV>12.0m/secSurvivalMonthsNo.atriskPWV<9.4m/sec9.4<PWV<12.0m/secPWV>12.om/secPWV:pulsewavevelocityCKD–MBD血管鈣化評(píng)估方法尿毒癥患者動(dòng)脈鈣化與生存率--脈搏波速度第二十三頁(yè)，共56頁(yè)。脈壓(Pulsepressure)

脈壓與冠狀動(dòng)脈鈣化（CAC）密切相關(guān)。脈壓升高提示預(yù)后不良。1.LaurieBarclay.ClinJAmSocNephrolJanuary28,2009.2.Safaretal,Hypertension2002;39:735CKD–MBD血管鈣化評(píng)估方法第二十四頁(yè)，共56頁(yè)。概述CKD-MBD血管鈣化評(píng)估方法1234CKD-MBD血管鈣化影響因素CKD-MBD血管鈣化防治5CKD-MBD血管鈣化表現(xiàn)及機(jī)制主要內(nèi)容第二十五頁(yè)，共56頁(yè)。CKD–MBD血管鈣化危險(xiǎn)因素JAmSocNephrol2009，20:1453傳統(tǒng)因素年齡高血壓糖尿病高脂血癥貧血營(yíng)養(yǎng)不良肥胖吸煙非傳統(tǒng)因素透析齡高磷血癥高鈣血癥/含鈣磷結(jié)合劑維生素D類似物甲狀旁腺素炎癥反應(yīng)尿毒癥毒素

第二十六頁(yè)，共56頁(yè)。－冠狀動(dòng)脈鈣化與血透時(shí)間GoodmanWGetal.NEnglJMed.2000;343:1478.1.00.90.80.70.60.5Proportionwithcalcification04812162024Durationofdialysis(yrs)CKD–MBD血管鈣化危險(xiǎn)因素第二十七頁(yè)，共56頁(yè)。－血磷升高對(duì)CKD患者危害嚴(yán)重28抑制活性維生素D合成繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)骨代謝紊亂血管及軟組織鈣化高磷血癥死亡率增加KidneyInt，2005；67(s)：120－127JAmSocNephrol；2005；16：520－528CKD–MBD血管鈣化危險(xiǎn)因素第二十八頁(yè)，共56頁(yè)。EddingtonH,etal.ClinJAmSocNephrol.2010Dec;5(12):2251-7.血磷升高1mg/dL全因死亡風(fēng)險(xiǎn)26%50%HR=1.3；P=0.01HR=1.5；P=0.002前瞻性縱向研究，納入1203例非透析CKD患者，評(píng)估血磷水平與死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)血磷每升高1單位，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)上升50%－血磷升高對(duì)CKD患者危害嚴(yán)重CKD–MBD血管鈣化危險(xiǎn)因素第二十九頁(yè)，共56頁(yè)。VSMC對(duì)磷攝取依賴細(xì)胞膜上鈉依賴的磷酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(pit-1)在血管鈣化的發(fā)生過程中起關(guān)鍵作用。

JAmSocNephrol2009，20:1453－高磷的生物學(xué)效應(yīng)Pit1NaPi高血磷PiSmoothmusclegenes基質(zhì)小泡Cbfa-11型膠原AP堿性磷酸酶(osteocalcin,MGP,osteopontin,..)CKD–MBD血管鈣化危險(xiǎn)因素第三十頁(yè)，共56頁(yè)。

高鈣的常見原因:不適當(dāng)使用含鈣的磷結(jié)合劑(醋酸鈣、碳酸鈣)不適當(dāng)使用活性維生素D－高鈣血癥透析患者38%有高鈣血癥CKD–MBD血管鈣化危險(xiǎn)因素第三十一頁(yè)，共56頁(yè)。－高鈣的生物學(xué)效應(yīng)JAmSocNephrol,2010,21(1):103-112.

高鈣導(dǎo)致VSMC凋亡/壞死釋放的基質(zhì)囊泡是血管鈣化的基礎(chǔ)動(dòng)脈中膜鈣化基質(zhì)囊泡鈣結(jié)合蛋白/磷脂/膜聯(lián)蛋白（annexinsⅡ,Ⅳ，Ⅴ）Ⅱ，X型膠原annexinsⅤ鈣通道+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+高鈣作用VSMC凋亡或壞死CKD–MBD血管鈣化危險(xiǎn)因素第三十二頁(yè)，共56頁(yè)。CorrectedSerumCalcium(mg/dL)<8.08.0to8.58.5to9.09.0to9.59.5to10.010.0to10.510.5to110.7231All-CauseDeathHazardRatio0.7231311.00.72310.71.5231KDOQI-

recommended

range

8.4–9.5mg/dLKalantar-ZadehK,etal.KidneyInt.2006;70:771-780.Time-dependentCase-MixandMICSmodel

－血清鈣和死亡率CKD–MBD血管鈣化危險(xiǎn)因素第三十三頁(yè)，共56頁(yè)。－高PTH導(dǎo)致的軟組織、血管鈣化PTH鈣鎂磷軟組織、血管鈣化軟組織、血管沉積CKD–MBD血管鈣化危險(xiǎn)因素第三十四頁(yè)，共56頁(yè)。11.520.9All-CauseDeathHazardRatioSerumiPTH(pg/mL)KDOQI-

recommended

range:

150–300pg/mL－血iPTH水平與死亡率

<100100-200200-300300-400400-500500-600600-700700Kalantar-ZadehK,etal.KidneyInt.2006;70:771-780.CKD–MBD血管鈣化危險(xiǎn)因素第三十五頁(yè)，共56頁(yè)。概述CKD-MBD血管鈣化評(píng)估方法1234CKD-MBD血管鈣化影響因素CKD-MBD血管鈣化防治5CKD-MBD血管鈣化表現(xiàn)及機(jī)制主要內(nèi)容第三十六頁(yè)，共56頁(yè)?，F(xiàn)階段對(duì)血管鈣化防治主要是基于可逆的危險(xiǎn)因素CKD–MBD血管鈣化防治調(diào)節(jié)鈣磷代謝合理使用活性維生素D調(diào)節(jié)血清PTH其他(如控制血壓、調(diào)節(jié)脂代謝等)第三十七頁(yè)，共56頁(yè)。不同指南的鈣、磷、PTH在CKD-5期的目標(biāo)值A(chǔ)mJKidneyDis.2008Sep;52(3):519-30.CKD–MBD血管鈣化防治第三十八頁(yè)，共56頁(yè)。KDIGO建議透析患者使用磷結(jié)合劑控制血磷KDIGOClinicalPracticeGuidelinefortheDiagnosis,Evaluation,Prevention,andTreatmentofChronicKidneyDisease–MineralandBoneDisorder(CKD–MBD)CKD3-5期和5D期患者建議使用磷結(jié)合劑來(lái)治療高磷血癥KidneyDisease:KidneyIntSuppl.2009(113):S1-130.CKD–MBD血管鈣化防治第三十九頁(yè)，共56頁(yè)。持續(xù)降低血磷明顯降低透析患者死亡風(fēng)險(xiǎn)22,937例血液透析患者，至少隨訪2年40死亡相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）≤3/12個(gè)月6/12個(gè)月9/12個(gè)月12/12個(gè)月血磷水平維持在的時(shí)間死亡風(fēng)險(xiǎn)下降38%DaneseMD,etal.ClinJAmSocNephrol.2008;3(5):1423-1429.血磷達(dá)標(biāo)12個(gè)月與≤3個(gè)月相比：CKD–MBD血管鈣化防治第四十頁(yè)，共56頁(yè)。

通過飲食限磷仍不能控制在正常范圍內(nèi)，應(yīng)使用磷結(jié)合劑，在以下幾種情況下，應(yīng)使用不含鈣的磷結(jié)合劑：NationalKidneyFoundation..AmJKidneyDis.2002;39(Suppl1):S1-S266.CKD–MBD血管鈣化防治高鈣血癥的透析患者連續(xù)2次血清PTH<150pg/mL的透析患者明確存在嚴(yán)重血管鈣化疾病或者軟組織鈣化的患者第四十一頁(yè)，共56頁(yè)。不同類型的磷結(jié)合劑的比較1.Cannata-AndiaJB.NephrolDialTrans.2002;17(Suppl11):16–19.2.RitzEJ.JNephrol.2005;18;221-228.3.GoodmanWG.NephDialTrans.2003;18(Suppl3):iii2-iii8.Binder優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)含鋁的強(qiáng)效的神經(jīng)毒性，骨病含鈣的價(jià)格便宜，廣泛應(yīng)用高鈣風(fēng)險(xiǎn)，作用不如鋁制劑強(qiáng)鹽酸思維拉姆Sevelamer減低了高鈣引起的血管鈣化，降低膽固醇和低密度脂蛋白作用中等，價(jià)格太高碳酸鑭強(qiáng)效的，減低了高鈣引起的血管鈣化價(jià)格太高，為稀有金屬，安全性有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)CKD–MBD血管鈣化防治第四十二頁(yè)，共56頁(yè)。52周降磷治療冠脈鈣化積分05101520253035鈣劑司維拉姆MedianPercentageChange25%*6%WithintreatmentP<0.0001;betweentreatmentgroupsP=0.02.Patientswithabaselinescore>30.CKD–MBD血管鈣化防治第四十三頁(yè)，共56頁(yè)。血鈣

10.5mg/dL(2.63mmol/L)PercentageofPatientsStudyWeek-2036912162024283236404448520510152025司維拉姆

鈣劑降磷藥

CKD–MBD血管鈣化防治第四十四頁(yè)，共56頁(yè)。治療甲旁亢的靶點(diǎn)PTH分泌 鈣敏感受體激動(dòng)劑（Cinacalcet）PTH合成VitaminD,Cinacalcet甲狀旁腺增生甲狀旁腺切除術(shù)（PTX）礦物質(zhì)代謝飲食、補(bǔ)鈣、磷結(jié)合劑NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2002;39(Suppl1):S1-S266.CKD–MBD血管鈣化防治第四十五頁(yè)，共56頁(yè)。OHHOOHOHHOOHHOOHHOOHSelective

VDRA1stGeneration2ndGenerationCalcitriol（骨化三醇）Mimicsendogenous

VDRhormoneCalcijex?(IV)

Rocaltrol（羅鈣全）(Oral)

Generics(IV&Oral)SHPTinCKD(pre-analysis)

Osteoporosis,HypocalcemiaAlfacalcidol/Doxercalciferol（阿爾法骨化醇）Molecularmodifications

attheside-chainOneAlphaHectorol?

SHPTinCKD

Osteoporosis,HypocalcemiaParicalcitol（帕里骨化三醇）Molecularmodifications

attheside-chainand

A-ringZemplar?

SHPTinCKD

(Stage3,4,5)Calcimimetics（擬鈣劑）H

NF3CCH3●HClCinacalcet（西那卡塞）CaRactivatorSensipar?Mimpara?SHPTinCKD(Stage5only)----藥物CKD–MBD血管鈣化防治第四十六頁(yè)，共56頁(yè)。CaPO4PTHVitaminD3(PTHsynthesisinhibitor)增加了血管鈣化的危險(xiǎn)由于VitaminD3不僅使PTH下降，還可增加鈣磷乘積增加了血管鈣化的危險(xiǎn)，因此只有病人校正了的總鈣水平<2.37mmol/l及血磷<1.49mmol/l時(shí)才可使用CKD–MBD血管鈣化防治第四十七頁(yè)，共56頁(yè)。01236.05.85.65.45.25.04.64.8MeanP(mg/dL)(95%CI)PhosphorusMonthsAfterInitiationofIVVitaminDCalcitriol

(n=2,667)Paricalcitol

(n=1,697)Doxercalciferol

(n=2,010)TentoriF,etal.KidneyInt.2006;70:1858-1865.0123400350300250200150100MeaniPTH(pg/mL)(95%CI)01239.69.49.29.08.88.28.08.68.4MeanCa(mg/dL)(95%CI)iPTHCalciumVitaminD在抑制PTH的同時(shí)升高了鈣,磷MonthsMonthsMonthsCKD–MBD血管鈣化防治第四十八頁(yè)，共56頁(yè)。InterventionResultCaPO4PTHCalcimimetic（擬鈣劑）(PTHsecretioninhibitor)CKD–MBD血管鈣化防治第四十九頁(yè)，共56頁(yè)。鈣磷升高時(shí)可考慮改用鈣敏感受體激動(dòng)劑StartcinacalcetReduceVitD+TheGoalIsControlofBothPTH150-300pg/mLCaxP