免疫學11主要組織相容性復合體

免疫學11主要組織相容性復合體第1頁/共44頁概述

一、組織相容性抗原

(histocompatibilityantigen)

通過移植鑒定與組織相容性有關的抗原。

二、主要組織相容性抗原系統(tǒng)(MHS)

能引起較強移植排斥反應的抗原。

三、主要組織相容性復合體(MHC)

編碼主要組織相容性抗原的具有高度多樣性的基因群。

四、人類白細胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)

人類主要組織相容性抗原系統(tǒng)。編碼該抗原的基因也稱HLA。

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第一節(jié)MHC的基因組成及特點一、小鼠MHCH-2復合（一）定位定位于第17號染色體短臂（二）構(gòu)成

K、I、S、L、D等基因

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（三）根據(jù)編碼分子不同分成三類

1.Ⅰ類基因

K、D、L位點---編碼Ⅰ類分子的α鏈

2.Ⅱ類基因

3.Ⅲ類基因

S區(qū)（I區(qū)與D區(qū)之間）---

編碼C4、C2、B因子及TNF等

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Ir基因（免疫應答基因，immuneresponsegene）

Ia抗原（I區(qū)相關抗原，Iregionassociatedantigen）：Ir基因編碼產(chǎn)物I位點I-A亞區(qū)——編碼Ⅱ類分子Aα和Aβ鏈I-E亞區(qū)——編碼Ⅱ類分子Eα和Eβ鏈

牛牛文庫文檔分享第5頁/共44頁二、人類MHC－HLA復合體

定位于第6號染色體短臂（6p21,3）

牛牛文庫文檔分享第6頁/共44頁（一）HLA復合體的結(jié)構(gòu)

1.經(jīng)典的HLA基因

HLAⅠ類基因：A、B、C——HLAⅠ類分子

HLAⅡ類基因：DP、DQ、DR——HLAⅡ類分子

2.免疫功能相關基因血清補體成分編碼基因：編碼C2、C4A、C4B、

Bf，位于HLAⅢ類基因抗原加工提呈相關基因：位于HLAⅡ類基因區(qū)域非經(jīng)典Ⅰ類基因：位于經(jīng)典HLAI類基因炎癥相關基因：位于HLAⅢ類基因區(qū)內(nèi)

3.免疫無關基因

牛牛文庫文檔分享第7頁/共44頁（二）HLA復合體的遺傳特征

1.多基因性:指MHC是由一組位置相鄰(或緊密連鎖)的基因座位(locus)組成

2.單元型遺傳:連鎖在同一條染色體上HLA不同基因座位等位基因的特定組合

3.多態(tài)性現(xiàn)象:

群體中同一基因座位上存在兩個以上等位基因

4.連鎖不平衡:兩個或兩個以上基因座位上的某些等位基因同時出現(xiàn)于同一染色體上的幾率高于隨機出現(xiàn)的頻率，此現(xiàn)象稱為連鎖不平衡A24B12DRB6DQ3alleleA2424A2A2

B1212B32B32DRB66DRBDQ33DQ8DQ816DRB16

phenotype(表型)ab?北歐白人具特征性的單元型:A1-B8?漢族人特征性的單元型：

A2-B46-Cw3-DR9-DQ9-Dw23（南方人）

A33-B17-Cw2-DR3-DQ2-Dw3(北方人)

牛牛文庫文檔分享第8頁/共44頁（1）復等位基因（multipleallele）

位于一對同源染色體上對應位置的一對基因稱為等位基因（allele）；由于群體中的突變，同一座位的基因系列稱為復等位基因。HLA復合體的每一座位存在為數(shù)眾多的復等位基因，而且各個座位基因是隨機組合的，故人群中的基因型可達108~1010之多。A5A10B40B16A1A2B8B35甲（6#）乙（6#）（二）HLA復合體的遺傳特征

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MHCⅡ類基因

MHCⅠ類基因

牛牛文庫文檔分享第10頁/共44頁（2）連鎖不平衡HLA復合體等位基因在人群中有各自的基因頻率。由于HLA復合體各座位的等位基因緊密連鎖，使得某些等位基因經(jīng)常（或很少）連鎖在一起，從而出現(xiàn)連鎖不平衡。

牛牛文庫文檔分享第11頁/共44頁連鎖不平衡現(xiàn)象

牛牛文庫文檔分享第12頁/共44頁（3）單元型單元型(haplotype)是指緊密連鎖在同一條染色體上的HLA諸位點上等位基因的組合。通常作為一個完整的遺傳單位由親代傳給子代。HLA這一遺傳特點在器官移植供者的選擇具有重要意義。

牛牛文庫文檔分享第13頁/共44頁A1A2B8B35A2A10B40B16父親

母親×abcdA2B35A2B40A1B8A2B40A1B8A2B35A10B16A10B16adbdcbca1234單元型遺傳

牛牛文庫文檔分享第14頁/共44頁HLA家系遺傳示意圖acadbcbd完全配合（25%）部分配合(50%)

完全不配合（25%）abcd

父

母

牛牛文庫文檔分享第15頁/共44頁HLA多態(tài)性形成的原因主要有：

HLA基因結(jié)構(gòu)變異復等位基因共顯性表達HLA共顯性表達

牛牛文庫文檔分享第16頁/共44頁HLA多態(tài)性的生物學意義：1.

賦予種群適應多變的環(huán)境條件2.實現(xiàn)對機體免疫應答的遺傳控制3.

使MHC成為個體的終身遺傳標志4.

增加了尋找合適同種器官移植供者的難度。

牛牛文庫文檔分享第17頁/共44頁第二節(jié)MHC分子結(jié)構(gòu)與功能

一、HLA-Ⅰ類分子的分布、結(jié)構(gòu)和功能（一）分布

1.存在于有核細胞(含血小板和網(wǎng)織紅細胞)表面。淋巴細胞>腎、肝臟、心臟>神經(jīng)組織、成熟的滋養(yǎng)細胞

2.存在形式（1）膜結(jié)合：有核細胞表面（2）可溶性：存在于血清、初乳和尿液等體液中。

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（二）結(jié)構(gòu)

1.鏈（重鏈）（1）胞外區(qū)1、2功能區(qū)—抗原結(jié)合部位；3功能區(qū)—CD8分子結(jié)合部位；（2）胞內(nèi)區(qū)（3）跨膜區(qū)

2.2-微球蛋白（2m）由15號染色體基因編碼。

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二、HLA-Ⅱ類分子的分布、結(jié)構(gòu)和功能

（一）分布

1.APCB細胞、單核/巨噬細胞和樹突狀細胞；

2.其他激活的T細胞，精子和血管內(nèi)皮細胞。

牛牛文庫文檔分享第20頁/共44頁（二）結(jié)構(gòu)

1.鏈：1、2功能區(qū)

2.鏈：1、2功能區(qū)

1和1：抗原肽結(jié)合部位；

2：CD4分子結(jié)合部位。peptide-bindingcleft(肽結(jié)合槽)2m15號染色體編碼

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牛牛文庫文檔分享第24頁/共44頁三、抗原肽--MHC分子的相互作用抗原肽的錨定殘基(anchorresidue)

在抗原肽-MHC復合物中,抗原肽的兩個或兩個以上專司與MHC分子結(jié)合的氨基酸殘基,稱為錨定殘基;MHC分子抗原結(jié)合糟中與抗原肽錨定殘基相對應的氨基酸殘基稱為錨定位MHC的包容性(flexibility)

特定MHC分子可提呈或識別帶有特定共同基序的一群抗原肽抗原肽(8~10aa)錨定殘基抗原肽(13~17aa)錨定殘基錨定位錨定位

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牛牛文庫文檔分享第26頁/共44頁H-2KdH-2KbY:酪氨酸I:異亮氨酸V:纈氨酸L:亮氨酸F:苯丙氨酸F:苯丙氨酸

以上表明:與同一MHC分子結(jié)合的不同抗原肽,其錨定殘基往往相同或相似(均顯示一個特征性的共同基序)

共同基序

xY*xxxxxV/I*

xxxxY/F*xxL*

牛牛文庫文檔分享第27頁/共44頁一種MHC分子可以識別并結(jié)合帶有特征性共同基序一群肽段，由此顯示兩者相互作用的靈活性。這種靈活性可導致某一個體對不同抗原均出現(xiàn)免疫應答。MHC分子與抗原肽結(jié)合具有低親和性

二者結(jié)合與解離均很緩慢，一旦結(jié)合，可維持數(shù)小時甚至數(shù)天，這將確保被T細胞識別。

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第三節(jié)HLA分型

（一）分型方法

1.血清學

2.細胞學

3.分子生物學

牛牛文庫文檔分享第29頁/共44頁血清學細胞學分子生物學實驗方法補體介導的微量細胞毒試驗混合淋巴細胞培養(yǎng)法（MLC)分子生物學技術原理抗體(HLA分型)+淋巴細胞(受者)+補體淋巴細胞受損判定結(jié)果（細胞死亡百分率）單向法雙向法比較供、受者編碼HLA抗原基因的DNA序列，判定供、受者間的相似程度。主要應用檢測HLA-A、B、C抗原檢測DR抗原

（二）HLA分型法原理及應用

牛牛文庫文檔分享第30頁/共44頁一、MHC與免疫應答及T細胞的分化（一）參與抗原提呈與MHC限制性

MHC限制性（MHCrestriction）：TCR對抗原肽和與其形成復合物的MHC分子進行雙重識別。即在識別APC或靶細胞表面抗原肽的同時，還需識別與抗原肽結(jié)合成復合物的自身MHC分子。（二）參與對免疫應答的遺傳控制免疫應答基因（Ir）：HLAⅡ類基因區(qū)（三）參與免疫細胞分化

1.MHC抗原參與早期T細胞在胸腺的分化

2.建立T細胞對自身抗原的中樞性耐受

第四節(jié)HLA在醫(yī)學上的意義

牛牛文庫文檔分享第31頁/共44頁2

受MHC-Ⅱ類分子限制

受MHC-Ⅰ類分子限制CD4+T細胞APC靶細胞

MHC分子參與T細胞限制性識別

A.CD8+T細胞的TCR識別抗原肽的同時,需識別MHC-Ⅰ類分子BAB.CD4+T細胞的TCR識別抗原肽的同時,需識別MHC-Ⅱ類分子Ag肽CD8+T細胞24MHC限制性:指TCR在識別APC或靶細胞表面抗原肽的同時,還須識別與抗原肽結(jié)合成復合物的MHC分子的現(xiàn)象

T細胞

牛牛文庫文檔分享第32頁/共44頁二、HLA與器官移植

組織相容性試驗對供、受者HLA進行鑒定。移植成敗的關鍵是供受者之間的HLA型別是否相符。在腎臟移植中，各HLA座位配合的重要性依次為HLA-DR、HLA-B、HLA-A。

牛牛文庫文檔分享第33頁/共44頁三、HLA與疾病的關系（一）R.R(relativerisk，相對危險率)

R.R值越大相關性越強。（二）舉例

1.強直性脊柱炎與B272.胰島素依賴性糖尿?。↖DDM）與DR3、DR4

病人（Ag+/Ag-）對照（Ag+/Ag-）＝

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牛牛文庫文檔分享第35頁/共44頁四、HLA與腫瘤

惡性腫瘤細胞HLA-Ⅰ類分子表達減少或缺乏腫瘤細胞逃逸免疫監(jiān)視。

IFN-

促進腫瘤細胞HLA-Ⅰ類分子表達增強CD8+CTL細胞的特異性殺傷。五、HLA與法醫(yī)

HLA具有高度多態(tài)性以及單元型遺傳的特點，使HLA分型成為鑒定親子關系的重要手段。

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