SLE-目標(biāo)治療協(xié)和醫(yī)院

CD20(Rituximab):RCT研究EXPLORERLUNARBELIEVERSRINGAssessmentofflaresinlupuspatientsenrolledinaphaseII/IIIstudyofrituximab(EXPLORER).Lupus.2011Jun;20(7):709-16.Efficacyandsafetyofrituximabinpatientswithactiveproliferativelupusnephritis:theLupusNephritisAssessmentwithRituximabstudy.ArthritisRheum.2012;64(4):1215-26.第一頁(yè)，共62頁(yè)。EXPLORER研究：首個(gè)狼瘡治療研究的RCT目標(biāo)治療，并以失敗告終

評(píng)價(jià)體系：BILAGAssessmentofflaresinlupuspatientsenrolledinaphaseII/IIIstudyofrituximab(EXPLORER).Lupus.2011;20(7):709-16.第二頁(yè)，共62頁(yè)。CD20(Rituximab):EXPLORER的主要目標(biāo)主要臨床反應(yīng)：24周所有器官BILAG評(píng)分C或更好并維持至52周，且整個(gè)實(shí)驗(yàn)中無(wú)中重度復(fù)發(fā)（中重度復(fù)發(fā)：≥1個(gè)新的BILAG評(píng)分A/B）部分臨床反應(yīng)：

(1)24周時(shí)所有器官BILAG評(píng)分C或更好并維持16周以上(2)24周時(shí)≤1個(gè)器官BILAG評(píng)分B并維持至52周無(wú)中重度復(fù)發(fā)(3)24周時(shí)≤2個(gè)器官BILAG評(píng)分B并維持至52周無(wú)中重度復(fù)發(fā)，

但要求患者基線情況是：1A加≥2B,或≥2A,或≥4BAssessmentofflaresinlupuspatientsenrolledinaphaseII/IIIstudyofrituximab(EXPLORER).Lupus.2011;20(7):709-16.第三頁(yè)，共62頁(yè)。AssessmentofflaresinlupuspatientsenrolledinaphaseII/IIIstudyofrituximab(EXPLORER).Lupus.2011;20(7):709-16.失??！第四頁(yè)，共62頁(yè)。EXPLORER研究的主要啟示：如何設(shè)定狼瘡治療的目標(biāo)AssessmentofflaresinlupuspatientsenrolledinaphaseII/IIIstudyofrituximab(EXPLORER).Lupus.2011;20(7):709-16.第五頁(yè)，共62頁(yè)。BLISS-52研究：首個(gè)取得成功的狼瘡RCT

目標(biāo)治療研究，成功！Lancet2011;377:721–31第六頁(yè)，共62頁(yè)。Belimumab(貝利木單抗):BLISS-52研究活動(dòng)性狼瘡867例：SLEDAI>6,ANA或anti-dsDNA陽(yáng)性Belimumab10mg/kgor1mg/kg(d0,14,28以后每28d一次至48w)+標(biāo)準(zhǔn)治療（SOC）主要終點(diǎn):SLEresponderindex(SRI)SLEDAI改善≥4無(wú)新發(fā)BILAGA,或新發(fā)BILAGB≤1PGA與基線相比無(wú)惡化（增加≤0.3/3）Lancet2011;377:721–31第七頁(yè)，共62頁(yè)。狼瘡治療藥物現(xiàn)狀：標(biāo)準(zhǔn)治療(standardofcare,SOC)：基于小樣本觀察和開放研究FDA批準(zhǔn)的治療藥物：阿司匹林(1948)，HCQ/CQ和皮質(zhì)激素(1955)大多數(shù)藥物適應(yīng)癥外使用：NSAIDs、靜脈MP、CTX、MMF、MTX、AZA等FDA唯一基于RCT研究批準(zhǔn)的治療藥物：Belimumab(2011)第八頁(yè)，共62頁(yè)。狼瘡的治療：我們能做到目標(biāo)治療嗎？（TreattoTarget）第九頁(yè)，共62頁(yè)。

狼瘡腎病的治療（T2T）狼瘡的系統(tǒng)治療（T2T?）羥基氯喹在狼瘡治療中的地位治療狼瘡的其它關(guān)注點(diǎn)未來(lái)狼瘡治療的趨勢(shì)第十頁(yè)，共62頁(yè)。狼瘡腎病的誘導(dǎo)緩解治療目標(biāo)治療(T2T)：完全反應(yīng)或部分反應(yīng)第十一頁(yè)，共62頁(yè)。完全腎臟反應(yīng)（completerenalresponse，CRR）尿蛋白/肌酐比值<50mg/mol（蛋白尿<0.5克/24小時(shí)）以及腎功能正?；蚪咏＃ㄈ绻爱惓?，當(dāng)前值應(yīng)處于正常GFR的10%的變化以內(nèi)）部分腎臟反應(yīng)（partialrenalresponse，PRR），蛋白尿減少量≥50%，并且腎功能正常或接近正常應(yīng)在治療開始后6-12個(gè)月達(dá)標(biāo)復(fù)發(fā)(RR)：蛋白尿加倍，或血尿伴GFR下降A(chǔ)nnRheumDis2012;71:7

第十二頁(yè)，共62頁(yè)。狼瘡腎炎近期隨機(jī)對(duì)照研究(RCTs)MMF

vs

CYCAZA

vs

CYCTacrolimus

vs

CYCMMF+Tacrolimus

vs

CYCMMF

vs

tacrolimusMMF+rituximab

vs

MMF+placeboExpertRevClinPharmacol.

2011;4(4):437-451

第十三頁(yè)，共62頁(yè)。狼瘡腎病的誘導(dǎo)緩解治療MMF(2-3g/d)或CTX+皮質(zhì)激素第十四頁(yè)，共62頁(yè)。狼瘡腎炎的維持治療：什么藥物最好?Miamistudy(2004)Moronietal.(2006)MAINTAINstudy(2011)AsprevaLupusManagementStudy(ALMS)–maintenancephase(2010)Contrerasetal.NEJM2004;Moronietal.CJASN2006Houssiauetal.AnnRheumDis2011;Wolfyetal.Vancouvermeeting2010第十五頁(yè)，共62頁(yè)。狼瘡腎病的維持期治療MMF(0.5-2g/d)或AZA第十六頁(yè)，共62頁(yè)。狼瘡腎病的維持治療（至少3-5年以上）長(zhǎng)期維持：MMF優(yōu)于AZA（AZA維持治療，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高）第十七頁(yè)，共62頁(yè)。2012-EULAR/ERA-EDTA聯(lián)合推薦成人和兒童狼瘡腎炎的治療第十八頁(yè)，共62頁(yè)。第十九頁(yè)，共62頁(yè)。EULAR2012指南：III或IV型LNIII-IV（±V）型：

MMF2-3g/天，持續(xù)6個(gè)月（A），或低劑量靜脈CY（3g，3個(gè)月）（A）有不良預(yù)后因素（GFR急劇下降，新月體或纖維素樣壞死）可考慮大劑量靜脈CY六個(gè)月（每月0.75-1g/m2）（A）或口服CY三個(gè)月（2-2.5mg/kg/天）（B）對(duì)于給藥方案，最初應(yīng)結(jié)合：連續(xù)3次靜脈MP500-750mg，隨后口服強(qiáng)的松0.5mg/kg/天四周，隨后4-6月減量至≤10mg/天（C）第二十頁(yè)，共62頁(yè)。EULAR2012指南：?jiǎn)渭僔型單純V型狼瘡腎炎且蛋白尿>1g/d：MMF靶劑量2-3g/天，持續(xù)6個(gè)月，并聯(lián)合口服強(qiáng)的松（B)替代治療或MMF無(wú)反應(yīng)：CY（A）或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（B）或利妥昔單抗（C）第二十一頁(yè)，共62頁(yè)。低劑量MMF（起始劑量2g/d-0.5g/d)）或AZA（<2mg/kg/d），至少持續(xù)3年以上；與小劑量強(qiáng)的松聯(lián)用（5-7.5mg/d）（A）然后可嘗試逐步減停藥，首先是糖皮質(zhì)激素（C）對(duì)初始MMF治療有效，應(yīng)繼續(xù)使用MMF（C）若有計(jì)劃妊娠，則應(yīng)改為AZA治療（C）可考慮鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（C）EULAR2012指南：LN的維持治療第二十二頁(yè)，共62頁(yè)。狼瘡腎病的治療（T2T）

狼瘡的系統(tǒng)治療（T2T?）羥基氯喹在狼瘡治療中的地位治療狼瘡的其它關(guān)注點(diǎn)未來(lái)狼瘡治療的趨勢(shì)第二十三頁(yè)，共62頁(yè)。狼瘡的治療：整體(系統(tǒng))治療的目標(biāo)是什么？第二十四頁(yè)，共62頁(yè)。狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)(DiseaseActivityScore)：SLEDAI：SLEDAI、SLEDAI-2K、SRI-50SELENA-SLEDAIBILAG：經(jīng)典的BILAG、BILAG2004復(fù)合指數(shù)(compositeindices)：SRI、BICLAArthritisRheum1992;35:630-40.JRheumatol2002;29;288-291第二十五頁(yè)，共62頁(yè)。SLEDAI抽搐 8精神癥狀 8器質(zhì)性腦病癥狀 8視力下降 8顱神經(jīng)受累 8狼瘡頭痛 8腦血管意外 8血管炎 8關(guān)節(jié)炎 4肌炎 4管型尿 4血尿 4蛋白尿 4膿尿 4新出皮疹 2脫發(fā) 2粘膜潰瘍 2胸膜炎 2心包炎 2低補(bǔ)體血癥 2抗DNA抗體升高 2發(fā)熱 1血小板減少 1白細(xì)胞減少 1ThedevelopmentandvalidationoftheSLEDiseaseActivityIndex(SLEDAI).ArthritisRheum1992;35:630-40.第二十六頁(yè)，共62頁(yè)。SLEDAI的優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單，利于回顧性分析（均為客觀指標(biāo)）評(píng)估了SLE常見的24項(xiàng)臨床參數(shù)（一定是和病情活動(dòng)性相關(guān)的參數(shù)）反應(yīng)病情的活動(dòng)度：輕微：0-5中度：6-12高度：13-20明顯改善：減少3-7分以上反應(yīng)病情的復(fù)發(fā)：輕中度復(fù)發(fā)≥3分改變，重度復(fù)發(fā)≥12分改變ArthritisRheum1992;35:630-40.JRheumatol2002;29;288-291JRheumatol.2011Nov;38(11):2395-9.第二十七頁(yè)，共62頁(yè)。SLEDAI的缺點(diǎn)：部分改善不能反應(yīng)已有的指標(biāo)加重不能反應(yīng)部分指標(biāo)評(píng)分“不公”：CNS/LN評(píng)分權(quán)重過(guò)大，血小板減少不包括癥狀非基于器官的評(píng)價(jià)：一個(gè)器官的改善可能被另一個(gè)器官的惡化所掩蓋，總體評(píng)分反應(yīng)不出ArthritisRheum1992;35:630-40.JRheumatol2002;29;288-291JRheumatol.2011Nov;38(11):2395-9.第二十八頁(yè)，共62頁(yè)。BILAG：JRheumatol2002;29;288-291器官系統(tǒng)條目一般情況4皮膚黏膜14神經(jīng)精神20骨骼肌肉5心臟呼吸12胃腸9眼13腎臟12血液8共計(jì)97較4周前比較疾病活動(dòng)度4新發(fā)3加重2一樣1改善0未有僅對(duì)狼瘡導(dǎo)致的表現(xiàn)評(píng)分第二十九頁(yè)，共62頁(yè)。BILAG：數(shù)字評(píng)分0/1/2/3/4與A/B/C/D/E的轉(zhuǎn)換JRheumatol2002;29;288-291較4周前比較疾病活動(dòng)度A(4)嚴(yán)重活動(dòng)需要明顯增加治療（如激素增加>20mg/d）B(3)中度活動(dòng)需要增加中度治療（如小劑量激素、HCQ）C(2)輕微活動(dòng)（關(guān)節(jié)痛）D(1)不活動(dòng)，但以前有過(guò)E(0)從未累積基于治療的意愿和強(qiáng)度第三十頁(yè)，共62頁(yè)。BILAG：骨骼肌肉JRheumatol2002;29;288-291較4周前比較疾病活動(dòng)度A(4)下述記錄為2分(一樣)、3分(加重)或4分(新發(fā))：嚴(yán)重肌炎和嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎B(3)任何A中項(xiàng)目記錄為1分(改善)，或以下記為2分(一樣)、3分(加重)或4分(新發(fā))：輕度肌炎、中度關(guān)節(jié)炎/腱鞘炎/腱鞘滑囊炎C(2)任何B中項(xiàng)目記錄為1分(改善)，或以下記為>0：輕度關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛/肌痛D(1)以前有累及E(0)從未累積第三十一頁(yè)，共62頁(yè)。BILAG的優(yōu)點(diǎn)：器官特異，反應(yīng)全身病情可以觀察不同程度的復(fù)發(fā)：如嚴(yán)重復(fù)發(fā)，BILAG-A、中度復(fù)發(fā)，BILAG-B可以評(píng)價(jià)對(duì)治療的反應(yīng)：從A-C，從B-CArthritisRheum1992;35:630-40.JRheumatol2002;29;288-291JRheumatol.2011Nov;38(11):2395-9.第三十二頁(yè)，共62頁(yè)。BILAG的缺點(diǎn)：僅與1個(gè)月前比較，不能直接和基線比較BILAGB可能輕易得到嚴(yán)重程度有“封頂”復(fù)雜，費(fèi)時(shí)需要培訓(xùn)不適合回顧性分析ArthritisRheum1992;35:630-40.JRheumatol2002;29;288-291JRheumatol.2011Nov;38(11):2395-9.第三十三頁(yè)，共62頁(yè)。狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)(DiseaseActivityScore)：SELENA-SLEDAISLEDAI-2KECLAMSLICCBILAGALLD/EBILAG-2004SLEDAI-50ArthritisRheum1992;35:630-40.JRheumatol2002;29;288-291JRheumatol.2011Nov;38(11):2395-9.如果狼瘡目標(biāo)治療（T2T）是臨床緩解（remission）第三十四頁(yè)，共62頁(yè)。復(fù)合指數(shù)：SLEresponderindex(SRI)百利木單抗：BLISS-52研究主要終點(diǎn):SLEDAI改善≥4無(wú)新發(fā)BILAGA,或新發(fā)BILAGB≤1PGA與基線相比無(wú)惡化（增加≤0.3/3）Lancet2011;377:721–31第三十五頁(yè)，共62頁(yè)。ACR-2011第三十六頁(yè)，共62頁(yè)。狼瘡腎病的治療（T2T）狼瘡的系統(tǒng)治療（T2T?）

羥基氯喹在狼瘡治療中的地位治療狼瘡的其它關(guān)注點(diǎn)未來(lái)狼瘡治療的趨勢(shì)第三十七頁(yè)，共62頁(yè)?？汞懰帉?duì)狼瘡腎炎預(yù)后的研究（Barcelona

cohort）Lupus,2008;17:281-288第三十八頁(yè)，共62頁(yè)。AnnRheumDis2010;69:20–28.第三十九頁(yè)，共62頁(yè)?；诏熜Ш桶踩裕蟛糠諷LE患者，不論其輕重，HCQ應(yīng)該作為全程用藥，并且繼續(xù)用于妊娠期。Ruiz-IrastorzaG,etal.AnnRheumDis.2010;69:20-28第四十頁(yè)，共62頁(yè)。2012-EULAR/ERA-EDTA聯(lián)合推薦成人和兒童狼瘡腎炎的治療均應(yīng)接受HCQ治療第四十一頁(yè)，共62頁(yè)。狼瘡腎病的治療（T2T）狼瘡的系統(tǒng)治療（T2T?）羥基氯喹在狼瘡治療中的地位

治療狼瘡的其它關(guān)注點(diǎn)未來(lái)狼瘡治療的趨勢(shì)第四十二頁(yè)，共62頁(yè)。2012-EULAR/ERA-EDTA聯(lián)合推薦成人和兒童狼瘡腎炎的治療第四十三頁(yè)，共62頁(yè)。ACEI或ARBs：LN或高血壓者（B）Bp應(yīng)控制在130/80以下它汀類藥物：血脂異常（LDL<2.6）（C）乙酰水楊酸：抗磷脂抗體陽(yáng)性者（C）鈣和維生素D補(bǔ)充（C）使用非活性疫苗進(jìn)行接種免疫（C）抗凝治療：血清白蛋白<20g/L的腎病綜合征，尤其是癥狀持續(xù)存在或出現(xiàn)抗磷脂抗體的情況（C）第四十四頁(yè)，共62頁(yè)。腎功能：SCr高，易ARF血液系統(tǒng)：貧血、血小板減少血壓：高血壓明顯治療反應(yīng)差結(jié)果-臨床第四十五頁(yè)，共62頁(yè)。臨床概念TTPHUSTMA病理概念小動(dòng)脈血栓內(nèi)膜水腫、內(nèi)皮腫脹增寬血管壁纖維素樣壞死

研究背景第四十六頁(yè)，共62頁(yè)。如何優(yōu)化RAAS阻斷劑？ARB劑量加倍限鹽和ARB聯(lián)合利尿劑和ARB聯(lián)合聯(lián)合用藥ACEI和ARB第四十七頁(yè)，共62頁(yè)。ACEI/ARB在腎功能不全患者中的應(yīng)用估算GFR下降水平0~15%15%~30%30%~50%>50%ACEI/ARB劑量調(diào)整不需不需減量停藥建議監(jiān)測(cè)GFR頻率常規(guī)10～14天后復(fù)查，如仍在15%～30%值內(nèi)，繼續(xù)常規(guī)監(jiān)測(cè)每5～7天復(fù)查直至恢復(fù)至30%以內(nèi)

每5～7天復(fù)查直至恢復(fù)至15%以內(nèi)評(píng)估GFR下降原因不需不需需要需要出現(xiàn)GFR下降后的處理及監(jiān)測(cè)K/DOKI（Kidney

Disease

Outcome

Quality

Initiative）：AmericanJournalofKidneyDiseases,February2002第四十八頁(yè)，共62頁(yè)。狼瘡腎病的治療（T2T）狼瘡的系統(tǒng)治療（T2T?）羥基氯喹在狼瘡治療中的地位治療狼瘡的其它關(guān)注點(diǎn)

未來(lái)狼瘡治療的趨勢(shì)第四十九頁(yè)，共62頁(yè)。狼瘡的靶向治療狼瘡治療的少用甚至無(wú)激素時(shí)代第五十頁(yè)，共62頁(yè)。第五十一頁(yè)，共62頁(yè)。第五十二頁(yè)，共62頁(yè)。第五十三頁(yè)，共62頁(yè)。第五十四頁(yè)，共62頁(yè)。第五十五頁(yè)，共62頁(yè)。CD20(Rituximab):BELIEVERS研究難