過敏性疾病治療新認(rèn)識

關(guān)于過敏性疾病治療新認(rèn)識第一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四內(nèi)容IgE介導(dǎo)的變應(yīng)性疾病的概況變應(yīng)性疾病發(fā)病中速發(fā)相.遲發(fā)相的處理ARIA的觀點(diǎn)同一氣道,同一疾病新一代抗組胺藥的特點(diǎn)和治療方案中的地位鼻吸入激素在鼻炎治療中應(yīng)用第二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)發(fā)病機(jī)制第三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四IgE介導(dǎo)的變應(yīng)性疾病

－全身性疾病第四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四變態(tài)反應(yīng)的速發(fā)相&遲發(fā)相速發(fā)相反應(yīng)(EPR)遲發(fā)相反應(yīng)(LPR)時(shí)間開始再次接觸變應(yīng)原幾min2-4h高峰12.5±0.5min5-12h持續(xù)1.5±0.5h1d-2d進(jìn)行/程度快/較輕慢/較重構(gòu)成比單純EPR(35%)單純LPR(25%)雙相(40%)第五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四1910年英國Dale假設(shè)1910年英國Dale從霉菌麥角中提取組胺1911年與Laidlaw發(fā)現(xiàn)組胺是一種很強(qiáng)的血管活性物質(zhì)注射組胺—過敏性休克狀態(tài)拮抗組胺癥狀減輕/消失.1937年Staub和Bovet尋找到第一個(gè)抗組胺藥第六頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四組胺-速發(fā)相最主要介質(zhì)血管擴(kuò)張血管通透性增加支氣管平滑肌收縮VesselH1受體組胺

鼻部:流涕,鼻塞支氣管:喘息皮膚:蕁麻疹肥大細(xì)胞組胺參考文獻(xiàn)：1.王德云《變態(tài)反應(yīng)性鼻炎臨床與實(shí)驗(yàn)研究》19962.《藥理學(xué)》高等醫(yī)學(xué)院校教材第七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四組胺也參與遲發(fā)相反應(yīng)1.遲發(fā)相中嗜堿粒細(xì)胞會釋放組胺2.組胺也可趨化EOS和肥大細(xì)胞，刺激LTB4的產(chǎn)生進(jìn)而趨化中性粒細(xì)胞3.激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，上調(diào)細(xì)胞因子和粘附分子（ICAM-I）第八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四受過敏原刺激后

T細(xì)胞產(chǎn)生IL-4和IL-5

IL-4 IL-5主要來源：

CD4+淋巴細(xì)胞(TH2)

CD4+,CD8+淋巴細(xì)胞主要靶細(xì)胞：

B細(xì)胞，T細(xì)胞，CD8+細(xì)胞, 嗜酸性粒細(xì)胞

和NK細(xì)胞效應(yīng)： 增加IgE的產(chǎn)生 延長嗜酸性粒細(xì)胞存活

促進(jìn)CD8+細(xì)胞的分化, 促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞:

產(chǎn)生IL-5 ?增生

?趨化

?粘附

?激活

?顆粒釋放MiddletonE,AdkinsonR,eds.Allergy:Principles&Practice.Vol1.5thed.StLouis,Mo:Mosby;1998:insidecovers第九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素的生理作用抑制T細(xì)胞激活和細(xì)胞因子產(chǎn)生-IL-4-IFN-

-IL-5-其他細(xì)胞因子

誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞凋亡抑制白細(xì)胞進(jìn)入鼻粘膜降低血管通透性減少速發(fā)、遲發(fā)過敏反應(yīng)SchleimerRP.In:MiddletonE,AdkinsonR,eds.Allergy:PrinciplesandPractice.Vol1.5thed.St.Louis,Mo:Mosby;1998:638第十頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四ARIA

AllergicRhinitisanditsImpactonAsthma一個(gè)氣道同一疾病的理論第十一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四“同一個(gè)氣道，同一種疾病”的理論

重視變應(yīng)性鼻炎與支氣管哮喘之間的關(guān)系把變應(yīng)性鼻炎和支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制與治療聯(lián)系在一起，提高了支氣管哮喘的療效

PintoJ,AssanasenP,BaroodyF,etal.TreatmentofNasalInflammationDecreasestheAbilityofSubjectswithAsthmatoConditionInspiredAir.

Am.J.Respir.Crit.CareMed,2004,170:863～869第十二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四ARIA簡要

變應(yīng)性鼻炎是一種重要的慢性呼吸道疾病常伴有鼻竇炎眼結(jié)膜炎是哮喘的致病因素與哮喘一樣分級分程度階梯治療對持續(xù)性變應(yīng)性鼻炎患者應(yīng)檢查有無哮喘對哮喘患者要評估有無鼻炎上下氣道一起治療AR治療三方面：避免過敏源藥物治療免疫療法

第十三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四輕度間歇性22.9％中-重度間歇性40.96%輕度持續(xù)性5.35%中-重度持續(xù)性30.79%鼻內(nèi)應(yīng)用激素鼻內(nèi)色酮口服、局部抗組胺藥（新一代）鼻內(nèi)減充血制劑（<10天）或口服減充血制劑避免接觸過敏原或刺激物免疫治療WHO－ARIA推薦變應(yīng)性鼻炎分級治療第十四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四

全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA2004年)速效吸入2受體激動劑全身皮質(zhì)激素抗膽堿能藥物黃嘌呤短效口服2受體激動劑緩解癥狀藥物吸入糖皮質(zhì)激素全身皮質(zhì)激素長效吸入2激動劑口服長效2激動劑抗白三烯藥物黃嘌呤色甘酸鈉、尼多克羅米第二代抗組胺藥（H1拮抗劑）變應(yīng)原特異性免疫療法長期控制藥物第十五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四組胺H1受體拮抗劑的研發(fā)史新一代第一代第二代羥嗪1955苯海拉明1945194519801997撲爾敏1950氯雷他定1986阿司咪唑1981特非那丁1980西替利嗪1987非索那丁地氯雷他定左旋西替利嗪2001鎮(zhèn)靜類非鎮(zhèn)靜類酮替芬依巴斯汀咪唑斯汀1996傳統(tǒng)新型參考文獻(xiàn)1.WalshGM,etal.Drug.2001;61(2):207~2362.CDeVos.ClinExpAllergy1999,29(suppl3):60-3第十六頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四新型組胺H1受體拮抗劑與傳統(tǒng)H1受體拮抗劑相比，其優(yōu)點(diǎn)：

不易通過血腦屏障，中樞抑制作用顯著

受體選擇性高，抗膽堿作用

效能延長第十七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四新型組胺H1受體拮抗劑

藥代動力學(xué)基本特點(diǎn)口服吸收迅速,服后1-4小時(shí)達(dá)血漿峰值濃度1血漿蛋白結(jié)合率:一般均大于90%3參考文獻(xiàn)WalshGM,etal.Drug.2001;61(2):207~236YapYG,etal.ClinicalandExperimentalAllergy,29(suppl1):15-24仙特明，開瑞坦，皿治林等藥品說明書第十八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四分子理化特性決定新型組胺H1受體拮抗劑

鎮(zhèn)靜作用明顯降低分子親水性，血漿蛋白結(jié)合率高不易穿透血腦屏障。

MattilaMJ,etal.EurJClinPharmacol1999,55:85-93第十九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四抗組胺藥物在變應(yīng)疾病中的作用癥狀☆鼻癢☆鼻涕☆鼻塞☆噴嚏☆

眼癢☆

支氣管痙攣釋放介質(zhì)☆

組胺☆

白三烯☆

細(xì)胞因子活化的肥大細(xì)胞速發(fā)相反應(yīng)(數(shù)分鐘之內(nèi))遲發(fā)相反應(yīng)(2-8小時(shí))☆

炎性細(xì)胞浸潤☆

炎性介質(zhì)釋放

(白介素，

ICAM-1,ECP

)開瑞坦開瑞坦阻斷減少H1受體組胺持續(xù)出現(xiàn)鼻部和氣道癥狀第二十頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四開瑞坦藥效學(xué)第二十一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四哮喘的----靶位治療（targetedtherapy）

從哮喘發(fā)病機(jī)制的不同環(huán)節(jié)進(jìn)行阻斷

第二十二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四哮喘病理生理學(xué)支氣管高反應(yīng)性平滑肌增生/

體積增大炎癥介質(zhì)釋放增多炎癥細(xì)胞數(shù)增加黏膜水腫支氣管高反應(yīng)氣道分泌物增加上皮損傷細(xì)胞增生（平滑肌細(xì)胞、黏液腺）基質(zhì)蛋白沉積增加基膜增厚血管新生平滑肌功能障礙氣道炎癥氣道重塑?2-受體激動劑激素開瑞坦白三烯受體拮抗劑第二十三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四穩(wěn)定肥大細(xì)胞抑制炎癥介質(zhì)釋放抑制遲發(fā)相炎癥抑制炎癥細(xì)胞浸潤抑制粘附分子表達(dá)開瑞坦作用機(jī)制特異性拮抗外周H1受體1穩(wěn)定肥大細(xì)胞2抑制嗜酸性粒細(xì)胞3降低白三烯的產(chǎn)生4抑制粘附分子表達(dá)5降低IL-6，IL-8的產(chǎn)生6抗組胺，抗過敏和抗炎

第二十四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四抗組胺藥物對肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定作用肥大細(xì)胞TNF-內(nèi)皮激活:

黏附因子表達(dá)Th2-淋巴細(xì)胞激活嗜酸細(xì)胞/嗜堿細(xì)胞啟動primingIgE合成水腫分泌刺激噴嚏抗組胺藥組胺前列腺素白三烯IL-6IL-4IL-5抗組胺藥

炎性反應(yīng)

超敏反應(yīng)

慢性癥狀

急性過敏性癥狀第二十五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四顆粒蛋白過氧化物白三烯細(xì)胞因子金屬蛋白酶慢性重塑嗜酸粒細(xì)胞在哮喘發(fā)病中的作用第二十六頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四上皮循環(huán)基質(zhì)嗜酸粒細(xì)胞在哮喘發(fā)病中的作用粘附因子開瑞坦第二十七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四PHowarth,1999使用后使用前氣道上皮細(xì)胞Jeffery,AsthmaandRhinitisII,2000PHowarth,1999使用激素LABA開瑞坦治療后上皮細(xì)胞的修復(fù)第二十八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四開瑞坦,30分鐘起效迅速SotoRomam，BravoP.OnsetofactionofLoratadineinSAR.Internalreport,SP第二十九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四開瑞坦糖漿對哮喘的預(yù)防作用研究介紹

PREVENTIATRIAL

參與研究者：首都醫(yī)科大學(xué)兒科研究所陳育智☆雙盲、安慰劑對照、隨機(jī)、多國多中心（26個(gè)國家，40多個(gè)中心，包括中國首兒所）☆入選12-30個(gè)月的患兒，過去一年中至少發(fā)作5次上呼吸道感染（鼻炎、鼻咽炎、急性中耳炎、喉炎或支氣管炎），至少300例可評估的患者☆開瑞坦糖漿組：5mg/5ml，每天一次

（<2歲：2.5mg/2.5ml每天一次）第三十頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四

研究流程300例合格病例隨機(jī)安慰劑組開瑞坦糖漿組12個(gè)月12個(gè)月12個(gè)月12個(gè)月隨訪（無研究用藥）隨訪（無研究用藥）評價(jià)呼吸道病次數(shù)和喘鳴發(fā)作次數(shù)第三十一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四

研究結(jié)果412例合格患兒入選，其中開瑞坦糖漿組204例，安慰劑組208例，兩組平均年齡、性別、種族、既往一年的呼吸道疾病發(fā)生次數(shù)、有無過敏和被動吸煙等特征具有可比性；完成治療期的患者：

開瑞坦組164例、安慰劑組177例；完成治療和隨訪期的患者：

開瑞坦組147例、安慰劑組163例第三十二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四☆試驗(yàn)開始階段每月發(fā)作次數(shù)平均為0.73次用藥6個(gè)月時(shí)降至0.47次12個(gè)月時(shí)降至0.3次☆初步結(jié)果證實(shí)開瑞坦長期使用，作為預(yù)防用藥，具有降低哮喘發(fā)生率的作用研究結(jié)果－發(fā)作次數(shù)第三十三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四

研究結(jié)果－喘鳴發(fā)作治療期（12月）開瑞坦組和安慰劑組的喘鳴發(fā)作次數(shù)分別為0.8次和1.2次(P=0.001)治療期（12月）發(fā)作喘鳴的患者在隨訪期（12月）中，開瑞坦組和安慰劑組分別為3.7次和4.3次(P<0.05)第三十四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四

研究結(jié)果－安全性在治療和隨訪期，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似，除了安慰劑組有一例患兒因嚴(yán)重不良事件退出研究之外，所有的不良反應(yīng)均為輕度研究顯示開瑞坦組對心血管無不良影響第三十五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四開瑞坦對哮喘氣道炎性作用研究對象：哮喘患者60例，隨機(jī)分為治療組和對照組各30例。健康體檢者30例為空白對照組。方法：治療組服開瑞坦10mg/d；對照組服酮替芬1mg/d；療程均為4周。治療前后檢測血清sICAM-1、ECP和肺功能。上海醫(yī)藥2002年第23卷第3期第三十六頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四結(jié)果：各組間血清sICAM-1、ECP及FEV1%的變化組別例數(shù)sICAM-1（ng/ml）ECP（μg/L）FEV1%健康體驗(yàn)者302.38±0.354.91±2.2490.23±10.12治療組30治療前11.52±2.1524.85±5.8551.35±5.64治療后4.01±1.7216.73±4.1163.31±5.31對照組30治療前10.12±2.0624.41±6.4350.45±4.17治療后6.71±2.2721.68±4.4257.25±4.24第三十七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四治療過敏性鼻炎療效優(yōu)于特非那定過敏性鼻炎癥狀的改善率53%42%開瑞坦10毫克每天一次(n=73)特非那定60毫克每天二次(n=68)安慰劑(n=74)鼻塞33%13%35%9%55%43%19%流鼻涕鼻后引流%Banovet.al第三十八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四過敏性鼻炎癥狀的改善率33%開瑞坦10毫克每天一次(n=99)阿司咪唑10毫克每天一次(n=100)安慰劑(n=100)前4小時(shí)13%8%55%35%17%24小時(shí)%治療過敏性鼻炎療效優(yōu)于阿司咪唑第三十九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四有效地防治過敏性支氣管哮喘100806040200100806040200氯雷他定組安慰劑組安慰劑組氯雷他定組第病二人次數(shù)隨訪第病五人次數(shù)隨訪1表示無癥狀2表示輕微癥狀3表示中度癥狀4表示嚴(yán)重癥狀1234123412341234JAMA第四十頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四開瑞坦安全性的表現(xiàn)無鎮(zhèn)靜作用無心臟毒性作用無抗膽堿作用不會加強(qiáng)酒精和苯二氮卓藥物的作用第四十一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四9,21位加Cl-增加抗炎活性16位加CH3-降低鹽代謝17位加糠酸酯-活力及穿透力內(nèi)舒拿糠酸莫米松——非氟化強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素OOCOCH3CH2ClC=OCH3HOClCH3O第四十二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四內(nèi)舒拿受體親合力最高所測化合物相對親合力0200400600800100012001400MFFPBUDTAADEXSmithCL,KreutnerW.Arzneimittelforschung/DrugResearch.1998;48:956MF-

糠酸莫米松FP-

丙酸氟替卡松BUD-

布地奈德TAA-

曲安縮松DEX-

地塞米松第四十三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四BickelCA,etal.JAllergyClinImmunol.1997;99(suppl1,pt2):S401糠酸莫米松丙酸氟替卡松布地奈德二丙酸倍氯米松曲安縮松

醋酸氫化可的松嗜堿細(xì)胞脫顆粒(IC50)嗜酸性粒細(xì)胞存活(50%max.減少)糖皮質(zhì)激素7x10-102.5x10-105.9x10-93.0x10-81.0x10-82.5x10-62x10-10

7.0x10-115.9x10-101.0x10-9

3.0x10-91.5x10-7高效抑制細(xì)胞因子第四十四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四內(nèi)舒拿治療和預(yù)防過敏性鼻炎季節(jié)性過敏性鼻炎常年性過敏性鼻炎起效迅速，療效顯著預(yù)防＋治療，有效控制鼻炎癥狀目前唯一被批準(zhǔn)用于3歲以上患兒的鼻吸入激素第四十五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四

快速----7小時(shí)起效BerkowitzRB,etal.AllergyAsthmaProc.1999;20:167使用后的小時(shí)數(shù)鼻部癥狀評分減少的平均值3.532.521.510.500123456789101112MFNS200mcg安慰劑*P<0.05與安慰劑對比******第四十六頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四*BrannanMD,etal.JAllergyClinImmunol.1996;97(pt3):198020406080100＜0.1%*<2%(USlabeling)11%20%至50%>80%生物利用度(百分比)地塞米松氟尼縮松布地奈德丙酸氟替卡松糠酸莫米松內(nèi)舒拿－全身生物利用度最低*第四十七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四內(nèi)舒拿鼻出血率最低內(nèi)舒拿推薦劑量范圍氟替卡松200mcgqd二丙酸倍氯米松400mcgqd布地奈德400mcgqd曲安縮松220mcgqd安慰劑與治療有關(guān)的鼻出血患者發(fā)生氯（％）Schering-PloughCorporation.Dataonfile第四十八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四開瑞坦治療過敏性哮喘60例研究對象：60例輕中度發(fā)作期過敏性支氣管哮喘，且有明顯過敏史、過敏性鼻炎和過敏性皮炎。隨機(jī)分成治療組和對照組各30例，兩組對比無明顯差異。方法：兩組均給予小劑量吸入表面激素安得新氣霧劑（倍氯米松）100μg/d作為基本治療,使用14d。A組給予開瑞坦(氯雷他定,先靈葆雅公司生產(chǎn))10mg口服,每日兩次;B組給予安慰劑10mg,每日兩次,總療程為3個(gè)月。治療期間禁止使用抗組胺藥物、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、免疫調(diào)節(jié)劑以及口服激素。暨南大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）第22卷第2期第四十九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四結(jié)果:經(jīng)12周治療后,A組患者臨床及評分均有明顯好轉(zhuǎn),統(tǒng)計(jì)學(xué)處理有顯著性差異(P<0.01);B組患者無顯著性差異(P>0.05)A、B兩組間治療后有顯著性差異(P<0.01),見表1表1兩組治療前后臨床評分比較

*與治療前相比較P<0.01;與B組相比較P<0.01分組治療前治療后A組2.22±1.140.54±0.12*B組2.25±1.122.19±1.05開瑞坦治療過敏性哮喘第五十頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四

表2兩組治療前后PEF值比較(L/min)

分組治療前治療后A組306±20.45480±40.31*B組308±21.49310±31.16用力呼氣峰流值(PEF)

治療后A組患者PEF值有明顯改善(P<0.01)B組無明顯改善(P>0105)A、B兩組間治療后差異具有顯著意義(P<0.01),見表2與治療前相比較P<0.01;與B組相比較P<0.01*開瑞坦治療過敏性哮喘第五十一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期四FEV1下降20％的最低藥物劑量(PD20FEV1)值

治療后A組患者顯著升高(P<0．O1)B組無顯著變化(P>005）A、B兩組同治療后差異性顯著(P<0．01)，見表3：兩組治療前后PD20FEV1比較(umo1/L)表3*與治療前相