第一章藥用輔料與包裝材料緒論

學(xué)習(xí)要求藥用輔料的概念藥用輔料在藥物制劑中的作用藥用輔料的分類我國(guó)藥物制劑輔料的發(fā)展現(xiàn)狀及展望國(guó)外藥用輔料的現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)藥用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)√第一頁(yè)，共42頁(yè)。第一章緒論輔料篇藥物：具有保健、預(yù)防、診斷、治療疾病的物質(zhì)第二頁(yè)，共42頁(yè)。第三頁(yè)，共42頁(yè)。一、藥用輔料的概念1.原料藥：指用于生產(chǎn)各類制劑的原料藥物，是制劑中的有效成份；由化學(xué)合成、植物提取或者生物技術(shù)所制備的各種用來(lái)作為藥用的粉末、結(jié)晶、浸膏等，但病人無(wú)法直接服用的物質(zhì)。

第四頁(yè)，共42頁(yè)。第五頁(yè)，共42頁(yè)。原料

具體的劑型或制劑輔料第六頁(yè)，共42頁(yè)。一、藥用輔料的概念2.藥物劑型和藥物制劑

藥物劑型是指將藥物制成適用于臨床使用形式，簡(jiǎn)稱劑型，如片劑、注射劑、膠囊劑等。

藥物制劑是指根據(jù)藥典或藥政部門批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，將原料藥物按某種劑型制成具有一定規(guī)格的藥劑，是各種劑型中的具體藥品。如阿司匹林片、阿莫西林膠囊、頭孢美唑注射劑等。

第七頁(yè)，共42頁(yè)。第八頁(yè)，共42頁(yè)。一、藥用輔料的概念3.藥用輔料

指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)使用的賦形劑與附加劑；是除活性成分以外，在安全性方面已進(jìn)行了合理的評(píng)估，且包含在藥物制劑中的物質(zhì)。是藥物制劑制備過(guò)程中必不可少的部分。

第九頁(yè)，共42頁(yè)。藥用輔料是否有治療作用第十頁(yè)，共42頁(yè)。二、藥用輔料在藥物制劑中的作用

實(shí)例:國(guó)外：澳大利亞苯妥英鈉膠囊中毒事件國(guó)內(nèi)：廣東發(fā)生的“齊二藥”事件。

第十一頁(yè)，共42頁(yè)。第十二頁(yè)，共42頁(yè)。第十三頁(yè)，共42頁(yè)。藥用輔料是制備藥物制劑的必要條件藥用輔料影響藥物制劑的穩(wěn)定性藥用輔料影響藥物的吸收藥用輔料的重要性藥用輔料影響藥物的體內(nèi)分布第十四頁(yè)，共42頁(yè)。藥用輔料是制備藥物制劑的必要條件作為必需的賦形劑

例如片劑的粘合劑，乳劑的乳化劑，混懸劑的助懸劑，氣霧劑的拋射劑，栓劑的基質(zhì)等等，在藥物制劑中是必需的，其在制劑中的存在是不可或缺的。以熱熔法制備栓劑為例基質(zhì)熔融加藥物注模成品第十五頁(yè)，共42頁(yè)。藥用輔料影響藥物制劑的穩(wěn)定性Technology作為附加劑或填充劑

原則上不改變藥物劑型的性能，可以選擇的余地較大，但要充分考慮填充劑對(duì)藥物的影響，例如，乳糖是一個(gè)常用的填充劑，在片劑（特別可溶片中應(yīng)用廣泛，但糖類特別是乳糖、甘露醇可以和伯氨藥物發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致藥物降解、變色），可以采用其他填充劑如甘露醇、微晶纖維素等替代；另外，著色劑作為旨在改善患者的順應(yīng)性的物質(zhì)，在很多劑型中有廣泛應(yīng)用，同樣一種顏色，可以采用天然色素、合成色素等，應(yīng)根據(jù)用途選擇色素?；瘜W(xué)變化物理變化微生物污染第十六頁(yè)，共42頁(yè)。

一般來(lái)說(shuō)藥物經(jīng)包合，由于隔離了水分、氧氣、光線，其穩(wěn)定性可以得到提高。但是有時(shí)也可以降低藥物的穩(wěn)定性，例如固體制劑中藥用輔料對(duì)穩(wěn)藥物穩(wěn)定性產(chǎn)生影響的機(jī)制主要有以下幾種（1）起表面催化作用；（2）改變了液層中的PH；（3）直接與藥物產(chǎn)生相互作用

處方中的基質(zhì)及賦形劑對(duì)處方的穩(wěn)定性也將產(chǎn)生影響，例如硬脂酸鎂是一種常用的潤(rùn)滑劑，與阿司匹林共存時(shí)可加速阿司匹林的水解，其原因有兩個(gè)：硬脂酸鎂能與阿司匹林形成相應(yīng)的乙酰水楊酸鎂，溶解度增加；硬脂酸鎂具弱堿性而有催化作用。有研究表明阿司匹林單獨(dú)的水解機(jī)制異于阿司匹林和硬脂酸鎂一起的水解。所以選用阿司匹林片的潤(rùn)滑劑時(shí)，就考慮到主藥的穩(wěn)定性，故而選用滑石粉或硬脂酸。因此，藥用輔料的選擇應(yīng)考慮對(duì)藥物的穩(wěn)定性的影響。藥用輔料影響藥物制劑的穩(wěn)定性第十七頁(yè)，共42頁(yè)。藥用輔料影響藥物的吸收溶劑固體制劑輔料

藥用輔料可以影響藥物的藥效，例如，采用水溶性藥用輔料聚乙二醇6000與灰黃霉素制備的固體分散體可以顯著提高灰黃霉素的生物利用度和提高療效。

同樣，藥用輔料還可以改變藥物的安全性，例如紫杉醇是一種重要的抗癌藥，其注射劑含增溶劑聚氧乙烯蓖麻油，該表面活性劑可以通過(guò)增溶提高紫杉醇的溶解度，但也極大增加了藥品的過(guò)敏性。因此，藥用輔料的選擇應(yīng)充分考慮藥品的安全性和有效性。第十八頁(yè)，共42頁(yè)。藥用輔料影響藥物的體內(nèi)分布1.普通劑型不能滿足患者的需求。2.新劑型的研發(fā)需要有新的輔料與制備工藝，輔料是重要部分。3.部分疾病的治療希望能夠控制藥物的體內(nèi)分布，如何控制？4.將藥物嵌入一種載體形成藥物-載體復(fù)合物，給藥后選擇性地濃集于作用部位，載體破壞后，釋放藥物發(fā)揮療效。5.載體主要為大分子物質(zhì)：如脂質(zhì)體、乳劑（靜脈注射乳劑）等。第十九頁(yè)，共42頁(yè)。按給藥途徑分三、藥用輔料的分類按來(lái)源分按作用和用途分（本書）123第二十頁(yè)，共42頁(yè)。藥用輔料的分類——按來(lái)源

按來(lái)源分類可分為天然物、半合成物和全合成物。輔料的來(lái)源很廣泛：從動(dòng)物（如乳糖，明膠，硬脂酸等）、植物（如淀粉，糊精，纖維素，精氨酸等）、礦物質(zhì)（如磷酸鈣，硅膠等）到合成物（如聚乙二醇、聚山梨酯80、聚維酮等）。

藥用輔料數(shù)在不同國(guó)家、地區(qū)的使用有較大的區(qū)別，歐盟據(jù)稱有3000種、美國(guó)有1500種，我國(guó)約543種藥用輔料用于制劑中。它們是不同種類的化合物，從簡(jiǎn)單分子（水）到復(fù)雜的天然產(chǎn)品，半合成產(chǎn)品或合成產(chǎn)品的混合物，大致可被分為三類。第一類為被認(rèn)可的輔料：源于食品工業(yè)（通常被認(rèn)為是安全的：美國(guó)FDA列入GRAS）或者應(yīng)用于制藥工中已經(jīng)有相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間；第二類：新輔料，包括通過(guò)對(duì)已證實(shí)或已用于食品或化妝品工業(yè)的輔料進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得來(lái)的材料；第三類：為新化合物，它們從未被用于制藥領(lǐng)域。第二十一頁(yè)，共42頁(yè)。藥用輔料的分類——按作用與用途

可分為溶媒、拋射劑、增溶劑、助溶劑、乳化劑、著色劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、助流劑、矯味劑、防腐劑、助懸劑、包衣材料、芳香劑、抗黏著劑、抗氧劑、螯合劑、滲透促進(jìn)劑、pH調(diào)節(jié)劑、增塑劑、表面活性劑、發(fā)泡劑、消泡劑、增稠劑、包合劑、保濕劑、吸收劑、稀釋劑、絮凝劑與反絮凝劑、助濾劑等。目前，藥典2010年版正文中收載類別一般未超過(guò)兩類。第二十二頁(yè)，共42頁(yè)。藥用輔料的分類——按給藥途徑

按給藥途徑分類可分為口服、注射、黏膜、經(jīng)皮或局部給藥、經(jīng)鼻或口腔吸入給藥和眼部給藥等。同一藥用輔料可用于不同給藥途徑,且有不同的作用和用途。第二十三頁(yè)，共42頁(yè)。第二節(jié)國(guó)內(nèi)外藥用輔料的發(fā)展?fàn)顩r第二十四頁(yè)，共42頁(yè)。國(guó)內(nèi)我國(guó)藥物制劑輔料的發(fā)展現(xiàn)狀及展望湯劑誕生（公元前1766年）東漢張仲景栓劑、洗劑、軟膏、糖漿、丸劑、肝器制劑等（公元131~201年）晉代葛洪，唐代孫思邈《本草綱目》劑型近40種，中藥輔料數(shù)10種20世紀(jì)60年代中至70年代末極左路線影響發(fā)展緩慢，導(dǎo)致與國(guó)外差距加大第二十五頁(yè)，共42頁(yè)。國(guó)內(nèi)外差距表現(xiàn)：1.中小型企業(yè)仍然用傳統(tǒng)藥用輔料2.藥物輔料的專業(yè)化生產(chǎn)能力遠(yuǎn)未成型3.新藥用輔料品種仍然較少4.對(duì)新藥用輔料的應(yīng)用研究還很落后第二十六頁(yè)，共42頁(yè)。國(guó)外發(fā)展現(xiàn)狀1.新輔料不斷涌現(xiàn)，品種全，規(guī)格全2.生產(chǎn)專業(yè)化，管理現(xiàn)代化3.藥用輔料專業(yè)生產(chǎn)廠家，不僅重視開(kāi)發(fā)新品種、新規(guī)格、新型號(hào)，重視藥用輔料質(zhì)量，還特別重視新藥用輔料的應(yīng)用研究4.制劑生產(chǎn)廠家不僅關(guān)注引用和使用新輔料用以開(kāi)發(fā)新制劑，還十分重視藥用輔料的質(zhì)量。5.開(kāi)發(fā)大批新藥用輔料6.重視將研究成果直接轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力，重視成果的推廣應(yīng)用第二十七頁(yè)，共42頁(yè)。國(guó)外藥用輔料的現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)國(guó)外輔料開(kāi)發(fā)重點(diǎn)1.優(yōu)良的緩釋、控釋材料2.優(yōu)良的腸溶、胃溶材料3.高效崩解劑和具有良好流動(dòng)性、可壓性、黏合性的填充劑和黏合劑4.具有良好流動(dòng)性、潤(rùn)滑性的助流劑、潤(rùn)滑劑5.無(wú)毒高效的透皮促進(jìn)劑6.適合多種藥物制劑需要的復(fù)合輔料第二十八頁(yè)，共42頁(yè)。第三節(jié)藥用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)第二十九頁(yè)，共42頁(yè)。我國(guó)藥用輔料現(xiàn)狀一、前言1、目前我國(guó)藥用輔料的來(lái)源、生產(chǎn)、質(zhì)量尚存在管理不理想的狀況，藥用輔料的質(zhì)量影響和制約了我國(guó)制劑的水平。2、另一方面，盡管輔料被認(rèn)為應(yīng)該生理惰性、化學(xué)惰性，但有很多藥物不良事件是與藥用輔料有關(guān)的，例如1930年的磺胺酏劑事件和我國(guó)廣東去年的“齊二藥”事件，皆因利益驅(qū)使假冒輔料二甘醇導(dǎo)致。3、很多輔料具有生物活性，或會(huì)改變藥物的作用，例如三聚氰胺等。第三十頁(yè)，共42頁(yè)。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國(guó)制劑使用的藥用輔料大約543種，但具有藥用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的占少數(shù)，尤其在藥典中收載較少，表1為我國(guó)藥用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)情況。

表1我國(guó)藥用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)情況標(biāo)準(zhǔn)品種數(shù)占總數(shù)的比例藥典標(biāo)準(zhǔn)（2010年版）13224.31%部頒標(biāo)準(zhǔn)336.1%地方標(biāo)準(zhǔn)315.7%USP和EP標(biāo)準(zhǔn)275.0%國(guó)標(biāo)、化工和企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)34162.8%總計(jì)543

可以看出，我國(guó)藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合藥用標(biāo)準(zhǔn)的為少數(shù)，尤其收載于藥典的僅為少數(shù)。其它標(biāo)準(zhǔn)的材料作藥用輔料的現(xiàn)象嚴(yán)重。與之不同的是，美國(guó)大約有1500種輔料，大約50%已經(jīng)收載于USP/NF，歐洲有藥用輔料約3000種，在各種藥典中收載也已經(jīng)達(dá)到50%。因此，加大藥用輔料收載于中國(guó)藥典具有重要意義。第三十一頁(yè)，共42頁(yè)。國(guó)際上藥用輔料的管理EMA（歐洲藥物管理局）：確保供應(yīng)鏈的安全：加強(qiáng)各國(guó)協(xié)調(diào)，防止跨國(guó)偽劣輔料的流入；加強(qiáng)藥用輔料生產(chǎn)的自律（IPEC呼吁會(huì)員實(shí)行GMP）；加強(qiáng)銷售的管理；加強(qiáng)用戶審計(jì)。新輔料、注射用輔料實(shí)行注冊(cè)管理已有輔料DMF（藥物管理檔案）管理質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)加強(qiáng)安全性和功能性指標(biāo)的設(shè)置第三十二頁(yè)，共42頁(yè)。為提高順應(yīng)性，兒童用藥需更多輔料：矯味劑、口感改善(爽滑)、口崩片（針對(duì)吞咽困難）、體積應(yīng)小、劑量應(yīng)易于調(diào)整、防腐劑的問(wèn)題兒童用制劑輔料的安全性應(yīng)引起關(guān)注第三十三頁(yè)，共42頁(yè)。丙二醇、甘油造假乙醇使用：6歲以下兒童<0.5%；6-12歲<5%；大于12歲兒童<10%花生油毒性：過(guò)敏，謹(jǐn)慎使用糖精：禁用（后味不佳、過(guò)敏、肝腎毒性等）阿斯巴甜：慎用，可導(dǎo)致苯丙酮酸尿癥、過(guò)敏山梨醇：可致腹瀉乳糖：乳糖分解酶缺乏的患兒禁用色素濫用：合成色素很多有毒，慎選防腐劑超量?jī)和幂o料常見(jiàn)問(wèn)題第三十四頁(yè)，共42頁(yè)。

二、2010年版中國(guó)藥典收載藥用輔料的過(guò)程200多個(gè)候選品種藥檢所對(duì)其標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行梳理、起草、復(fù)核召開(kāi)專家會(huì)議，對(duì)上報(bào)品種逐一審評(píng)根據(jù)生產(chǎn)、使用、質(zhì)量的成熟情況新增近40個(gè)品種收載這樣2010年版藥典共收載132個(gè)藥用輔料！第三十五頁(yè)，共42頁(yè)。藥用輔料具有一定的統(tǒng)一要求，因此，在發(fā)達(dá)國(guó)家的藥典中有藥用輔料通則，針對(duì)2005年版及之前中國(guó)藥典缺乏藥用輔料的通則，2010年版組織了藥用輔料通則的增訂工作，但因?yàn)榈谝淮纬霈F(xiàn)，暫定作為附錄的一個(gè)章節(jié)，在適當(dāng)時(shí)候修訂后作為通則。2010年版中國(guó)藥典中藥用輔料正文盡可能增加了對(duì)輔料來(lái)源的敘述，對(duì)雜質(zhì)的要求有所提高。第三十六頁(yè)，共42頁(yè)。藥用輔料的概念三、中國(guó)藥典附錄《藥用輔料》解析2010年版中國(guó)藥典首次在附錄收載了藥用輔料，和制藥用水一樣成為獨(dú)立的章節(jié)，該增訂符合國(guó)際發(fā)達(dá)國(guó)家藥典的體例。

藥用輔料系指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)使用的賦形劑和附加劑；是除活性成分以外，在安全性方面已進(jìn)行了合理的評(píng)估，并且包含在藥物制劑中的物質(zhì)。藥用輔料除了賦形、充當(dāng)載體、提高穩(wěn)定性外，還具有增溶、助溶、緩控釋等重要功能，是可能會(huì)影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的重要成分。藥用輔料在《藥品管理法》中的定義：除了主要藥物活性成分以外一切物料的總稱，是藥物制劑的重要組成成分。國(guó)際藥用輔料協(xié)會(huì)（IPEC）將輔料定義：藥物制劑中經(jīng)過(guò)合理的安全評(píng)價(jià)的不包括有效成分或前體的組分，它的作用包括：在藥物制劑制備過(guò)程中有利于成品的加工；提高藥物制劑的穩(wěn)定性，生物利用度和病人的順應(yīng)性；有助于從外觀上鑒別藥物制劑；改善藥物制劑在貯藏或應(yīng)用時(shí)的安全性和有效性。第三十七頁(yè)，共42頁(yè)。2015版《中國(guó)藥典》輔料[第一時(shí)間]關(guān)注新版《中國(guó)藥典》舊版藥典多種輔料缺標(biāo)準(zhǔn)成藥品安全隱患[第一時(shí)間]新版《中國(guó)藥典》新增藥用輔料100多種第三十八頁(yè)，共42頁(yè)。國(guó)家藥典委員會(huì)

《中國(guó)藥典》2015版的24個(gè)問(wèn)題12.為什么對(duì)藥用輔料單獨(dú)成篇，而且品種大幅增加？按照《2015年版藥典編制大綱》提出的“大幅增加常用藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)收載”的要求，在原收載132個(gè)藥用輔料的基礎(chǔ)上，增訂藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)137個(gè)。同時(shí)，加強(qiáng)了對(duì)藥用輔料通用性的要求，包括修訂了“藥用輔料通則”，增訂了“藥用輔料性能指標(biāo)研究指導(dǎo)原則”。藥用輔料單獨(dú)成卷，有利于建立和完善藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)體系，提升藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的水平，彌補(bǔ)當(dāng)前我國(guó)藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)短缺的問(wèn)題，對(duì)保證制劑安全性、有效性和穩(wěn)定性以及用推動(dòng)藥用輔料產(chǎn)業(yè)的發(fā)展都有十分積極的意義。第三十九頁(yè)，共42頁(yè)。13.

新版藥典是如何進(jìn)一步提高藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)的？對(duì)推動(dòng)我國(guó)藥用輔料行業(yè)發(fā)展有何作用？本版藥典通過(guò)藥用輔料收載品種大幅增加和修訂，整體提升我國(guó)藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)水平。新版藥典輔料不僅注重安全性控制，特別是加強(qiáng)有關(guān)物質(zhì)、雜質(zhì)、殘留溶劑以及有害物質(zhì)的控制，還加強(qiáng)了對(duì)藥用輔料功能性的控制要求，并根據(jù)藥用輔料功能性的不同，建立多規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，以滿足制劑生產(chǎn)的需求。同時(shí)，加強(qiáng)可供注射用輔料標(biāo)準(zhǔn)的制定，提高注射劑等高風(fēng)險(xiǎn)