T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答

12T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答當(dāng)前1頁，總共45頁。目的要求（一）掌握T淋巴細(xì)胞對抗原的識別；T淋巴細(xì)胞活化的信號要求；效應(yīng)性T淋巴細(xì)胞的作用。（二）了解T淋巴細(xì)胞活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。當(dāng)前2頁，總共45頁。免疫應(yīng)答概述

機(jī)體免疫系統(tǒng)識別清除抗原性異物的整個過程稱為免疫應(yīng)答（immuneresponse，IR）。廣義上免疫應(yīng)答的概念類型概念場所過程當(dāng)前3頁，總共45頁。固有免疫適應(yīng)性免疫固有性免疫亦稱非特異性免疫，其特點(diǎn)：先天具備非特異性無記憶性適應(yīng)性免疫亦稱特異性免疫，其特點(diǎn)：后天獲得特異性記憶性（innateimmunity）（adaptiveimmunity）類型概念場所過程免疫應(yīng)答概述當(dāng)前4頁，總共45頁。適應(yīng)性IRT細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫(cellularimmunity)B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫(humoralimmunity)狹義的免疫應(yīng)答T、B淋巴細(xì)胞特異性識別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化或無能、凋亡，進(jìn)而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的全過程。正應(yīng)答負(fù)應(yīng)答免疫應(yīng)答概述當(dāng)前5頁，總共45頁。外周免疫器官是免疫應(yīng)答的主要場所免疫細(xì)胞間的相互作用，是免疫應(yīng)答的物質(zhì)基礎(chǔ)類型概念場所過程免疫應(yīng)答概述當(dāng)前6頁，總共45頁。類型概念場所過程免疫應(yīng)答概述當(dāng)前7頁，總共45頁。T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答當(dāng)前8頁，總共45頁。APC向T細(xì)胞提呈抗原活化增殖分化階段識別階段效應(yīng)階段當(dāng)前9頁，總共45頁。內(nèi)源性和外源性抗原加工途徑特點(diǎn)比較抗原加工抗原轉(zhuǎn)運(yùn)抗原-MHCⅠ合成提呈抗原-MHCⅡ合成提呈抗原加工外源性抗原內(nèi)源性抗原內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高爾基體胞核CD4+T細(xì)胞CD8+T細(xì)胞當(dāng)前10頁，總共45頁。TCR識別抗原肽的MHC限制性：TCR在特異性識別APC提呈的抗原肽時，必須同時識別與抗原肽結(jié)合的MHC分子。APC向T細(xì)胞提呈抗原當(dāng)前11頁，總共45頁。MHCⅠ類分子TCR結(jié)合MHCⅠ類分子的多態(tài)區(qū)TCR結(jié)合抗原肽TCR識別抗原的MHC限制性（雙識別）當(dāng)前12頁，總共45頁。TCR的共受體當(dāng)前13頁，總共45頁?；罨鲋撤只A段識別階段效應(yīng)階段CD4+T細(xì)胞CD8+T細(xì)胞識別提呈MHCⅡ類分子MHCⅠ類分子外源性抗原內(nèi)源性抗原機(jī)體抗病毒感染、抗腫瘤的免疫應(yīng)答以何種效應(yīng)細(xì)胞為主？為什么？APC向T細(xì)胞提呈抗原當(dāng)前14頁，總共45頁。APC與T細(xì)胞的相互作用T細(xì)胞與APC特異性結(jié)合LFA-1變構(gòu)，與ICAM-1高親合力結(jié)合過程T細(xì)胞與APC非特異性結(jié)合LFA-1/ICAM-1CD2/LFA-3TCR識別pMHCCD4/MHCⅡCD8/MHCⅠ抗原特異性T細(xì)胞活化、增殖可逆短暫穩(wěn)定長久活化增殖分化階段識別階段效應(yīng)階段當(dāng)前15頁，總共45頁。免疫突觸的形成免疫突觸（immunologicalsynapse）——T細(xì)胞與APC相互作用的部位，形成以TCR/pMHC為中心，圍繞黏附分子的特殊結(jié)構(gòu)。TCR交聯(lián)當(dāng)前16頁，總共45頁。T細(xì)胞活化的信號要求活化增殖分化階段識別階段效應(yīng)階段第一活化信號

（抗原識別信號）第二活化信號

（協(xié)同剌激信號）細(xì)胞因子

促進(jìn)作用IL-1、2、IL-6、12初始T細(xì)胞活化T細(xì)胞當(dāng)前17頁，總共45頁。自分泌旁分泌促進(jìn)T細(xì)胞IL-2生成協(xié)同刺激信號的作用當(dāng)前18頁，總共45頁。正常情況下大多數(shù)自身組織細(xì)胞不表達(dá)B7分子→自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆處于“無能”狀態(tài)→維持自身耐受當(dāng)前19頁，總共45頁。正性共刺激分子CD28CTLA-4配體B7B7表達(dá)情況組成性表達(dá)誘導(dǎo)性表達(dá)信號性質(zhì)激活信號抑制信號負(fù)性共刺激分子CTLA-4/B7意義：調(diào)控T細(xì)胞應(yīng)答的強(qiáng)度當(dāng)前20頁，總共45頁。

臨床研究？阻斷協(xié)同刺激信號

自身免疫病、移植排斥增強(qiáng)協(xié)同刺激信號腫瘤當(dāng)前21頁，總共45頁。T細(xì)胞活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑活化增殖分化階段識別階段效應(yīng)階段TCR特異性結(jié)合pMHCPTK（蛋白酪氨酸激酶）：使蛋白激酶酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化而活化TCR交聯(lián)

→CD3、CD4、CD8胞漿段聚集→活化與其胞漿段偶聯(lián)的PTK

（proteintyrosinekinase）

CD4/CD8CD3胞漿p56lckp59fynZAP-70PTK級聯(lián)反應(yīng)當(dāng)前22頁，總共45頁。Fyn活化CD3胞漿段的ITAM（Y→pY）招募含有SH2結(jié)構(gòu)域的ZAP-70Lck活化使ZAP-70磷酸化而活化當(dāng)前23頁，總共45頁。當(dāng)前24頁，總共45頁。ZAP-70活化AP-1GRB2活化m-SOS活化Ras-GDP→Ras-GTPraf蛋白活化MAPK活化NF-κBNFAT磷脂酶C(PLC)γ鏈磷酸化PIP2水解DAGIP3胞內(nèi)Ca2+↑鈣調(diào)磷酸酶PKC轉(zhuǎn)錄因子活化基因轉(zhuǎn)錄PLCγ活化途徑MAP激酶活化途徑細(xì)胞因子基因細(xì)胞因子受體基因黏附分子基因MHC環(huán)孢菌素A、FK560當(dāng)前25頁，總共45頁。當(dāng)前26頁，總共45頁。T細(xì)胞克隆擴(kuò)增IL-2及其受體的相互作用發(fā)揮重要作用第一信號第二信號促進(jìn)高親和力IL-2R表達(dá)促進(jìn)IL-2生成T細(xì)胞增殖活化增殖分化階段識別階段效應(yīng)階段分化效應(yīng)T細(xì)胞記憶性T細(xì)胞當(dāng)前27頁，總共45頁。初始T細(xì)胞第一信號誘導(dǎo)高親和力IL-2R表達(dá)第二信號促進(jìn)IL-2基因轉(zhuǎn)錄，穩(wěn)定IL-2mRNA表達(dá)活化T細(xì)胞克隆擴(kuò)增的機(jī)制當(dāng)前28頁，總共45頁。T細(xì)胞活化的表現(xiàn)當(dāng)前29頁，總共45頁。局部環(huán)境中CK的種類是調(diào)控Th0細(xì)胞分化的關(guān)鍵Th0Th1Th2IL-12、IFN-γIL-4TregTh17IL-1β、IL-6細(xì)胞免疫體液免疫CD4+T細(xì)胞增殖分化Th1、Th2活化增殖分化階段識別階段效應(yīng)階段Th0細(xì)胞的分化方向決定免疫應(yīng)答的類型初始CD4+T細(xì)胞TGF-β當(dāng)前30頁，總共45頁。Th細(xì)胞依賴性：針對低表達(dá)或不表達(dá)協(xié)同

刺激分子的靶細(xì)胞。Th細(xì)胞非依賴性：針對高表達(dá)協(xié)同刺激分子的病毒感染DCCD8+T細(xì)胞增殖分化CTL根據(jù)共刺激信號的來源不同活化增殖分化階段識別階段效應(yīng)階段當(dāng)前31頁，總共45頁。Th細(xì)胞依賴性方式激活CD8+T細(xì)胞APCCTL前體Th細(xì)胞當(dāng)前32頁，總共45頁。病毒感染DCTh細(xì)胞非依賴性方式激活CD8+T細(xì)胞當(dāng)前33頁，總共45頁。受體交聯(lián)，活化與其胞漿段偶聯(lián)的PTKTCR特異性結(jié)合抗原肽-MHC復(fù)合物ZAP-70活化PLC-γ途徑、MAPK途徑轉(zhuǎn)錄因子活化，轉(zhuǎn)位入核，結(jié)合靶基因調(diào)控區(qū)，促使基因轉(zhuǎn)錄。T細(xì)胞增殖分化識別活化增殖分化效應(yīng)Th1細(xì)胞Th2細(xì)胞CTL細(xì)胞當(dāng)前34頁，總共45頁。Th1細(xì)胞的效應(yīng)：抗胞內(nèi)病原體感染活化增殖分化階段識別階段效應(yīng)階段活化分泌IL-2促進(jìn)增殖分泌LT、TNF-α分泌IFN-γBIgG2a（調(diào)理作用）TTh1TTT分泌IFN-γ當(dāng)前35頁，總共45頁。效應(yīng)Th1細(xì)胞分泌IFN-γ；表達(dá)CD40L與MφCD40結(jié)合激活Mφ活化Mφ反作用于Th1活化Th1細(xì)胞對MΦ的活化作用IL-3、GM-CSF；TNF-α、LT-α、MCP-1誘生、募集Mφ高表達(dá)B7和MHCⅡ類分子分泌IL-12,誘導(dǎo)Th1分化當(dāng)前36頁，總共45頁。TNF-α、MCP當(dāng)前37頁，總共45頁?；罨鲋撤只A段識別階段效應(yīng)階段Th2細(xì)胞的效應(yīng)：1.產(chǎn)生IL-4、5、10、13等，輔助B細(xì)胞應(yīng)答。2.參與超敏反應(yīng)性炎癥：

IL-4、13輔助B細(xì)胞生成IgE，結(jié)合肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞，參與超敏反應(yīng)與抗寄生蟲感染。當(dāng)前38頁，總共45頁。當(dāng)前39頁，總共45頁。活化增殖分化階段識別階段效應(yīng)階段CTL細(xì)胞的效應(yīng)：

直接殺傷胞內(nèi)病原體寄生細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞效-靶細(xì)胞結(jié)合CTL極化致死性攻擊效應(yīng)CTL靶細(xì)胞LFA-1CD2TCRICAM-1LFA-3抗原肽-MHCⅠ細(xì)胞接觸部位亞顯微結(jié)構(gòu)變化穿孔素-顆粒酶途徑Fas/FasL途徑當(dāng)前40頁，總共45頁。穿孔素-顆粒酶途徑Fas-FasL途徑當(dāng)前41頁，總共45頁。效應(yīng)CTL細(xì)胞的作用特點(diǎn)：抗原特異性；連續(xù)高效性。當(dāng)前42頁，總共45頁。CTL殺傷靶細(xì)胞的電鏡結(jié)果CTL介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡的生物學(xué)