肝癌三維適形放射治療

肝癌的發(fā)病情況原發(fā)性肝癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤的前三位。特別在華東地區(qū)，以上海為例：2003年肝癌的發(fā)病率男性為37.05/10萬(wàn)；女性為14/10萬(wàn)，分別居男性和女性惡性腫瘤發(fā)病率的第3位和第6位。肝癌治療效果差，是嚴(yán)重危害人類健康的主要惡性腫瘤。第一頁(yè)，共38頁(yè)。原發(fā)性肝癌的臨床分期

對(duì)于肝細(xì)胞癌的分期，在美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)、美國(guó)外科學(xué)院(ACS)和NCCN指南中并不統(tǒng)一。

NCCN采用的TNM分期方式在國(guó)際上最為規(guī)范，但被認(rèn)可程度卻較低，原因在于：①對(duì)于HCC的治療和預(yù)后至關(guān)重要的血管侵犯，在治療前（特別是手術(shù)前）難以準(zhǔn)確判斷；②治療HCC非常強(qiáng)調(diào)肝功能代償，而TNM分期并沒(méi)有說(shuō)明患者肝功能狀況；③各版TNM分期的變化較大，難以比較和評(píng)價(jià)。

AASLD采用的是巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分期與治療策略，比較全面地考慮了腫瘤、肝功能和全身情況，并且具有循證醫(yī)學(xué)高級(jí)別證據(jù)的支持，目前全球范圍比較公認(rèn)而廣泛采用。第二頁(yè)，共38頁(yè)。Child-Pugh分級(jí)

評(píng)價(jià)肝功能狀態(tài)

評(píng)分

123

膽紅素（mg/dl)＜22-3＞3

白蛋白（g/dl)

＞3.52.8-3.5＜2.8

凝血酶原時(shí)間1-34-6＞6

腹水無(wú)輕度中量

腦病無(wú)1-23-4

A級(jí)5-6

B級(jí)7-9

C級(jí)10-15第三頁(yè)，共38頁(yè)。肝癌治療的基本現(xiàn)狀(一)

仍首選手術(shù)治療

對(duì)早期小肝癌5年生存率可達(dá)60-80%以上

但對(duì)局部晚期大肝癌5年生存率僅30%左右僅僅20%-25%患者可以手術(shù)切除！

第四頁(yè)，共38頁(yè)。非手術(shù)治療療效均不夠理想

肝動(dòng)脈化療加栓塞治療(TACE)醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院資料病理完全緩解率僅9.9%

瘤內(nèi)無(wú)水酒精注射射頻消融超聲聚焦刀(局部高溫?zé)岑?氬氦刀(冷凍治療)

均對(duì)小病灶療效較好，但未能解決肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移問(wèn)題化學(xué)治療分子靶向藥物（Sorafenib中位生存期僅延長(zhǎng)2.8月）生物免疫治療(干擾素)放射治療肝癌治療的基本現(xiàn)狀(二)第五頁(yè)，共38頁(yè)。原發(fā)性肝癌放射治療的臨床價(jià)值

國(guó)際上一些著名的放射腫瘤學(xué)教科書(shū)上都沒(méi)有肝癌放療的章節(jié)，傳統(tǒng)放療對(duì)原發(fā)性肝癌幾乎沒(méi)有地位。我國(guó)于20世紀(jì)60年代曾嘗試肝癌大面積的放療，半肝甚至全肝放療，70年代曾采用移動(dòng)條照射技術(shù)對(duì)肝癌進(jìn)行大面積或全肝的放療，但療效實(shí)在太差，僅1983年我國(guó)第1版《腫瘤放射治療學(xué)》曾有過(guò)肝癌放療的章節(jié)。近10年來(lái)隨著三維適形放射治療技術(shù)的不斷完善與進(jìn)步，特別是介入與放療的結(jié)合,以及放射生物學(xué)證實(shí)肝細(xì)胞癌屬于放射敏感的腫瘤，使得放療在肝癌治療中的地位被再次提出。目前國(guó)內(nèi)外已再次嘗試應(yīng)用三維適形放射治療于肝癌，且取得了令人振奮的療效，肝癌的放療已成為研究熱點(diǎn)。

第六頁(yè)，共38頁(yè)。

傳統(tǒng)放療技術(shù)治療肝癌療效差的主要原因1、對(duì)肝癌病灶以及周圍正常組織和器官，如胃、十二指腸、腎等無(wú)法精確定位，造成因正常組織耐受劑量的限制，腫瘤劑量難以提高。

2、對(duì)放射劑量的計(jì)算不精確，特別是對(duì)受到照射的正常肝放射劑量。

3、對(duì)肝臟的放射耐受性沒(méi)有充分了解，以致對(duì)肝癌的放療劑量不敢提高。第七頁(yè)，共38頁(yè)。

肝細(xì)胞癌是放射敏感的腫瘤??！!

1、實(shí)驗(yàn)研究：肝細(xì)胞癌的α/β比值為11.2放射敏感性相當(dāng)于低分化鱗癌[1]

2、臨床研究：放療劑量50-60Gy,有效率76%[2]

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移54Gy,有效率90%60Gy,基本達(dá)CR[3]

[1]ZengZCJournalofPracticalOncology,2007,22(5):380[2]ZengZCCancer2004，10：307-316[3]ZengZCIntJRadiationOncolBoilPhys2005,63:1067

第八頁(yè)，共38頁(yè)。

肝細(xì)胞癌與低分化鱗癌放射敏感性的差別低分化鱗癌經(jīng)過(guò)6-7周的放療后腫瘤大部分會(huì)縮小,而肝細(xì)胞癌需要放療后2-3月才明顯縮小或消失。

原因：肝細(xì)胞癌受照射后會(huì)明顯出現(xiàn)G2期阻滯，即細(xì)胞不進(jìn)入分裂周期，腫瘤細(xì)胞也不會(huì)因分裂導(dǎo)致分裂性死亡。

張樹(shù)民等實(shí)用腫瘤雜志2007,22:223-27第九頁(yè)，共38頁(yè)。肝癌放射治療技術(shù)的發(fā)展1、全肝、半肝、局部擴(kuò)大野常規(guī)照射

Stevens等報(bào)道全肝常規(guī)分割照射40Gy以上，75%發(fā)生顯著放射性肝損傷。一般認(rèn)為全肝常規(guī)照射耐受量為30Gy,因此僅僅全肝照射是難以控制腫瘤的。半肝照射、局部大野常規(guī)照射也難以進(jìn)一步提高腫瘤劑量,因此早年常規(guī)放療肝癌的地位很差。

第十頁(yè)，共38頁(yè)。肝癌放射治療技術(shù)的發(fā)展

2、全肝移動(dòng)條照射技術(shù)移動(dòng)條照射技術(shù)開(kāi)始應(yīng)用于卵巢癌全腹腔照射，最后推廣到全肺和全肝照射。全肝移動(dòng)條照射雖然可以提高正常肝臟的放射耐受量，但療程過(guò)長(zhǎng)，在操作方面易造成差錯(cuò)，且也難以達(dá)到控制腫瘤的目的。尤其是近年來(lái)對(duì)肝臟放射耐受性的再認(rèn)識(shí)，認(rèn)為肝細(xì)胞具有很強(qiáng)的再生能力，在設(shè)計(jì)照射野時(shí)一定要保留一部分正常肝臟不受照射。因此目前絕大多數(shù)學(xué)者都不再主張應(yīng)用這種技術(shù)。第十一頁(yè)，共38頁(yè)。肝癌放射治療技術(shù)的發(fā)展

3、三維適形放射治療（3D-CRT）調(diào)強(qiáng)適形放射治療（IMRT）影像引導(dǎo)放射治療(IGRT)立體定向放射治療(SRT)（包括伽瑪?shù)叮┑谑?yè)，共38頁(yè)。近10年三維適形放射治療原發(fā)性肝癌的療效

作者例數(shù)放療劑量生存率Robertson

22常規(guī)分割48-72Gy4年20%Park

158常規(guī)分割25-59Gy2年19.9%ZengZC54常規(guī)分割50Gy(+TACE)3年24%Park59每次3Gy，總量30-55Gy3年14.5%梁世雄128每次4-6Gy，每周3次3年28%

總量54Gy（1/3+TACE）第十三頁(yè)，共38頁(yè)。肝癌三維適形放射治療的探討1、肝癌放射治療的指證①腫瘤局限，病灶≤5cm，因內(nèi)科疾病不能進(jìn)行手術(shù)切除，或腫瘤位于重要解剖結(jié)構(gòu)，在技術(shù)上無(wú)法切除，或拒絕手術(shù)。要求一般情況好，如KPS>70分。②手術(shù)后有殘留病灶者。③需要肝臟局部腫瘤處理，否則會(huì)產(chǎn)生一些并發(fā)癥，如膽管的梗阻、門靜脈和肝靜脈的瘤栓，對(duì)膽管梗阻的患者可以先進(jìn)行引流，緩解黃疸，再進(jìn)行放療。④遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的治療，如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移以及骨轉(zhuǎn)移，放療可減輕患者的癥狀，改善生活質(zhì)量。

2009年<<中國(guó)原發(fā)性肝癌規(guī)范化治療共識(shí)>>第十四頁(yè)，共38頁(yè)。肝癌放射治療的指證？？

盡管目前原發(fā)性肝癌放療的臨床報(bào)道其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的級(jí)別不高，但是對(duì)局部晚期腫瘤其他的非手術(shù)治療手段也未能顯示很高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此應(yīng)充分考慮放射治療可能帶來(lái)的好處，盡管放療仍是起姑息治療作用，但有什么方法能起根治效果？為此，我們很難得出原發(fā)性肝癌放療的適應(yīng)證，但我們很容易了解肝癌放療的禁忌證，即肝功能為Child-PughC的患者，不宜接受放療。只要不是禁忌證，就應(yīng)該考慮包括放療在內(nèi)的綜合治療。

ZengZCChineseClinicalOncology2008，13（2）：97-103

第十五頁(yè)，共38頁(yè)。肝癌三維適形放射治療的探討2、靶區(qū)的確定和勾畫(huà)原則主要根據(jù)CT、MRI、DSA等確定腫瘤的范圍（GTV），PET-CT對(duì)原發(fā)性肝癌的診斷價(jià)值是有限的。

第十六頁(yè)，共38頁(yè)。肝癌靶區(qū)的確定和勾畫(huà)原則為了提高肝癌大體腫瘤范圍(GTV)勾畫(huà)的準(zhǔn)確性，建議CT采用動(dòng)脈相，因?yàn)楦伟┙^大多數(shù)屬于動(dòng)脈供血；但是在確定靜脈癌栓時(shí)，必須采用靜脈相，動(dòng)脈相可作為參考，因?yàn)橛行┌┧ㄒ灿袆?dòng)脈血供。在MRI上勾畫(huà)時(shí)，建議肝內(nèi)病灶用T2相；同時(shí)建議使用CT和MRI圖像的融合技術(shù)，以提高GTV勾畫(huà)的精確性。結(jié)合TACE后的碘油沉積可用以確定腫瘤靶區(qū)。第十七頁(yè)，共38頁(yè)。肝癌靶區(qū)的確定和勾畫(huà)原則從GTV到CTV應(yīng)外擴(kuò)多少范圍？

WangMH等研究認(rèn)為腫瘤邊界外擴(kuò)4mm，即能100%包括外侵范圍。腫瘤直徑≤5cm，或甲胎蛋白＜400ug/L的患者，只要外擴(kuò)2mm就能包括95%的亞臨床灶。

WangMHetal.IntJRadiatOncolBiolPhys2009,28[Epubaheadofprint]

第十八頁(yè)，共38頁(yè)。肝癌靶區(qū)的確定和勾畫(huà)原則從GTV到CTV應(yīng)外擴(kuò)多少范圍？WangWH等最近研究顯示肝癌微小浸潤(rùn)范圍除與AFP水平有關(guān)外，和腫瘤細(xì)胞分級(jí)也有關(guān)。肝癌細(xì)胞分級(jí)Graed1，2，3的肝癌微小浸潤(rùn)范圍分別不超過(guò)0.2mm,4.5mm,8mm。

結(jié)論：所有原發(fā)性肝癌微小浸潤(rùn)范圍≤8mm

WangWHeta.RadiationOncology2010,5:37第十九頁(yè)，共38頁(yè)。肝癌靶區(qū)的確定和勾畫(huà)原則在實(shí)際工作中，確定肝癌的GTV時(shí)要留有充分的余地，因?yàn)樵S多患者的腫瘤在CT和MRI圖像上的邊界并不很清楚。臨床靶體積(CTV)為GTV外放4-5mm；計(jì)劃靶體積(PTV)在CTV的基礎(chǔ)上再外擴(kuò)5～10mm(有學(xué)者主張前后左右外放5mm,頭尾外放10mm?？筛鶕?jù)不同醫(yī)院的情況決定)。所以，從GTV到PTV，要外放10—15mm。（在使用ABC裝置條件下PTV為CTV外放6mm）。第二十頁(yè)，共38頁(yè)。肝癌三維適形放射治療的探討3、照射野的設(shè)計(jì)問(wèn)題

3D-CRT的劣勢(shì)：正常組織低劑量體積增加很多臨床研究證實(shí)：常規(guī)分割適形放療，其放射性肝炎的發(fā)生率和死亡率分別是13%和4%，而常規(guī)分割普通的非適形放療，其放射性肝炎的發(fā)生率和死亡率均為0%ZengZCetal

ChineseClinicalOncology2008，13（2）：97-103第二十一頁(yè)，共38頁(yè)。照射野的設(shè)計(jì)問(wèn)題

要充分利用肝細(xì)胞具有很強(qiáng)的再生能力，在設(shè)計(jì)照射野和優(yōu)化治療計(jì)劃時(shí)一定要保留一部分正常肝臟不受照射，而不必刻意追求靶區(qū)內(nèi)劑量分布均勻。第二十二頁(yè)，共38頁(yè)。肝癌三維適形放射治療的探討

4、分割劑量問(wèn)題已有的臨床經(jīng)驗(yàn)表明:大分割照射，如每次5Gy左右，每日1次，每周照射3次，總劑量50Gy左右，對(duì)腫瘤的殺滅效應(yīng)強(qiáng)，但是對(duì)正常肝臟的放射損傷也大。常規(guī)分割放射，如2Gy／次，每日1次，每周照射5次，總劑量50-62Gy，正常肝臟的耐受性好，對(duì)腫瘤也有明顯的抑制。如果采用4～8Gy／Fx的低分割適形放療，一旦發(fā)生放射性肝損傷，7O%以上的患者在短期內(nèi)死于肝衰竭。究竟哪種分割方法更好，還需進(jìn)一步的臨床研究來(lái)證明。第二十三頁(yè)，共38頁(yè)。

分割劑量問(wèn)題

肝細(xì)胞癌的α/β比值大于11Gy，而正常肝細(xì)胞α/β比值為1-2Gy。從放射生物學(xué)方面考慮，低分割放療對(duì)正常肝組織的損傷要高于對(duì)腫瘤的殺傷。因此多數(shù)學(xué)者不主張對(duì)大的肝細(xì)胞癌或肝硬化比較嚴(yán)重的患者進(jìn)行低分割大劑量放療。但對(duì)小肝癌和正常肝組織多或不伴有肝硬化的患者，以立體定向?yàn)榛A(chǔ)的低分割較大劑量的放療已有許多報(bào)道是安全有效的。

ZengZCetalChineseClinicalOncology2008，13（2）：97

第二十四頁(yè)，共38頁(yè)。肝癌三維適形放射治療的探討

5、放療并發(fā)癥

放療期間：急性放射性肝損傷，表現(xiàn)為肝功能損害，一般經(jīng)對(duì)癥治療或中止放療一段時(shí)間都能恢復(fù)，多數(shù)病人能繼續(xù)放療。放療后期：最嚴(yán)重的是放射誘導(dǎo)的肝病（RILD）

第二十五頁(yè)，共38頁(yè)。放射誘導(dǎo)的肝?。≧ILD）一般發(fā)生在放療后1—4月。診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）典型RILD迅速出現(xiàn)非癌性腹腔積液，肝臟腫大，堿性磷酸酶上升達(dá)正常值2倍以上。（2）非典型RILD

轉(zhuǎn)氨酶上升達(dá)正常值5倍以上，伴或不伴腹腔積液、肝腫大

RILD的診斷必須要排除肝癌本身導(dǎo)致的上述癥狀和體征

第二十六頁(yè)，共38頁(yè)。放射誘導(dǎo)的肝?。≧ILD）RILD一旦發(fā)生，80%以上在短期內(nèi)死亡無(wú)有效治療方法預(yù)防其發(fā)生是肝癌放療首要考慮的問(wèn)題RILD危險(xiǎn)因素:正常肝受到大體積照射門靜脈有癌栓

放療期間曾發(fā)生急性肝損害

肝硬化嚴(yán)重程度(最重要因素)第二十七頁(yè)，共38頁(yè)。放射誘導(dǎo)的肝病（RILD）預(yù)防措施

(1)Child-PughC的患者應(yīng)是放療的反指證（2）在設(shè)計(jì)治療計(jì)劃時(shí)應(yīng)把正常肝的放射劑量限制在安全范圍內(nèi)（3）對(duì)有門靜脈癌栓的病人，放射劑量應(yīng)更低（4）當(dāng)病人發(fā)生急性放射性肝損傷后，特別是RTOGⅡ級(jí)以上肝損傷的病人，應(yīng)降低放射總劑量或考慮終止放療第二十八頁(yè)，共38頁(yè)。肝癌三維適形放射治療的探討

6、正常肝臟的放射耐受性

理論上肝細(xì)胞處于G0期，對(duì)射線不應(yīng)敏感;其α/β比值只有1-2Gy，屬于晚反應(yīng)組織。實(shí)際上正常肝臟對(duì)放射線非常敏感，并被認(rèn)為是一個(gè)并聯(lián)器官，其放射損傷與受照射的正常肝的體積呈正相關(guān)。

經(jīng)典的正常肝組織放射耐受量（TD5/5）：全肝照射30Gy；2/3肝受照射45Gy；1/3肝受照射55Gy第二十九頁(yè)，共38頁(yè)。

正常肝臟的放射耐受性上述肝放射耐受劑量來(lái)自北美國(guó)家對(duì)轉(zhuǎn)移性肝癌放療的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)我國(guó)原發(fā)性肝癌并不完全適用!

我國(guó)原發(fā)性肝癌大部分都發(fā)生在乙型肝炎肝硬化的基礎(chǔ)上(而國(guó)外以丙肝為主)，病理學(xué)檢查85%都伴有不同程度的肝硬化。

肝硬化是決定肝放射耐受性的一個(gè)關(guān)鍵因素!!轉(zhuǎn)移性肝癌相對(duì)來(lái)說(shuō)肝的放射耐受性較好。

第三十頁(yè)，共38頁(yè)。正常肝臟的放射耐受性要根據(jù)肝硬化的嚴(yán)重程度分為Child-PughA和B對(duì)Child-PughA的病人，肝臟的放射耐受劑量是：（1）全肝平均劑量不能超過(guò)23Gy

（2）安全的劑量體積直方圖：V586%；V1068%；

V1559%；V2049%；V2535%；V3028%；

V3525%；V4020%對(duì)Child-PughB的病人,全肝平均劑量不能超過(guò)6Gy

第三十一頁(yè)，共38頁(yè)。肝癌三維適形放射治療的探討7、主動(dòng)呼吸控制技術(shù)（activebreathingcontrol，ABC)

使患者處于深吸氣后屏氣狀態(tài)以減少肝臟腫瘤的運(yùn)動(dòng)時(shí)實(shí)施放療。一開(kāi)始應(yīng)用于肺癌。趙建東等報(bào)道應(yīng)用該技術(shù)于肝癌，可使正常肝臟的V23從自由呼吸狀態(tài)下的45%下降到30%，放射性肝損傷的發(fā)生率從2.5%下降到1%。

ZhaoJDetalRadiotherOncol2008,87:439-444第三十二頁(yè)，共38頁(yè)。肝癌三維適形放射治療的探討8、聯(lián)合TACE可能會(huì)增加肝癌放療的療效（4R）（1）減少（Reduction）腫瘤負(fù)荷，從而減少放療劑量。（2）治療和發(fā)現(xiàn)（Revelation）肝內(nèi)小病灶，從而使放療局限在肝內(nèi)大的腫瘤，減少正常肝組織受量。（3）碘油沉積有利于在模擬機(jī)下定位和驗(yàn)證（Re-verification）。（4）TACE后腫瘤縮小，乏氧細(xì)胞再氧合（Re-oxygenation)，可以使腫瘤細(xì)胞對(duì)射線更敏感。一般要求TACE后間隔1個(gè)月再實(shí)施放療較為安全對(duì)局限性肝癌，3年生存率可達(dá)25-30%第三十三頁(yè)，共38頁(yè)。肝癌三維適形放射治療的探討9、伴有門靜脈癌栓的肝細(xì)胞癌的放療

ZengZC等報(bào)道121例伴有門靜脈癌栓的肝細(xì)胞癌經(jīng)放療后完全緩解率28.9%，部分緩解率24%，穩(wěn)定38.8%，中位生存期8.9月，1年生存率34.4%；而對(duì)照組中位生存期僅4個(gè)月，1年生存率僅11.4%

ZengZCetalIntJRadiatOncolBiolPhys

2005,61(2):432-443

ZengZCetalCencerSCI2008,99(12):2510-2517