脆性糖尿病與胰島素治療

糖尿病的定義

糖尿病是胰島素分泌的缺陷或∕和胰島素作用障礙，導(dǎo)致的一組以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。慢性高血糖可導(dǎo)致多種組織，特別是眼、腎臟、神經(jīng)、心血管的長期損傷、功能缺陷和衰竭。顯著高血糖的癥狀有多尿、煩渴、多食及體重減輕

AmericanDiabetesAccosiation,2003第一頁，共38頁。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的確立：血糖與微血管并發(fā)癥的關(guān)系05101520視網(wǎng)膜病變(%)◆

FPG

2hPG

▲

HbA1cDiabetesCare26,Supplement1,Jan2003FPG(mg/dl)42-87-90-93-96-98-101-104-109-120-2hPG(mg/dl)34-75-86-94-102-112-120-133-154-195-HbA1c(%)3.3-4.9-5.1-5.2-5.4-5.5-5.6-5.7-5.8-8.2-

第二頁，共38頁。高血糖及糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)ShawJE,etal.Diabetologia42:1050,1999;ResnickHE,etal.DiabetesCare23:176,2000Barrett-ConnerE,etal.DiabetesCare21:1236,1998;GenuthS,etal.DiabetesCare.2003;26(11):3160-7.

FPG(mmol/L)OGTT2小時血糖(mmol/L)7.07.811.1

5.6糖尿病空腹血糖受損IFG糖耐量減低IGTIGT+IFG=IGR血糖正常第三頁，共38頁。高血糖及糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)ShawJE,etal.Diabetologia42:1050,1999;ResnickHE,etal.DiabetesCare23:176,2000Barrett-ConnerE,etal.DiabetesCare21:1236,1998;GenuthS,etal.DiabetesCare.2003;26(11):3160-7.

FPG(mmol/L)OGTT2小時血糖(mmol/L)7.07.811.1

5.6糖尿病空腹血糖受損IFG糖耐量減低IGTIGT+IFG=IGR血糖正常第四頁，共38頁。高血糖及糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)ShawJE,etal.Diabetologia42:1050,1999;ResnickHE,etal.DiabetesCare23:176,2000Barrett-ConnerE,etal.DiabetesCare21:1236,1998;GenuthS,etal.DiabetesCare.2003;26(11):3160-7.

FPG(mmol/L)OGTT2小時血糖(mmol/L)7.07.811.1

5.6糖尿病空腹血糖受損IFG糖耐量減低IGTIGT+IFG=IGR血糖正常第五頁，共38頁。糖尿病分型I、1型糖尿病

A.免疫性(LADA)

B.特發(fā)性II、2型糖尿病III、其他特異型

A.細(xì)胞功能基因缺陷

B.胰島素作用的基因異常

C.胰腺外分泌疾病

D.內(nèi)分泌疾病

E.藥物或化學(xué)制劑所致的糖尿病

F.感染

G.非常見的免疫介導(dǎo)的糖尿病

H.并有糖尿病的其他遺傳綜合征IV、妊娠糖尿病第六頁，共38頁。脆性糖尿病定義臨床稱謂血糖波動大(高、低)易發(fā)低血糖原因胰島β細(xì)胞功能差、嚴(yán)重缺乏胰島素肝腎功能差（無法維持空腹血糖）胰島素抵抗不嚴(yán)重第七頁，共38頁。血糖的維持及平衡碳水化合物（糖）多糖或雙糖肝糖原肌糖原

脂肪脂肪酸和甘油酮體蛋白質(zhì)氨基酸糖異生

儲存肝糖輸出葡萄糖被吸收入細(xì)胞，用來供給能量多余能量以糖原的形式儲存于肝臟或肌肉或以脂肪的形式儲存于脂肪組織肝臟可通過糖異生提供更多的葡萄糖葡萄糖第八頁，共38頁。

血漿中的葡萄糖==血糖胰島素是血糖利用的鑰匙胰島素的作用：抑制肝臟釋放葡萄;

介導(dǎo)葡萄糖進入細(xì)胞影響胰島素釋放的因素:血糖、拮抗激素等血糖增高時（6-8mmol/L）胰島分泌胰島素血糖降低時（6-4mmol/L）

胰島素分泌下降血糖與胰島素第九頁，共38頁。正常情況血糖在一狹窄的范圍內(nèi)波動血糖正常血糖上升血糖下降

胰腺抑制胰島素的分泌：

1.增加肝糖原分解成葡萄糖2.刺激肝臟糖異生3.抑制細(xì)胞對葡萄糖的攝取

胰腺分泌的胰島素：

1.減少肝臟生成葡萄糖2.增加肌肉和脂肪組織對葡萄糖的攝取4-8mmol/L第十頁，共38頁。血糖的調(diào)節(jié)肝糖原

血糖4.0—7.8升血糖的激素：胰高糖素腎上腺素腎上腺皮質(zhì)激素甲狀腺素去甲腎上腺素生長激素等降血糖的激素：胰島素抑制胰島素胰島素攝入食物餐后血糖合成糖原合成糖原空腹血糖60-80%空腹血糖20-40%↑第十一頁，共38頁。細(xì)胞代謝供能1糖供能、1個分子產(chǎn)生38ATP

胰島素介導(dǎo)低耗氧2脂供能、β氧化產(chǎn)生ATP

不需要胰島素介導(dǎo)高耗氧（酮癥）第十二頁，共38頁。能量代謝障礙的后果1脂肪供能為主血甘油三酯升高脂毒性損害2細(xì)胞變性凋亡PKC系統(tǒng)興奮第十三頁，共38頁。正常人基礎(chǔ)和進餐時的

胰島素分泌模式時間10860789101112123456789A.M.P.M.早餐午餐晚餐7550250基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)血糖胰島素(mu/L)血糖(mmol/L)餐后血糖

餐時胰島素第十四頁，共38頁。正常人靜脈注射葡萄糖后

胰島素的分泌第一時相：快速分泌相細(xì)胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后減弱.反映細(xì)胞儲存顆粒中胰島素的分泌第二時相：延遲分泌相快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分鐘左右.反映新合成的胰島素及胰島素原等的分泌3002001000020406080時間(分鐘)血漿胰島素第一時相第二時相葡萄糖=7.9mmolpmmol/L第十五頁，共38頁。Time0600100014001800220002000600800600400200Insulinsecretion(pmol/min)NormalsubjectsType2diabetes2型糖尿病胰島素分泌模式PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770第十六頁，共38頁。第十七頁，共38頁。胰島素藥物藥代動力學(xué)特點人體每天生理性的胰島素量24-48國際單位胰島β細(xì)胞產(chǎn)生的胰島素3-5分鐘到達肝臟80%肝細(xì)胞結(jié)合介導(dǎo)葡萄糖進入肝細(xì)胞進行代謝皮下注射胰島素需要血液循環(huán)近40分鐘才能到達肝臟進行代謝促泌劑型更貼近生理性治療第十八頁，共38頁。胰島素發(fā)明FrederickG.Banting(1891-1941)JamesB.Collip(1892-1965)CharlesHBest(1899-1978)J.J.R.Macleod(1876-1935)1921年夏天多倫多大學(xué)1923年獲諾貝爾獎第十九頁，共38頁。胰島素的結(jié)構(gòu)SSA鏈B鏈GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS第二十頁，共38頁。胰島素制劑發(fā)展純度不斷提高、免疫原性不斷降低動物胰提取-人工半合成-基因工程人工生物合成從短效制劑-中-長效-預(yù)混-超短效-真長效制劑給藥方法改進普通注射器-BD-胰島素筆-無針注射器-胰島素泵噴霧劑栓劑口服劑第二十一頁，共38頁。胰島素來源分類

動物胰島素

豬胰島素 牛胰島素（鼠、兔、羊等）

人胰島素

半生物合成人胰島素

基因重組人胰島素

胰島素類似物胰島素類似物第二十二頁，共38頁。胰島素作用時間分類

超短效速效胰島素類似物：Aspart,Lispro

短效胰島素可溶性胰島素:Actrapid

中效胰島素鋅或魚精蛋白懸濁液，NPH

長效胰島素鋅懸濁液:PZI長效胰島素類似物:GlarginDetemir預(yù)混胰島素

25%短+中

30%短+中

50%短+中

等第二十三頁，共38頁。ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B29A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysB28LysPro胰島素及類似物的化學(xué)結(jié)構(gòu)ProLysArgArgGlyB30Thr十四烷酸IGF-1受體結(jié)合Asp門冬胰島素是Asp替代B28的Pro，使得其的分子間的聚合力降低賴脯胰島素——Pro和Lys相互換位而成地特胰島素去掉了B30的Thr，在B29連接了?；氖耐樗岣示葝u素B鏈末端增加2個Arg，A21位置Gly取代AsnKarsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.第二十四頁，共38頁。常用胰島素制劑和作用特點胰島素制劑起效時間（h）高峰時間（h）有效作用時間（h）藥效持續(xù)時間（h）超短效胰島素類似物（IA）0.25-0.50.5-1.53-44-6短效胰島素（RI）0.5-12-33-66-8中效胰島素（NPH）2-46-1010-1614-18預(yù)混胰島素70/300.5-1雙峰10-1614-18預(yù)混胰島素50/500.5-1雙峰10-1614-18長效胰島素類似物（來得時）1-2無2424第二十五頁，共38頁。胰島素治療方法分類胰島素常規(guī)治療胰島素強化治療胰島素和口服降糖藥的聯(lián)合治療胰島素靜脈治療胰島素長期或短期治療第二十六頁，共38頁。胰島素治療對糖尿病患者作用矯正胰島素不足改善胰島素敏感性改善內(nèi)源性胰島素分泌抑制夜間過高的肝臟葡萄糖輸出降低高糖對

-細(xì)胞的毒性作用（降血糖）促進代謝（細(xì)胞）合成第二十七頁，共38頁。胰島素治療的不良反應(yīng)常見 低血糖反應(yīng) 胰島素性水腫（4-6周） 眼屈光不正

2型肥胖病人體重增加罕見 皮下脂肪萎縮或肥大 胰島素過敏 胰島素耐藥第二十八頁，共38頁。胰島素及功能與血糖關(guān)系

空腹血糖高--胰島細(xì)胞功能差補充長效胰島素餐后血糖高--胰島素抵抗為主可以給予短效胰島素或加口服胰島素增敏劑第二十九頁，共38頁。胰島素治療注意點

胰島素的每日治療劑量（因人而異）

4-100單位/日NPH、長效或短效的量因人而異長效、NPH管空腹血糖短效、超短效管餐后血糖

第三十頁，共38頁。胰島素治療注意點四次注射

RRRNPH睡前目前臨床上常使用的方案符合大部分替代治療應(yīng)該檢測三次餐后及清晨血糖第三十一頁，共38頁。

胰島素一日量分配

早餐中餐晚餐睡前

RI30%RI30%RI30%NPH10%30R50%30R50%NPH50%NPH50%NPH全天

CSII40%持續(xù)低速皮下注射三餐前各追加20%

第三十二頁，共38頁。

胰島素用量估計病理損害下

2型糖尿病>1