EDQM分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則

1、歐洲質(zhì)雖保證文件委員會(huì)官方藥品檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò)pa/ph/omcl(05)47def分析方法驗(yàn)證文件全稱和參考文件分析方法驗(yàn)證pa/ph/omcl(05)47def文件類型指南性文件立法依據(jù)此文件被ea作為在omcls質(zhì)量管理體系 正文中推薦使用的文件通過日期一九九九年十月生效fi期二零零零年二月修訂版生效口期二零零五年六月相關(guān)曾用文件此文件代替 pa/ph/omcl(99)37def托管機(jī)構(gòu)現(xiàn)行文件由歐洲委員會(huì)edqm的omcl網(wǎng) 絡(luò)進(jìn)行詳細(xì)說明相關(guān)網(wǎng)絡(luò)geon分析方法驗(yàn)證omcl指南簡(jiǎn)介ich的兩個(gè)指南性文件q2a和q2b共同論述了在一個(gè)分析方法驗(yàn)證小需要進(jìn)行的驗(yàn)證 項(xiàng)冃，q2a主要是對(duì)分析

2、方法驗(yàn)證的定義和相關(guān)術(shù)語(yǔ)進(jìn)行了解釋，q2b主要是分析方法驗(yàn) 證的方法學(xué)進(jìn)行了詳加闡述（此指南已在獸藥v1ch中實(shí)施）。他們最先被應(yīng)用于制藥企業(yè), 川來(lái)說明在屮請(qǐng)文件屮需要提供哪些驗(yàn)證數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)應(yīng)能夠證明提供的檢測(cè)和接受標(biāo)準(zhǔn) 能夠保證產(chǎn)品放行時(shí)質(zhì)量以及在產(chǎn)品有效期的質(zhì)量（即質(zhì)罐穩(wěn)定性）。在一般醫(yī)藥公司，大多數(shù)情況下沒冇例行分析，而只是在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行相關(guān)的分析。 然而，omcl的施行環(huán)境與一般醫(yī)藥公司并不相同，因此，在一項(xiàng)分析進(jìn)行z前，必須進(jìn) 行一定程度的分析驗(yàn)證；另一方面，結(jié)果在呈報(bào)z前，必須保證其在任何情況下都是町靠的。 在這兒必須耍強(qiáng)調(diào)的是，無(wú)論是驗(yàn)證研究的執(zhí)行還是分析本身，都必須有足夠

3、的相關(guān)材料。 在生物產(chǎn)詁領(lǐng)域，被廣泛接受的準(zhǔn)備工作在某些條件下能夠省去一些驗(yàn)證項(xiàng)目。此文件的范圍（特別是應(yīng)用于omcl時(shí)）主要是對(duì)盂要驗(yàn)證的項(xiàng)目范圍進(jìn)行指導(dǎo)，這 些需要驗(yàn)證的項(xiàng)日主要取決與環(huán)境的不同，比如，分析目的（如雜質(zhì)篩選），己得的驗(yàn)證數(shù) 據(jù)的數(shù)量（如方法轉(zhuǎn)移），在個(gè)別omcl中能夠得到的經(jīng)驗(yàn)或者歷史數(shù)據(jù)（如復(fù)雜基質(zhì)的回 收，即使被滴定物不同時(shí)標(biāo)準(zhǔn)滴定液的使用）等等。此文件同樣適用與合成產(chǎn)品和生物制品。 但是它并不適用于一般實(shí)驗(yàn)室操作，例如設(shè)備的特定使用，校正等。此文件是一個(gè)指導(dǎo)說明性的文件，根據(jù)分析方法的不同分類，它推薦了一些詳細(xì)的驗(yàn) 證方法。應(yīng)當(dāng)說明的是，可能其他的方法也同樣町行。在任

4、何情況下，對(duì)于選擇的方法都應(yīng) 有一個(gè)簡(jiǎn)短的說明和描述，這些說明和描述連同方法本身，都應(yīng)包含在內(nèi)部分析文件中。已 驗(yàn)證方法（藥典上的或者市場(chǎng)權(quán)威方法）的驗(yàn)證數(shù)據(jù)都應(yīng)當(dāng)保簾。對(duì)于原始驗(yàn)證方法的更改 應(yīng)當(dāng)列出詳盡的理由。ich文件屮同樣有相同的要求。檢驗(yàn)項(xiàng)目本章定義了在一個(gè)omcl nj-能發(fā)生的不同的分析情況（檢驗(yàn)項(xiàng)h）和需進(jìn)行的相關(guān)分 析驗(yàn)證項(xiàng)目（附表屮描述了根據(jù)不同的檢驗(yàn)項(xiàng)目，需要進(jìn)行驗(yàn)證項(xiàng)目）根據(jù)ich的要求，對(duì)于新開發(fā)的方法，或者需要對(duì)現(xiàn)有方法的驗(yàn)證數(shù)據(jù)進(jìn)行完善的時(shí) 候，需要進(jìn)行正式的驗(yàn)證研究。應(yīng)當(dāng)進(jìn)行方法轉(zhuǎn)移驗(yàn)證（適用性確認(rèn)）以證明在實(shí)際情況下，方法同樣適用在其他的 單個(gè)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。這需

5、要進(jìn)行系統(tǒng)適川性測(cè)試（如，色譜方法中的分離度），檢測(cè)限的控制, 實(shí)際操作前一個(gè)反應(yīng)步驟（如萃取，水解反應(yīng)）的完成度的控制，方法精密度的確認(rèn)等等。 因此，任何情況下，都需要在已經(jīng)驗(yàn)證了的液相色譜方法中進(jìn)行系統(tǒng)適用性驗(yàn)證，所冇的這 些測(cè)試，都是分析步驟中的一部分。這就是方法轉(zhuǎn)移吋的重點(diǎn)。在任何情況下，根據(jù)所要求分析方法的復(fù)雜程度，都需要對(duì)選擇的方法進(jìn)行合理性的 說明，在內(nèi)部分析文件中，必須提供此說明，并且耍對(duì)此指南屮的偏差進(jìn)行解釋。在下列情況下，應(yīng)考慮進(jìn)行分析驗(yàn)證：方法轉(zhuǎn)移；篩選；新分析方法的開發(fā)。1.方法轉(zhuǎn)移在這種悄況下，是認(rèn)為一定數(shù)竝和因素的驗(yàn)證數(shù)據(jù)已經(jīng)可得。所以沒有或者僅僅只有一小部 分的驗(yàn)

6、證項(xiàng)n盂要進(jìn)行。理想情況下，可以把兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室所做的同樣樣品的數(shù)據(jù)進(jìn)行結(jié)果對(duì) 比。“無(wú)正式驗(yàn)證要求”說明各個(gè)驗(yàn)證項(xiàng)目已經(jīng)被他人認(rèn)同。然而，在任何情況下都必須進(jìn) 行系統(tǒng)適用性驗(yàn)證（方法轉(zhuǎn)移檢驗(yàn)）。l.i約典方法1原料藥若藥典小對(duì)某些分析方法進(jìn)行了專門論述，則認(rèn)為這些方法己經(jīng)經(jīng)過驗(yàn)證。在此情況下，必 須保證所有相關(guān)的材料都可得并進(jìn)行系統(tǒng)適應(yīng)性測(cè)試。盡管如此，也只有當(dāng)其適用于所列 雜質(zhì)控制要求時(shí)才能認(rèn)為在藥典中進(jìn)行專門論述的方法是經(jīng)過驗(yàn)證的。鑒定：無(wú)正式驗(yàn)證要求；雜質(zhì)檢驗(yàn)：無(wú)正式驗(yàn)證要求；含量：無(wú)正式驗(yàn)證要求。說明：在此種情況下，必須對(duì)分析方法進(jìn)行詳盡的描述，而不是相某些生物制品那樣只有一 個(gè)總體上的

7、描述。1.1.2 醫(yī)藥產(chǎn)品 藥典?？嘀袑?duì)某特定劑量的要求是分析的較好基礎(chǔ)。然而在很多情況下，我們無(wú)法判斷產(chǎn)品 的精確組成成分（輔料的質(zhì)量和數(shù)坦：），這時(shí)，我們至少要保證這些輔料等不會(huì)干擾我們對(duì) 原料的分析，除非專著中另有說明。鑒定：無(wú)正式驗(yàn)證要求；雜質(zhì)檢驗(yàn)：特性：無(wú)來(lái)自輔料的干擾；臨界點(diǎn)（至少為定量限）含量：特性，準(zhǔn)確度，主要回收率，最少1個(gè)準(zhǔn)確值精密度（重現(xiàn)性），口標(biāo)測(cè)試濃度（至少兩個(gè)獨(dú)立的準(zhǔn)確值），h標(biāo)值范圍內(nèi)三點(diǎn)確定的線«o1.2生產(chǎn)商的方法121 分析方法已被公司充分驗(yàn)證同1.1.1,適用與原料與醫(yī)藥產(chǎn)品鑒定：無(wú)正式驗(yàn)證要求；雜質(zhì)檢驗(yàn)：無(wú)正式驗(yàn)證要求；含量：無(wú)正式驗(yàn)證耍求1.

8、2.2沒有或者沒有足夠驗(yàn)證數(shù)據(jù)的老的應(yīng)用文件這種情況應(yīng)告知權(quán)威部門。對(duì)于耍進(jìn)行的驗(yàn)證項(xiàng)目，請(qǐng)參考1.4, 1.5, 2.1,或3.1.3非藥典出版方法需驗(yàn)證的項(xiàng)冃是根據(jù)所提供的驗(yàn)證數(shù)據(jù)的數(shù)雖決定。如果此方法已經(jīng)被充分驗(yàn)證并r能夠在 相關(guān)文獻(xiàn)中找到數(shù)據(jù)，則其適用性如同1.1 （原料和醫(yī)約產(chǎn)品），否則，如下項(xiàng)目需考慮： 鑒定：無(wú)正式驗(yàn)證要求；雜質(zhì)檢驗(yàn)：特性：無(wú)輔料的干擾；報(bào)告臨界點(diǎn)（定量限）；特定范圍的精確度和準(zhǔn)確度。含量：特性:無(wú)來(lái)口輔料的干擾準(zhǔn)確度：目標(biāo)濃度附近；重現(xiàn)性:忖標(biāo)濃度附近（2個(gè)獨(dú)立的準(zhǔn)確值）；fi標(biāo)值范圍內(nèi)三點(diǎn)確定的線性。1.4 一級(jí)生產(chǎn)商的方法用于二級(jí)牛:產(chǎn)商的產(chǎn)品1.4.1 原

9、料規(guī)格：無(wú)正式驗(yàn)證要求；雜質(zhì)檢驗(yàn)：特性（雜質(zhì)概況）（若雜質(zhì)出現(xiàn)異常，需要進(jìn)一步的驗(yàn)證數(shù)據(jù)）含量：滴定情況下無(wú)正式驗(yàn)證要求穩(wěn)定性：見雜質(zhì)檢驗(yàn)1.4.2 醫(yī)藥產(chǎn)品前提條件是我們有類似的配方（基質(zhì)）。規(guī)格：無(wú)正式驗(yàn)證要求雜質(zhì)檢驗(yàn)：特性：無(wú)輔料的干擾報(bào)告臨界點(diǎn)（質(zhì)量檢測(cè)限）；特定范圍的梢確度和準(zhǔn)確度含量：特性:無(wú)來(lái)白輔料的干擾準(zhǔn)確度：目標(biāo)濃度附近；重現(xiàn)性:冃標(biāo)濃度附近（2個(gè)獨(dú)立的準(zhǔn)確值）；目標(biāo)值范幗內(nèi)三點(diǎn)確定的線性。若配方相同，見1.2.11.5原料的方法適用于產(chǎn)品此處考慮的主要因素是分析中基質(zhì)和輔料的影響。規(guī)格：無(wú)正式驗(yàn)證要求雜質(zhì)檢驗(yàn)：特性：無(wú)輔料的干擾報(bào)告臨界點(diǎn)（質(zhì)量檢測(cè)限）；特定范圍的精確度和準(zhǔn)

10、確度含量:特性:無(wú)來(lái)h輔料的干擾準(zhǔn)確度：冃標(biāo)濃度附近；重現(xiàn)性:目標(biāo)濃度附近（2個(gè)獨(dú)立的準(zhǔn)確值）；目標(biāo)值范圍內(nèi)三點(diǎn)確定的線性。2.篩選2.1不一致的篩選不一致的篩選分析的冃的是為了檢測(cè)出與規(guī)格不一致的潛在產(chǎn)品。這種類型的篩選基本都在 要求快速分析或者無(wú)驗(yàn)證數(shù)據(jù)需處理的時(shí)候。在任何情況下，此過程都必須文件化。最低驗(yàn)證要求：鑒別：特性雜質(zhì)檢驗(yàn)：特性；報(bào)告臨界點(diǎn)（質(zhì)量檢測(cè)限）；特定范圍的精確度含量:特性：無(wú)輔料與雜質(zhì)的干擾；梢密度：目標(biāo)測(cè)試濃度附近（至少2個(gè)獨(dú)立的準(zhǔn)確值）2.2未知產(chǎn)品的分析在此情況下，產(chǎn)品的某項(xiàng)需檢測(cè)的標(biāo)志性的信息（某種物質(zhì)的存在與否）缺失或者需要向檢 驗(yàn)局澄清的特性缺失。需檢測(cè)的項(xiàng)目：鑒別項(xiàng)，含量和純度檢測(cè)。最重耍的一步是確認(rèn)產(chǎn)品中的成分。鑒別項(xiàng)：特性含量：特性：無(wú)基質(zhì)的干擾；準(zhǔn)確度：目標(biāo)測(cè)試濃度附近，主要回收率（2個(gè)獨(dú)立的準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)）精密度：目標(biāo)測(cè)試濃度附近，（2個(gè)獨(dú)立的準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)）2.3污染物的篩選/追蹤分析的分析過程主要情況同1 （方法轉(zhuǎn)移），最重要的驗(yàn)證項(xiàng)目是特性，檢測(cè)限和定量限3新分析方法的建立這種情況主要是一個(gè)產(chǎn)品在例行