化學制藥工藝學(緒論)

教材

《制藥工程導論》（第三版）2003化學工業(yè)出版社白鵬主編《化學制藥工藝學》（第二版）1998中國醫(yī)藥科技出版社計志忠主編第一頁，共42頁。制藥工程導論的內(nèi)容反應合成技術概論吸附與離子交換色譜法分離技術萃取蒸餾還原反應過濾與離心分離膜分離藥物制劑技術概論第二頁，共42頁。化學制藥工藝學的內(nèi)容

工藝路線的設計、選擇與改革工藝研究與中試放大藥廠“三廢”的防治對乙酰氨基酚的生產(chǎn)工藝原理鹽酸氯丙嗪的生產(chǎn)工藝原理氫化可的松的生產(chǎn)工藝原理氯霉素的生產(chǎn)工藝原理第三頁，共42頁。第一章緒論第一部分第一節(jié)課程性質(zhì)和地位第二節(jié)研究對象與內(nèi)容第三節(jié)制藥工藝的類別第二部分第一節(jié)世界制藥業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀第二節(jié)我國醫(yī)藥工業(yè)的現(xiàn)狀和發(fā)展前景

第三節(jié)化學制藥工藝學及其研究內(nèi)容

緒論化學制藥工程與工藝學第四頁，共42頁。

第一部分第一節(jié)課程性質(zhì)和地位第二節(jié)研究對象與內(nèi)容第三節(jié)制藥工藝的類別第五頁，共42頁。4496億元,年增長大于12％制藥業(yè)集中度原料藥生產(chǎn)大國制藥技術和裝備整體水平低90年1752億USD00年4775億USD增長大于8%

全球中國緒論制藥業(yè)發(fā)展與挑戰(zhàn)課程性質(zhì)和地位第六頁，共42頁。國外制藥工程教育1995年，NSF—新澤西州立大學Rutgers分?！扑幑こ萄芯可逃芪鞲髮W等高校也相繼設立制藥工程專業(yè)：TheCaliforniaStateUniversity,Fullerton;NewJerseyInstituteofTechnology;ColumbiaUniversity,NewYork;EcolePolytechniqueofMontreal;TheUniversityofLeeds;UniversityofPennsylvania;UniversityofAlabama除美國外，加拿大、英國和德國、日本和印度等國家的部分高校也已設立制藥工程教育計劃。緒論課程性質(zhì)和地位第七頁，共42頁。國內(nèi)制藥工程教育化學制藥生物制藥中藥制藥制藥工程1998年中國教育部調(diào)整新設置《制藥工程》工科本科專業(yè)緒論課程性質(zhì)和地位第八頁，共42頁?；瘜W制藥生物制藥微生物制藥中藥制藥工業(yè)制劑生物化工制藥工程厚基礎，寬口徑，注重培養(yǎng)全面素質(zhì)與創(chuàng)新能力制藥工藝學、制藥分離工程、藥品質(zhì)量管理工程、制藥設備等

制藥過程共性規(guī)律、技術、學科基礎、發(fā)展需求制藥工程專業(yè)與原專業(yè)的關系緒論課程性質(zhì)和地位第九頁，共42頁。第二節(jié)研究對象與內(nèi)容研究對象與內(nèi)容緒論1、研究對象2、主要內(nèi)容第十頁，共42頁。GLP-藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范GCP-藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范GMP-藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GCPGLPGMP注冊發(fā)現(xiàn)臨床前臨床毒理生產(chǎn)劑型開發(fā)過程開發(fā)工業(yè)制藥技術開發(fā)

化學生物中藥緒論制藥工藝：從發(fā)現(xiàn)-藥物上市研究對象與內(nèi)容第十一頁，共42頁。藥物生產(chǎn)過程共性規(guī)律及其應用，包括制備原理+工藝路線+質(zhì)量控制重要性：“安全、有效、均勻、可控”的保證藥物產(chǎn)業(yè)化的橋梁與瓶頸貫穿整個藥物研發(fā)過程研究對象與內(nèi)容緒論1、研究對象第十二頁，共42頁。綜合應用化學系列、生物系列、機械設備與工程單元操作等課程的專門知識深化理解并掌握工藝原理，去分析和解決研發(fā)和生產(chǎn)過程的實際問題。從工業(yè)生產(chǎn)角度，改造、設計和開發(fā)藥物的生產(chǎn)工藝，制定相應的操作規(guī)程。2、主要內(nèi)容(1)緒論研究對象與內(nèi)容第十三頁，共42頁。（1）實驗室（小試）工藝（2）中試放大工藝（3）在車間生產(chǎn)若干批號后，制定生產(chǎn)工藝規(guī)程2、主要內(nèi)容(2)緒論研究對象與內(nèi)容第十四頁，共42頁。藥物分類：化學合成藥物(syntheticdrug)

布洛芬、雷尼替丁、氧氟沙星…生物合成藥物(biosyntheticdrug)

重組人胰島素、重組人紅細胞生成素…中藥(traditionalchinesemedicine)

速效救心丸、復方丹參滴丸…第三節(jié)制藥工藝的類別工藝類別緒論第十五頁，共42頁。按照典型藥物生產(chǎn)過程,分為4類：（1）化學制藥工藝學（2）生物制藥工藝學（3）中藥制藥工藝學（4）制劑工藝學第三節(jié)制藥工藝的類別工藝類別緒論第十六頁，共42頁。工藝類別緒論OHO18C6H5OOC6H5CONHC6H5COOCH3COOOOCOCH3HOOH71310116171'2'3'1214245689111531920分子式C47H51NO14；分子量853.92；11個手性中心紫杉醇----國內(nèi),30%:國際,15%第十七頁，共42頁。1——從樹皮中提取(含量低、破壞資源)2——植物細胞培養(yǎng)1989，ChristenGibson——PhytonCatalytic日本、韓國、德國，中國3——利用內(nèi)生真菌生產(chǎn)–1993，Strobel,Science4——化學全合成1994年由Holton和Nicolaou研究組1996年Danishefsky小組5——半合成緒論工藝類別第十八頁，共42頁。★2004年6月28日Bristol-MyersSquibb利用細胞培養(yǎng)生產(chǎn)紫杉醇獲得總統(tǒng)綠色化學挑戰(zhàn)獎。工藝類別緒論第十九頁，共42頁。工藝類別緒論學什么？制劑工藝學藥劑學+制藥設備中藥工藝學中藥現(xiàn)代制藥技術化學制藥工藝學制藥工程學主要講授生物制藥工藝學制藥原料+制藥設備第二十頁，共42頁。最安全：易燃易爆、有毒的原料與中間體最經(jīng)濟：成本最低最便捷：工藝路線最短，最簡，易于組織生產(chǎn)綠色工藝：三廢，廢水、氣、渣化學制藥工藝學工藝類別緒論第二十一頁，共42頁。涉及課程：有機化學、物理化學、藥物化學、藥物合成反應、化工原理、制藥分離工程、制藥設備與設計等化學制藥工藝學工藝類別緒論第二十二頁，共42頁。全合成制藥

磺胺嘧啶、阿司匹林…

半合成制藥

多烯紫杉醇、頭孢類抗生素…

手性制藥

阿托伐他汀、阿奇霉素…

化學制藥工藝學工藝類別緒論第二十三頁，共42頁。第二部分第一節(jié)世界制藥業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀第二節(jié)我國醫(yī)藥工業(yè)的現(xiàn)狀和發(fā)展前景

第三節(jié)化學制藥工藝學及其研究內(nèi)容

第二十四頁，共42頁。（一）世界制藥工業(yè)的現(xiàn)狀

藥物：對疾病具有預防、治療、緩解和診斷作用或用以調(diào)節(jié)機體生理機能的化學物質(zhì)。是一種關系到人類健康的特殊商品。制藥工業(yè)：以藥物的研究與開發(fā)為基礎、以藥物的生產(chǎn)和銷售為核心的制造業(yè)，包括原料藥和制劑的生產(chǎn)。第一節(jié)世界制藥業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀一、世界制藥工業(yè)的現(xiàn)狀和特點

第二十五頁，共42頁。（二）新藥的研究與開發(fā)

新藥：未在本國上市的藥物包括：新化學實體新劑型新組方新用途新化學實體（newchemicalentities，NCEs）具有特定生物活性的新化合物新藥研究與開發(fā)的步驟：六個個階段作用靶點的確認——先導化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化——臨床前藥效與藥理學研究——臨床研究——生產(chǎn)注冊和商業(yè)化先導化合物：即原型物，是通過各種途徑或方法得到的具有某種生物活性的化學結(jié)構。它具有確定的藥理活性，因存在的某些缺欠，無法直接藥用，但卻作為線索物質(zhì)為進一步的優(yōu)化提供了前提。

第二十六頁，共42頁。新藥研究與開發(fā)的特點：

高投入：經(jīng)費與時間

經(jīng)費：3~5億美元/新藥時間：10~15年左右（研究—上市）美國制藥公司2000年研究開發(fā)費用為264億美元占銷售額的20%計算機軟件業(yè)：<10%汽車工業(yè)：<5%原因：高要求（活性高、毒性低）

高風險：研究難度大成功幾率小

每篩選1.5萬個化合物—1個可供上市的NCE每年批準上市的新藥平均為35個年銷售額在5億美元以上的“重磅炸彈”僅為4%每35萬個化合物中有1個能賺大錢的新藥第二十七頁，共42頁。高利潤：高投入導致高產(chǎn)出高風險帶來高回報制藥行業(yè)的利潤率非常高世界大制藥企業(yè)的利潤率平均達22％研究開發(fā)型的制藥企業(yè)的利潤率高達40%

一般行業(yè)的企業(yè)利潤率在10％以下

專利保護嚴密：由于新藥研究高投入、高風險、高利潤的特點，決定了在這一領域中必須實行嚴密的專利保護。對創(chuàng)新藥物、藥物生產(chǎn)工藝、新劑型、新配方等創(chuàng)新內(nèi)容給予一定時期的專利保護，以保證新藥的研發(fā)者得到合理的回報，調(diào)動其進行新藥研究的積極性。創(chuàng)新藥物的保護期自專利申請之日起，15年左右，個別的藥物可適當延長。

第二十八頁，共42頁。品種更新迅速：創(chuàng)新藥物研究并不是平穩(wěn)地發(fā)展，而是具有明顯的群集現(xiàn)象，即一個重要技術突破（發(fā)現(xiàn)新的作用靶點或發(fā)現(xiàn)新結(jié)構類型的藥物）及其市場成功性示范作用（如重磅炸彈），迅速促進了技術擴散和模仿，而廣泛的技術擴散與模仿造就了成群的、相互關聯(lián)的技術進步成果。

某一個類型新藥的出現(xiàn)，給疾病的治療帶來新的手段，同時，也將使某些原有類型的藥物失去應用價值，被淘汰出市場，帶來品種的更新?lián)Q代。在同一類型的藥物中，后出現(xiàn)的新品種往往具有一定的優(yōu)點，使先上市的老品種的市場份額下降，兩者激烈競爭。

第二十九頁，共42頁。發(fā)展?jié)摿薮?/p>

：隨著人們物質(zhì)文化生活水平的不斷提高，人們對于長壽的渴望更加強烈，對于生活質(zhì)量的追求也更加迫切。

腫瘤、心血管疾病等直接威脅人類壽命的嚴重疾病還沒有找到有顯著療效的治療藥物；糖尿病、關節(jié)炎等并不直接威脅壽命但影響生活質(zhì)量的常見病可減輕癥狀卻無法治愈；肥胖、焦慮、健忘、失眠等所謂的小病還沒有合適的治療藥物；一些新出現(xiàn)的疾病如SARS等根本就沒有治療藥物。人們對藥物的需求是目前新藥研發(fā)能力所遠遠無法滿足的。

以新藥研究與開發(fā)為基礎的制藥工業(yè)是永遠的朝陽工業(yè)。

第三十頁，共42頁。（一）化學制藥工業(yè)的特點

化學制藥工業(yè)是整個制藥工業(yè)的主體：2000年全世界醫(yī)藥產(chǎn)品銷售總額為3680億美元，其中化學合成藥物2810億美元，占76.4%。在全球排名前50位的暢銷藥中80%為化學合成藥物?；瘜W制藥工業(yè)的特點：品種多，更新快；生產(chǎn)工藝復雜，原輔料多，而產(chǎn)量?。毁|(zhì)量要求嚴格；間歇式生產(chǎn)方式為主；原輔材料和中間體易燃、易爆、有毒性；“三廢”多，且成份復雜，危害環(huán)境。二、化學制藥工業(yè)的特點與發(fā)展趨勢第三十一頁，共42頁。（二）化學制藥工業(yè)的發(fā)展趨勢

清潔化生產(chǎn)：發(fā)展化學制藥工業(yè)的根本目標是保障國民的健康，但化學制藥工業(yè)所帶來的污染又嚴重威脅人來的健康，解決這一矛盾的出路在于使藥物的生產(chǎn)清潔化。在現(xiàn)有條件下加強管理，最大限度的減少污染；使用綠色化學方法，從產(chǎn)品的源頭削減或消除對環(huán)境有害的污染物。

企業(yè)兼并與企業(yè)內(nèi)部重組：大企業(yè)之間的聯(lián)合或大企業(yè)對小企業(yè)的收購。目的是提高研究開發(fā)實力；實現(xiàn)規(guī)模生產(chǎn)，降低生產(chǎn)、管理和銷售成本；提高市場占有率，進行市場的再分配。企業(yè)內(nèi)部進行機構重組，突出重點，發(fā)展拳頭產(chǎn)品和強勢領域，把一些非核心的產(chǎn)業(yè)剝離出去，以集中資金和人力資源于核心產(chǎn)業(yè)。

第三十二頁，共42頁。（一）我國醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展進程與成就

2000年醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值為2332億元，醫(yī)藥商業(yè)銷售總額完成1509億元。我國可以生產(chǎn)化學原料藥達1500余種24大類，總產(chǎn)量達43萬噸，化學原料藥產(chǎn)量僅次于美國占世界第二位。

醫(yī)藥制劑生產(chǎn)發(fā)展迅速，規(guī)格品種繁多，能生產(chǎn)34個劑型4000余個品種。

第二節(jié)我國醫(yī)藥工業(yè)的現(xiàn)狀和發(fā)展前景

一、我國醫(yī)藥工業(yè)的回顧與現(xiàn)狀

第三十三頁，共42頁。醫(yī)藥品出口勢頭良好，將近一半的化學原料藥供應出口，2000年化學原料藥出口額為22.5億美元，我國已成為國際上化學原料藥的主要出口國。截止1998年底我國自主創(chuàng)制的新藥有65種，其中化學藥27種，中藥21種，生化、生物技術產(chǎn)品15種、診斷試劑2種，其中青蒿素是國際公認的NCE。醫(yī)藥行業(yè)是我國國民經(jīng)濟的重要組成部分，主要門類包括：化學原料藥及制劑、中藥材、中藥飲片、中成藥、抗生素、生物制品、生化藥品、放射性藥品、醫(yī)療器械、衛(wèi)生材料、制藥器械、藥用包裝材料及醫(yī)藥商業(yè)。

醫(yī)藥行業(yè)對于保護和增進人民健康、提高生活質(zhì)量，以及促進經(jīng)濟發(fā)展和社會進步均具有十分重要的作用。

第三十四頁，共42頁。（二）我國醫(yī)藥工業(yè)存在的主要問題

我國目前是制藥大國，但并非制藥強國

醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)存在“一小、二多、三低”現(xiàn)象：“一小”是大多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)規(guī)模小。（90%是小廠）“二多”是企業(yè)數(shù)量多，產(chǎn)品重復多。醫(yī)藥工業(yè)企業(yè)3613家；低水平重復研究、重復生產(chǎn)、重復建設，828家生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)諾氟沙星。“三低”是大部分生產(chǎn)企業(yè)科技含量低、管理水平低，生產(chǎn)能力利用率低。生產(chǎn)技術水平不高，生產(chǎn)裝備陳舊，勞動生產(chǎn)率低，產(chǎn)品質(zhì)量和成本缺乏國際市場競爭力，污染比較嚴重。

第三十五頁，共42頁。我國尚無國際型的制藥公司：我國制藥企業(yè)現(xiàn)存的主要問題是技術力量和科研力量薄弱，新藥研究開發(fā)能力很低，幾乎沒有能進入國際市場的產(chǎn)品。在我國，最大的化學制藥企業(yè)的年銷售額僅為50億元人民幣，而世界排名前10位的制藥公司的年銷售額均在100億美元以上。

新藥的創(chuàng)制體系有待進一步加強：

新藥創(chuàng)新基礎薄弱，新藥研究開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化尚未形成良性循環(huán)，以企業(yè)為中心的技術創(chuàng)新體系尚未形成，創(chuàng)新藥物研究與開發(fā)費用投入不足。近年來我國生產(chǎn)的873種化學原料藥中97.4%的品種是“仿制”產(chǎn)品，缺少具有我國自主知識產(chǎn)權的新產(chǎn)品，產(chǎn)品更新慢、重復嚴重。

第三十六頁，共42頁。年人均藥品消費很低

：我國是擁有13億人口的大國，年人均藥品消費很低，還不到10美元。美國等發(fā)達國家年人均藥品消費已超過300美元，西歐年人均藥品消費約為160美元，中等發(fā)達國家年人均藥品消費也達到40~50美元。

制劑品種單調(diào)，生產(chǎn)技術比較落后：我國已是原料藥生產(chǎn)大國，但是對藥物制劑技術開發(fā)研究不夠，制劑水平低，大多數(shù)制劑產(chǎn)品質(zhì)量低于國際同品種水平，難于進入國際市場。我國醫(yī)藥產(chǎn)品結(jié)構不能滿足醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展和臨床的需要，特別是缺少具有自主知識產(chǎn)權、安全、有效、質(zhì)量穩(wěn)定、國際市場暢銷的新產(chǎn)品、新制劑。

第三十七頁，共42頁。21世紀的世界經(jīng)濟形態(tài)正處于深刻轉(zhuǎn)變之中，以消耗原料、能源和資本為主的工業(yè)經(jīng)濟，正在向以知識和信息的生產(chǎn)、分配、使用的知識經(jīng)濟轉(zhuǎn)變。為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展提供了良好的機遇和巨大的空間。

我國醫(yī)藥行業(yè)在加入WTO后，面臨著嚴峻的挑戰(zhàn)和發(fā)展機遇。加入WTO，有利于我國醫(yī)藥管理體制與國際接軌，有利于醫(yī)藥新產(chǎn)品的研究與開發(fā)及知識產(chǎn)權保護，有利于獲得我國醫(yī)藥發(fā)展所需的國際資源，有利于我國比較具有優(yōu)勢的化學原料藥、中藥、常規(guī)醫(yī)療器械進一步擴大國際市場份額，也有利于我國醫(yī)藥企業(yè)轉(zhuǎn)化經(jīng)營機制與體制創(chuàng)新，總之，有利于提高醫(yī)藥行業(yè)的整體素質(zhì)和國際競爭力。

二、我國醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展前景

第三十八頁，共42頁。我國醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)