抗結(jié)核藥物與結(jié)核病防治

FDC(Fixeddosecompoundpreparation)是兩個(gè)和兩個(gè)以上的一線抗結(jié)核藥以固定的劑量、比例，存在于單個(gè)制劑中所組成的復(fù)合物。

注：H異煙肼，R利福平，E乙胺丁醇，Z吡嗪酰胺，S鏈霉素。1第一頁，共22頁。

2藥物引入年份抗菌活性作用機(jī)制毒性一線用藥異煙肼1952++++霉菌酸合成低利福平1965++++RNA多聚酶低乙胺丁醇1968++半乳聚糖合成低吡嗪酰胺1970+++C16~24脂肪酸合成低鏈霉素1944+++核糖體蛋白中利福噴丁+++++RNA多聚酶低二線用藥對(duì)氨基水楊酸鈉通過對(duì)葉酸合成的競(jìng)爭(zhēng)抑制作用而抑制結(jié)核分枝桿菌的生長(zhǎng)繁殖中乙硫異煙胺1966+++蛋白質(zhì)合成強(qiáng)卡那霉素1957+++核糖體蛋白中環(huán)絲氨酸1955++細(xì)胞壁合成強(qiáng)卷曲霉素1967++蛋白質(zhì)合成中氨硫脲1950+RNA合成中喹諾酮類抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶的活性，阻止細(xì)菌DNA的合成和復(fù)制而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。斯沃抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成第二頁，共22頁。3異煙肼：是一種具有殺菌作用的合成抗菌藥，本品只對(duì)分枝桿菌，主要是生長(zhǎng)繁殖期的細(xì)菌有效。其作用機(jī)制尚未闡明，可能抑制敏感細(xì)菌分枝菌酸(mycolicacid)的合成而使細(xì)胞壁破裂。利福平：與依賴DNA的RNA多聚酶的β亞單位牢固結(jié)合，抑制細(xì)菌RNA的合成，防止該酶與DNA連接，從而阻斷RNA轉(zhuǎn)錄過程，使DNA和蛋白的合成停止。服用本品后，大小便、唾液、痰液、淚液等可呈橘紅色乙胺丁醇：為合成抑菌抗結(jié)核藥。其作用機(jī)理尚未完全闡明。本品可滲入分枝桿菌體內(nèi)干擾RNA的合成，從而抑制細(xì)菌的繁殖，本品只對(duì)生長(zhǎng)繁殖期的分枝桿菌有效。迄今未發(fā)現(xiàn)本品與其他抗結(jié)核藥物有交叉耐藥性。吡嗪酰胺：對(duì)人型結(jié)核桿菌有較好的抗菌作用，在pH5～5.5時(shí)，殺菌作用最強(qiáng)，尤其對(duì)處于酸性環(huán)境中緩慢生長(zhǎng)的吞噬細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核菌是目前最佳殺菌藥物。本品在體內(nèi)抑菌濃度12.5μg/ml，達(dá)50μg/ml可殺滅結(jié)核桿菌。本品在細(xì)胞內(nèi)抑制結(jié)核桿菌的濃度比在細(xì)胞外低10倍，在中性、堿性環(huán)境中幾乎無抑菌作用。作用機(jī)制可能與吡嗪酸有關(guān)，吡嗪酰胺滲透入吞噬細(xì)胞后并進(jìn)入結(jié)核桿菌菌體內(nèi)，菌體內(nèi)的酰胺酶使其脫去酰胺基，轉(zhuǎn)化為吡嗪酸而發(fā)揮抗菌作用。另因吡嗪酰胺在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與煙酰胺相似，通過取代煙酰胺而干擾脫氫酶，阻止脫氫作用，妨礙結(jié)核桿菌對(duì)氧的利用，而影響細(xì)菌的正常代謝，造成死亡。作用機(jī)制第三頁，共22頁。一、FDC治療對(duì)象1初治涂陽及初治涂陰肺結(jié)核患者為首選對(duì)象。2復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者，可用鏈霉素、乙胺丁醇配合FDC組成方案治療耐藥結(jié)核患者依據(jù)藥敏試驗(yàn)選用散裝抗結(jié)核藥品組成規(guī)范方案治療。3結(jié)核性胸膜炎及其他肺外結(jié)核，按照推薦化療方案，用乙胺丁醇配合FDC組成方案治療。4第四頁，共22頁。二、用量和用法

2008版指南抗結(jié)核藥品推薦劑量藥名每日療法成人(g)兒童＜50≥50(mg/kg)異煙肼0.30.310～15鏈霉素0.750.7520～30利福平0.450.610～20乙胺丁醇*0.751.0——吡嗪酰胺1.51.530-405第五頁，共22頁。（一）初治活動(dòng)性肺結(jié)核

化療方案：2HRZE/4HR1、強(qiáng)化期治療

使用4聯(lián)固定劑量復(fù)合制HRZE(R150mg、H75mg、Z400mg、E275mg)患者體重（kg）30-3738-54

55-70≥70片數(shù)23456第六頁，共22頁。

2、繼續(xù)期治療

可選擇使用三種規(guī)格：H100mg、R150mgH150mg、R300mgH75mg、

R150mg體重＜50Kg的患者，建議使用HR（H100mg、R150mg），3粒；體重≥50Kg的患者，建議使用HR（H150mg、R300mg），2粒，或HR（H75mg、R150mg），4粒。7第七頁，共22頁。湖南是結(jié)核大省，并且相當(dāng)多的是結(jié)核活動(dòng)期，浸潤(rùn)性肺結(jié)核居多，傳染性強(qiáng)，人口流動(dòng)大，控制難度大，維持治療根據(jù)檢查結(jié)果，由4個(gè)月適當(dāng)延長(zhǎng)至6個(gè)月。8第八頁，共22頁。（二）復(fù)治涂陽肺結(jié)核化療方案：2HRZE+2S/6HR+6EFDC的用量、用法同上EMB：＜50kg0.75/日

≥50kg1.0/日SM:0.75/日肌注9第九頁，共22頁。（三）結(jié)核性胸膜炎推薦化療方案：2HRZE/10HR+10EFDC的用量、用法同上EMB：＜50kg0.75/日

≥50kg1.0/日10第十頁，共22頁。三、不良反應(yīng)處理程序發(fā)現(xiàn)識(shí)別不良反應(yīng)，停用FDC處理糾正不良反應(yīng)替換辨別不良反應(yīng)原因，散藥替換恢復(fù)所用散藥包括FDC全部組分，恢復(fù)FDC治療*調(diào)整不能恢復(fù)FDC治療的患者調(diào)整治療方案11第十一頁，共22頁。四、治療方案的調(diào)整1、調(diào)整原則（1）保證調(diào)整后治療方案的有效性

1）強(qiáng)化期至少3藥，至少2個(gè)為殺菌藥

2）繼續(xù)期至少2藥，至少一個(gè)為殺菌藥；

3）如果繼續(xù)期只包含一個(gè)殺菌藥，繼續(xù)期應(yīng)延長(zhǎng)2-3月。

4）不能組成有效方案的患者，可考慮暫時(shí)停用抗結(jié)核藥物，不良反應(yīng)糾正后再恢復(fù)治療。12第十二頁，共22頁。（2）初治肺結(jié)核患者原則上在一線抗結(jié)核藥品范圍內(nèi)調(diào)整，盡量避免使用二線抗結(jié)核藥品；

(3)初治患者治療療程為6-9個(gè)月，新調(diào)整方案的療程應(yīng)根據(jù)化療原則及所調(diào)整方案用藥情況確定。13第十三頁，共22頁。2、調(diào)整指征（1）頭痛、末梢神經(jīng)炎，癥狀輕但經(jīng)對(duì)癥治療不好轉(zhuǎn)，癥狀較重或服藥過程中出現(xiàn)癲癇精神癥狀時(shí)；（2）谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，超過正常值2.5倍時(shí),應(yīng)及時(shí)停用全部抗結(jié)核藥，待肝功能恢復(fù)后，調(diào)整方案重新治療；（3）出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)，如過敏性休克、喉頭水腫、氣道阻塞、剝脫性皮炎等，應(yīng)及時(shí)停用全部抗結(jié)核藥品，立即住院治療，調(diào)換藥品；14第十四頁，共22頁。（4）胃腸道反應(yīng)，可將藥品分次服用及給予對(duì)癥治療，仍不緩解或嚴(yán)重反應(yīng)者，應(yīng)停用并更改治療方案；（5）出現(xiàn)視力損害癥狀應(yīng)進(jìn)行眼科檢查，若確定為乙胺丁醇引起的視力損害，應(yīng)及時(shí)更換藥品；（6）出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛，經(jīng)對(duì)癥治療未見好轉(zhuǎn)者或癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)調(diào)整治療方案。15第十五頁，共22頁。3、治療方案調(diào)整方法不能用異煙肼

可用鏈霉素或乙胺丁醇代替治療。方案2HRZE/4HR調(diào)整為2SRZE/6RE；若不能用SM代替時(shí)，可用9RZE方案治療；不能用鏈霉素的患者可用氧氟沙星或左氧氟沙星替代INH治療；16第十六頁，共22頁。不能用利福平可用鏈霉素或乙胺丁醇代替治療。將方案2HRZE/4HR調(diào)整為2SHZE/6HE不能用鏈霉素的患者也可用氧氟沙星或左氧氟沙星替代利福平；不能用吡嗪酰胺（吡嗪酰胺是抑菌劑）可改為9個(gè)月方案；不能用乙胺丁醇（乙胺丁醇是抑菌劑，禁用于14歲以下兒童）換用鏈霉素代替治療,如可將方案2HRZE/4HR調(diào)整為2HRZS/4HR。17第十七頁，共22頁。18抗結(jié)核藥引起肝損：谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高1倍：觀察，是否為一過性改變

升高2倍：聯(lián)合用藥減一、更換

升高2.5～3倍：必須暫停，護(hù)肝，等肝功能恢復(fù)后用法用量：一般可以頓服，前提是肝功能正?；蚧菊！p量用時(shí)，用法不能頓服，只能分3一4次分服，減少因藥物濃度波動(dòng)大對(duì)機(jī)體的損傷！第十八頁，共22頁。五、療效觀察1、癥狀是否改善多數(shù)結(jié)核患者抗結(jié)核治療后兩周內(nèi)體溫逐漸恢復(fù)正常，咳嗽、咳痰等癥狀逐漸緩解。如經(jīng)有效的抗結(jié)核治療，患者癥狀不緩解或加重，應(yīng)鑒別除外是否合并有其他肺部疾患。

2、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善痰結(jié)核菌陽轉(zhuǎn)，治療失敗。

19第十九頁，共22頁。3、X線胸片抗結(jié)核治療強(qiáng)化期末及治療結(jié)束，結(jié)核病灶應(yīng)部分或完全吸收?？拱A藥物中鏈霉