內(nèi)科學(xué)教學(xué)課件：原發(fā)性肝癌

2015年9月9日原發(fā)性肝癌概況原發(fā)性肝癌是指發(fā)生在肝細胞或肝內(nèi)膽管細胞的癌腫，其中肝細胞癌占原發(fā)性肝癌的絕大多數(shù)，膽管細胞癌不足5%。本病惡性程度高，浸潤及轉(zhuǎn)移性強，遠期療效取決于能否早期診斷及早起治療，甲胎蛋白（AFP）和影像學(xué)檢查相結(jié)合是早期診斷的主要輔助手段。流行病學(xué)近年來原發(fā)性肝癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)均有增加趨勢，居惡性腫瘤的第5位，死亡率居惡性腫瘤的第3位。我國是肝癌的高發(fā)國家，肝癌病例約占全球的55%，死亡率僅次于肺癌，位居第二。肝癌的發(fā)病率在不同地域間有明顯差異。東亞的發(fā)病率最高，其次為非洲撒哈拉地區(qū)、東南亞和南歐，而北歐及美洲的發(fā)病率最低。國內(nèi)沿海高于內(nèi)地，東南和東北高于西北、華北和西南，其中江蘇啟東、福建同安、廣東順德、廣西扶綏是高發(fā)區(qū)。男：女比例為2.7:1.病因及發(fā)病機制是多因素協(xié)同作用的結(jié)果

（一）病毒性肝炎病毒性肝炎是最主要的因素，其中以慢性乙型和丙型肝炎最為常見。我國肝癌患者中HBV的檢出率高達90%，而在歐美及日本肝癌患者的HCV檢出率高。HBV的致癌機制是由于HBVDNA與宿主DNA的整合、HBV游離復(fù)制型缺陷病毒的存在、HBV的某些產(chǎn)物使宿主基因組喪失穩(wěn)定性，激活癌基因或抑制抑癌基因的表達，進而促進肝細胞癌變HCV的致癌機制可能是通過表達基因產(chǎn)物間接影響細胞的增殖分化而誘發(fā)肝細胞惡變。HBV/HCV重疊感染或合并HIV感染者發(fā)生肝癌的風(fēng)險性明顯增加；血清肝炎病毒檢測值長期處于高水平者更易發(fā)展為肝癌

（二）肝硬化約70%的原發(fā)性肝癌發(fā)生在肝硬化的基礎(chǔ)上。平均每年約有3%~5%的乙型肝炎硬化和1%~7%的丙型肝炎肝硬化患者發(fā)展為肝癌。抗病毒治療有助于阻止慢性乙型和丙型肝炎進展為肝硬化，不過一旦形成肝硬化，即使采用規(guī)范的抗病毒治療，其仍有進展為肝癌的風(fēng)險。酒精性肝硬化合并HBV、HCV感染者發(fā)生肝癌的風(fēng)險性更大。

（三）黃曲霉毒素食物中黃曲霉毒素B1（AFB1）的含量與肝癌的發(fā)生率呈正相關(guān)性。非洲、亞洲中部及東南部既是HBV的高流行區(qū)，又是糧油及食品受AFB1污染較重的地區(qū)，兩個危險因素在原發(fā)性肝癌的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮協(xié)同作用，故上述地域的肝癌發(fā)生率較高。AFB1是一種前致癌物質(zhì)，其在肝臟先經(jīng)微粒體中CYP450酶系代謝，然后再經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶和其他II相酶類降解而完成生物轉(zhuǎn)化過程。谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶M1（GSTM1）基因在遺傳上的多態(tài)性導(dǎo)致不同個體對攝入AFB1生物轉(zhuǎn)化能力的差異。生活在AFB1高污染地區(qū)并存在GSTM1純合子缺失者發(fā)生肝癌的危險性增加。

（四）家族史及遺傳因素在原發(fā)性肝癌的高發(fā)地區(qū)，家族史是原發(fā)性肝癌發(fā)生的重要危險因素，其生物學(xué)基礎(chǔ)尚不清楚。流行病學(xué)調(diào)查表明某些具有誘發(fā)肝癌風(fēng)險的隱性等位基因的存在可能與機體能否清除或抑制HBV感染相關(guān)；CYP450、GSTM1、NAT2以及p53基因遺傳多態(tài)性也與肝癌的家族聚集現(xiàn)象有一定的關(guān)聯(lián)。此外，攜帶低活性Th1細胞因子基因和高活性Th2細胞因子基因的個體肝癌發(fā)生的風(fēng)險性明顯增加。

（五）其它因素某些化學(xué)物質(zhì)和藥物如亞硝胺類、偶氮芥類、有機氯農(nóng)藥、雄激素以及某些類固醇均是致肝癌危險因素。HBV或HCV感染者若長期服用避孕藥可增加肝癌發(fā)生的風(fēng)險性。長期酗酒者肝癌的風(fēng)險性增加，戒酒可明顯降低其風(fēng)險性。鐵代謝障礙、低硒、鉬、鋅、錳以及高鎳、砷也被認為與肝癌發(fā)生相關(guān)。近來還有研究表明肝癌患者螺旋桿菌屬感染率高。上述多種環(huán)境、遺傳因素共同作用誘導(dǎo)癌基因激活和抑制癌基因失活，最終導(dǎo)致肝細胞生長失控，發(fā)生癌變。目前已發(fā)現(xiàn)人類肝癌組織中存在多種激活并表達的癌基因，如c-fos、c-myc、c-erbB2、c-met等。抑癌基因通常處于隱性狀態(tài)，當發(fā)生了雜合性缺陷，即染色體某一基因座上的等位基因之一出現(xiàn)缺失或突變，就可誘導(dǎo)細胞發(fā)生癌變。已發(fā)現(xiàn)人類肝癌在多個染色體區(qū)都可發(fā)生雜合性缺陷除癌基因的活化和抑癌基因的失活外，多種生長因子，如胰島素和胰島素樣生長因子1和2（IGF-1和IGF-2）、胰島素受體底物1（IRS-1）、轉(zhuǎn)化生長因子α和β1（TGFα和TGFβ1）介導(dǎo)的信號途徑以及染色體末端特異的DNA結(jié)構(gòu)-端粒的進行性縮短及端粒酶的激活被認為與肝癌的發(fā)生密切相關(guān)。臨床表現(xiàn)原發(fā)性肝癌起病隱匿，早期癥狀常不明顯，故也稱亞臨床期。出現(xiàn)典型的臨床癥狀和體征時一般已屬中、晚期。肝區(qū)疼痛：肝癌最常見的癥狀。多呈持續(xù)性脹痛或鈍痛，因癌腫生長過快、牽拉肝包膜；如病變侵犯膈，疼痛可牽涉右肩或右背部；如癌腫生長緩慢，則無疼痛或疼痛輕微。如肝癌破裂出血，可引起劇烈腹痛，產(chǎn)生急腹癥，出血量大可引起出血性休克。肝大：進行性腫大，質(zhì)地堅硬，表面凹凸不平，有大小不等的結(jié)節(jié)，有不同程度的壓痛，肝癌突出于右肋弓下或劍突下上腹隆起或飽滿。如癌位于膈面，則膈肌抬高。黃疸：肝癌晚期，癌壓迫膽道或肝門轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)腫大壓迫膽管導(dǎo)致阻塞性黃疸。少數(shù)肝細胞性黃疸，由于癌組織廣泛侵潤或合并肝硬化、慢性肝炎。肝硬化征象：在肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)病者有原發(fā)病的表現(xiàn)。腹水迅速增加且為難治性腹水。一般為漏出液。血性腹水多因肝癌侵犯肝包膜或向腹腔內(nèi)破潰，少數(shù)為癌性腹膜炎。惡性腫瘤的全身表現(xiàn)：進行性消瘦、發(fā)熱、食欲不振、乏力、營養(yǎng)不良和惡病質(zhì)轉(zhuǎn)移灶癥狀：如轉(zhuǎn)移至肺、骨、腦、淋巴結(jié)、胸腔等處可產(chǎn)生相應(yīng)癥狀。有時患者以轉(zhuǎn)移灶癥狀首發(fā)就診。伴癌綜合癥：指癌腫本身代謝異常或癌組織對機體影響而引起內(nèi)分泌或代謝異常。自發(fā)性低血糖癥、紅細胞增多癥、高血鈣、高血脂、類癌綜合征轉(zhuǎn)移途徑

肝內(nèi)轉(zhuǎn)移：肝內(nèi)轉(zhuǎn)移最早、最常見，易侵犯門靜脈及分支并形成癌栓，脫落后在肝內(nèi)引起多發(fā)轉(zhuǎn)移灶。

如門靜脈干枝有癌栓阻塞，可引起或加重原有門靜脈高壓，形成頑固性腹水。肝外轉(zhuǎn)移：占50%

血行轉(zhuǎn)移：最常見部位為肺，因肝靜脈中的癌栓延至下腔靜脈，經(jīng)右心達到肺動脈，在肺內(nèi)形成轉(zhuǎn)移灶。其它部位轉(zhuǎn)移：腎上腺、骨、腎、腦

淋巴轉(zhuǎn)移：肝門淋巴結(jié)最常見。其它主動脈旁、胰、脾、鎖骨上淋巴結(jié)種植轉(zhuǎn)移：少見，從肝表面脫落的癌細胞可種植在腹膜、膈、卵巢、胸腔，引起血性腹水、胸水。臨床分期巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)并發(fā)癥

肝性腦?。航K末期表現(xiàn)，最嚴重的并發(fā)癥，占死因34.9%上消化道出血:占死因15.1%。有以下因素：（1）肝硬化或門靜脈、肝靜脈癌栓發(fā)生門靜脈高壓；（2）晚期癌癥患者合并胃粘膜糜爛合并凝血功能障礙而有廣泛出血。大量出血加重肝功能損害誘發(fā)肝性腦病肝癌結(jié)節(jié)破裂出血

發(fā)生率約9%~14%。肝癌組織壞死液化可自發(fā)破裂，也可在外力作用下破裂。若出血限于包膜下可有急驟疼痛，肝臟迅速增大；若破入腹腔可引起急性腹痛和腹膜刺激征，嚴重者可致出血性休克或死亡。小量出血則表現(xiàn)為血性腹水。繼發(fā)感染

因癌腫長期消耗，尤其在放療、化療后白細胞減少的情況下，抵抗力減弱，再加上長期臥床等原因，易并發(fā)各種感染，如肺炎、腸道感染、真菌感染等。實驗室和輔助檢查

（一）

影像學(xué)檢查超聲顯像

一般可顯示直徑2cm以上腫瘤。除顯示腫瘤大小、形態(tài)、部位以及與血管的關(guān)系外，還有助于判斷肝靜脈、門靜脈有無癌栓等。結(jié)合AFP檢查，有助于肝癌早期診斷，因此被廣泛用于篩查肝癌。實時超聲造影除顯示占位病變外，還可分析病灶血供情況，對肝癌與肝囊腫及肝血管瘤的鑒別診斷較有參考價值。多層螺旋CT

增強CT掃描顯示肝癌結(jié)節(jié)呈動脈期增強、靜脈期低密度的“快進快出”表現(xiàn)，可靈敏及準確診斷肝癌，已成為肝癌診斷的常規(guī)手段。CT具有以下優(yōu)勢：（1）增強掃描可清楚地顯示肝癌的大小、數(shù)目、形態(tài)、部位、邊界、腫瘤血供豐富程度，以及與肝內(nèi)管道的關(guān)系。（2）對判斷門靜脈、肝靜脈以及下腔靜脈是否存在癌栓、肝門和腹腔淋巴結(jié)是否存在轉(zhuǎn)移、肝癌是否已侵犯鄰近組織器官都有重要價值；（3）可通過顯示肝臟的形態(tài)、脾臟的大小以及有無腹水判斷是否合并肝硬化極其嚴重程度；（4）CT動態(tài)增強掃描可以顯著提高小肝癌的檢出率，是診斷小肝癌和微小肝癌的最佳方法。磁共振成像（MRI）

MRI具有高組織分辨率、多參數(shù)、多方位成像等特點，且無輻射影響，配合MRI造影劑能夠提高小肝癌的檢出率，而且對肝癌與肝臟局灶性增生結(jié)節(jié)、肝腺瘤等病變的鑒別亦有較大幫助。

對肝癌患者肝動脈化療栓塞（TACE）療效的跟蹤觀察，MRI較CT有更高的臨床價值。

MRI對判斷腫瘤與血管的關(guān)系、觀察腫瘤內(nèi)部結(jié)果及其壞死等狀況優(yōu)于CT，可作為CT檢查后的重要補充手段。正電子發(fā)射計算機斷層掃描（PET）-CTPET-CT是將PET與CT融合為一體而形成的功能分子影像成像系統(tǒng)，既可利用11C、15O、13N和18F等放射性核素標記的配體與相應(yīng)特異性受體結(jié)合，通過功能顯像反應(yīng)肝臟占位的生化代謝信息，又可通過CT形態(tài)顯像進行病灶的精確解剖定位。此外，同時進行的全身掃描對評估轉(zhuǎn)移、監(jiān)測腫瘤的進展以及選擇治療方案具有重要的指導(dǎo)意義。肝動脈造影

是目前診斷小肝癌的最佳方法。采用超選擇性肝動脈造影、滴注法肝動脈造影或數(shù)字減影肝血管造影可顯示0.5~1.0cm的微小腫瘤。但由于該檢查有一定創(chuàng)傷性，一般不列為首選，適用于經(jīng)其他檢查后仍未確診的患者。

（二）血清生化標志物檢查AFP是最具有診斷價值的肝癌標志物，與影像學(xué)檢查相結(jié)合時對肝癌具有重要診斷意義。

如果未發(fā)現(xiàn)肝臟局部病灶而僅AFP增高時，應(yīng)對患者進行每3個月1次的隨訪；

若AFP>200ng/ml,同時于肝內(nèi)發(fā)現(xiàn)>2cm病灶且在增強CT掃描時有“快進快出”的強化現(xiàn)象，則高度支持肝癌的診斷。其他血清生化學(xué)標志物與AFP聯(lián)合應(yīng)用對肝癌的診斷具有意義，如異常凝血酶原（DCP）和AFP異質(zhì)體AFP-L3等。

（三）病理檢查病理學(xué)檢查是診斷原發(fā)性肝癌的金標準1.分型

①彌漫型：小癌結(jié)節(jié)彌漫分布全肝；②巨塊型：瘤體直徑>10cm；③塊狀型：瘤體直徑在5~10cm之間，根據(jù)腫塊數(shù)量和形態(tài)，又分為單塊形、融合塊狀型、多塊狀型；④結(jié)節(jié)型：瘤體直徑在3~5cm之間，根據(jù)結(jié)節(jié)數(shù)量和形態(tài)，又可分為單結(jié)節(jié)型、融合結(jié)節(jié)型、多結(jié)節(jié)型；⑤小癌型：瘤體直徑<3cm。根據(jù)組織學(xué)特征可分為肝細胞型、膽管細胞型、混合型以及特殊類型。肝細胞型占原發(fā)性肝癌的90%以上，膽管細胞癌不足5%，混合型更少見，特殊類型如纖維板型和透明細胞癌型罕見2.肝內(nèi)轉(zhuǎn)移與多中心發(fā)生的鑒別

與原發(fā)肝癌灶相比肝內(nèi)轉(zhuǎn)移癌應(yīng)有相同或較低分化程度的癌組織構(gòu)成，而多中心發(fā)生肝癌應(yīng)是高分化癌組織，即便存在低分化癌細胞也應(yīng)被包圍在高分化的癌細胞結(jié)節(jié)中，并與原發(fā)肝癌病灶處在不同肝段上。

鑒于多中心發(fā)生的原發(fā)性肝癌結(jié)節(jié)可發(fā)生在不同的時間段，故又有同時性發(fā)生或異時性發(fā)生的區(qū)別。異時性多中心發(fā)生更常見，同時性多中心發(fā)生僅見于肝硬化患者。術(shù)后短期內(nèi)復(fù)發(fā)多源于最初的肝癌病灶，若術(shù)后較長時間如2年復(fù)發(fā)則常為多中心異時性發(fā)生肝癌。DNA倍體分析及HBV整合位分析有助于肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和多中心發(fā)生的鑒別。小肝癌不完全等同于早期肝癌的概念。有些小肝癌早期就可出現(xiàn)微小轉(zhuǎn)移灶，其手術(shù)切除效率不一定很好；另外，早期肝癌患者也并不都處于肝功能代償期，能否切除決定于肝功能狀態(tài)。診

斷存在原發(fā)性肝癌的易患因素和臨床特征，影像學(xué)檢查顯示有>2cm的肝癌特征性占位性病變。若同時伴有AFP>200ng/ml，對診斷更具有重要意義。小肝癌的診斷有時尚需借助肝活體組織學(xué)檢查。鑒別診斷肝硬化及活動性肝炎

原發(fā)性肝癌多發(fā)生在肝硬化基礎(chǔ)上，故兩者有時在影像學(xué)上不易與肝硬化結(jié)節(jié)相鑒別。肝硬化的結(jié)節(jié)在影像學(xué)檢查上無肝癌特征性增強劑“快進快出”表現(xiàn)。

少數(shù)活動性肝炎也可由AFP升高，但通常為一過性，且往往伴有轉(zhuǎn)氨酶顯著升高。肝癌患者血清AFP持續(xù)上升，與轉(zhuǎn)氨酶曲線呈分離現(xiàn)象，甲胎蛋白異質(zhì)體AFP-L3升高。繼發(fā)性肝癌

繼發(fā)性肝癌常有原發(fā)性腫瘤史，以消化道惡性腫瘤最常見，其次為呼吸道、泌尿生殖系、乳癌等處的癌腫。

與原發(fā)性肝癌比較，繼發(fā)性肝癌多表現(xiàn)為多發(fā)結(jié)節(jié)，多不伴有肝硬化，AFP一般為陰性，且多伴有CEA的明顯升高。確診的關(guān)鍵在于發(fā)現(xiàn)肝外原發(fā)癌的證據(jù)。肝臟良性腫瘤

AFP陰性的肝癌尚需與肝血管瘤、多囊肝、包蟲病、脂肪瘤、肝腺瘤等肝臟良性腫瘤相鑒別，主要依賴與影像學(xué)檢查。肝血管瘤是肝臟最常見的良性腫瘤，CT對其有重要診斷價值，平掃時顯示密度均勻一致的軟組織腫塊，增強掃描時病灶呈“快進慢出”強化現(xiàn)象。肝膿腫

急性細菌性肝膿腫交易于肝癌鑒別，慢性肝膿腫吸收機化后有時不易與肝癌鑒別。但患者多有感染病史，必要時在超聲引導(dǎo)下行診斷性穿刺。慢性肝膿腫經(jīng)抗感染治療多可逐漸吸收變小。治

療

治療方案應(yīng)根據(jù)疾病的分期進行選擇。至少應(yīng)采用兩種影像學(xué)對疾病進行分期評估。所有患者在治療之前均應(yīng)進行肺部影像學(xué)檢查以確定有無肺轉(zhuǎn)移。肝硬化患者尤其是丙型肝炎肝硬化常伴有腹部，尤其是肝門的淋巴結(jié)腫大，一定要注意與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相鑒別。

（一）手術(shù)治療1.肝切除術(shù)：是國內(nèi)外普遍采用治療肝癌的首選方法。能否進行手術(shù)切除以及切除的療效不僅與腫瘤大小及數(shù)目有關(guān)，更重要的是與肝臟功能、肝硬化分期、腫瘤部位、腫瘤界限、包膜完整程度以及有無靜脈癌栓密切相關(guān)。

手術(shù)切除的必備條件：患者一般狀況良好，無明顯心、腎等重要器官疾??；肝功能Child-pughA級，或雖為B級，但經(jīng)短期治療后恢復(fù)到A級；定量肝功能試驗基本在正常范圍以內(nèi)；無肝外轉(zhuǎn)移。根治性肝切除的局部條件：單發(fā)肝癌表面較光滑，周圍界限較清楚或有假包膜形成，受腫瘤破壞的肝組織﹤30％，或雖﹥30％但無瘤側(cè)肝臟明顯代償性增大達全肝組織的50％以上；多發(fā)性腫瘤未﹥3個，且局限在肝臟的一段或一葉內(nèi)。對不符合根治性切除的患者也可考慮姑息性肝切除，術(shù)后給予輔助性肝動脈栓塞化療。如若不再適宜姑息性肝切除，也可考慮非切除性姑息性外科治療，如術(shù)中肝動脈結(jié)扎和（或）肝動脈插管化療等。2.肝移植術(shù)

適合于僅有≤5cm孤立病灶者或每個病灶≤3cm，總體未﹥3個病灶者。已出現(xiàn)靜脈癌栓，肝內(nèi)播散或肝外器官轉(zhuǎn)移者則不再適合肝移植。

（二）介入治療

肝動脈栓塞化療（TACE）是非手術(shù)治療的首選方法。適用于不能手術(shù)切除的中晚期患者以及由于其他原因不能或不愿意接受手術(shù)者。

行TACE治療的關(guān)鍵是超選擇插管。除多發(fā)結(jié)節(jié)外，均應(yīng)強調(diào)超選擇插管，不僅針對小肝癌，即便是巨塊型肝癌，超選擇插管也更有利于控制腫瘤的生長，保護正常肝組織。

肝功能Child-pughC級、嚴重門靜脈高壓、已發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移、癌腫范圍占全肝70％以上以及合并感染等嚴重情況是TACE的禁忌證。TAE示意圖導(dǎo)管股動脈腹主動脈腹腔干肝癌

（三）局部消融治療

是指在超聲和CT引導(dǎo)下局部直接殺傷肝癌細胞的一類治療手段，目前以射頻和微波消融以及無水酒精注射最為常見。消融可經(jīng)皮膚入路，也可在腹腔鏡或開腹手術(shù)中應(yīng)用。超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮消融，具有微創(chuàng)、安全、簡便、易行、費用低等顯著優(yōu)點。

對于直徑≤5cm的單發(fā)病灶或直徑≤3cm但在3個以內(nèi)的多發(fā)病灶，無血管、膽管侵犯或遠處轉(zhuǎn)移，肝功能Child-pughA或B級的早期肝癌患者，消融是非手術(shù)治療的最好選擇。對于單發(fā)≤3cm的小肝癌?？色@得根治性消融的效果。由于局部治療畢竟有一定的局限性，目前不推薦對﹥5cm的病灶單純實施消融治療。位于肝臟表面的外裸腫瘤、肝功能Child-pughC級、BCLCC期或腫瘤呈浸潤狀、嚴重門靜脈高壓、合并感染等嚴重情況是消融治療的禁忌證。

（四）放射治療

屬于姑息性治療手段，其適應(yīng)證為：①腫瘤局限但因腫瘤位于重要解剖位置而無法手術(shù)切除或拒絕手術(shù)者；②術(shù)后殘留病灶；③易導(dǎo)致并發(fā)癥（膽管梗阻、門靜脈和肝靜脈瘤栓）的局部病灶；④存在淋巴結(jié)、腎上腺以及骨轉(zhuǎn)移者。

放射治療的并發(fā)癥分為急性期（治療期間）及放療后期（放療后4個月內(nèi)）肝損傷，臨床要高度重視。急性期肝損傷往往可逆，易修復(fù)；放療后期肝損傷常不可逆，一旦發(fā)生，死亡率高。

（五）生物治療國內(nèi)外已廣泛開展免疫、基因、內(nèi)分泌、干細胞等多種生物技術(shù)治療肝癌，但已規(guī)范用于臨床的方法尚有限，仍需更充