流行病學(xué) 第6講篩檢

篩檢（screening）

——臨床診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)篩檢的定義與目的試驗(yàn)的準(zhǔn)確性與可靠性診斷價(jià)值聯(lián)合試驗(yàn)診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)應(yīng)注意的問(wèn)題§1篩檢與臨床診斷篩檢的定義通過(guò)快速的試驗(yàn)和其他檢測(cè)措施，在健康人群中去主動(dòng)發(fā)現(xiàn)那些未被識(shí)別的病人或有缺陷的人。篩檢不是臨床診斷試驗(yàn)，僅是一個(gè)初步檢查，對(duì)篩檢陽(yáng)性者必須進(jìn)一步確診，對(duì)確診病人再采取必要的治療措施。32023/3/30篩檢與臨床診斷目的不同對(duì)象不同所用試驗(yàn)無(wú)本質(zhì)區(qū)別42023/3/30篩檢陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)與臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)篩檢陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)人數(shù)52023/3/30篩檢的目的傳統(tǒng)篩檢的目的——早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，獲得好的愈后——主要針對(duì)二級(jí)預(yù)防目前篩檢不僅針對(duì)二級(jí)預(yù)防，且注重病因篩檢，擴(kuò)展到一級(jí)預(yù)防，即預(yù)防疾病發(fā)生。62023/3/30篩檢的目的死亡健康疾病形成出現(xiàn)癥狀疾病惡化一級(jí)預(yù)防篩檢針對(duì)病因二級(jí)預(yù)防篩檢針對(duì)疾病早期表現(xiàn)臨床診斷72023/3/30篩檢實(shí)施的原則或條件篩檢的疾病應(yīng)是重大的社會(huì)問(wèn)題，即勞動(dòng)力的喪失、資源的消耗、對(duì)家庭和社會(huì)的影響較大的嚴(yán)重病、多發(fā)病。當(dāng)?shù)貞?yīng)有一定的衛(wèi)生資源。衛(wèi)生資源應(yīng)用到迫切需要解決且能通過(guò)有限的衛(wèi)生資源實(shí)現(xiàn)控制的疾病上。在篩檢的患者身上應(yīng)有可識(shí)別的早期癥狀、體征及生理、生化、免疫或病理學(xué)改變。并且，超前期（leadingtime）要足夠長(zhǎng)。82023/3/30篩檢出的陽(yáng)性者應(yīng)能得到進(jìn)一步的診斷和治療。并且，篩檢出的疾病應(yīng)有有效的治療方法。篩檢方法必須有高的準(zhǔn)確性和可靠性，且方法簡(jiǎn)便、價(jià)廉、安全性好，易為檢查者掌握并為被檢查者樂(lè)于接受。效益要高于成本，篩檢費(fèi)用要與整個(gè)醫(yī)療費(fèi)用相平衡。篩檢工作應(yīng)是一項(xiàng)連續(xù)性工作，而不應(yīng)該是一次性的計(jì)劃。篩檢實(shí)施的原則或條件92023/3/30§2篩檢/診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)的基本步驟全過(guò)程靶人群病人非病人陽(yáng)性陰性待評(píng)價(jià)試驗(yàn)陽(yáng)性陰性金標(biāo)準(zhǔn)金標(biāo)準(zhǔn)合計(jì)病人非病人待評(píng)價(jià)試驗(yàn)陽(yáng)性ABA+B陰性CDC+D合計(jì)A+CB+DN評(píng)價(jià)指標(biāo)112023/3/301.確定研究目的（靶人群）是初篩？還是診斷？是門診病人？還是住院病人？是針對(duì)某病所有病人？還是特定分類病人？結(jié)果外推的可能性122023/3/302.確定“金標(biāo)準(zhǔn)”目前公認(rèn)的診斷某種疾病最準(zhǔn)確的方法因病而異，相對(duì)準(zhǔn)確（非100%）。一些疾病，“金標(biāo)準(zhǔn)”過(guò)于昂貴，損害大，經(jīng)常難以使用。132023/3/303.研究對(duì)象的選擇依據(jù)研究目的篩檢/診斷試驗(yàn)可能應(yīng)用到的靶人群病人：應(yīng)考慮各種臨床類型病人非病人：應(yīng)考慮到易產(chǎn)生混淆的其他病人應(yīng)遵循隨機(jī)化原則，保證樣本的代表性。病例組與非病例組應(yīng)同時(shí)進(jìn)入研究，同時(shí)接受“金標(biāo)準(zhǔn)”和待評(píng)價(jià)試驗(yàn)的檢測(cè)。142023/3/304.樣本量的估計(jì)P：預(yù)期的靈敏度或特異度Q=1-Pt：α對(duì)應(yīng)的t分布值E：相對(duì)允許誤差估計(jì)病例組樣本量時(shí)，P為靈敏度。估計(jì)非病例組樣本量時(shí)，P為特異度。152023/3/30對(duì)率做抽樣調(diào)查時(shí)所需樣本大小

(α=0.05)

162023/3/305.結(jié)果整理金標(biāo)準(zhǔn)合計(jì)病人非病人待評(píng)價(jià)試驗(yàn)陽(yáng)性真陽(yáng)性假陽(yáng)性A+BAB陰性CDC+D假陰性真陰性合計(jì)A+CB+DN172023/3/30§3篩檢（診斷）試驗(yàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)可行性與科學(xué)性科學(xué)性192023/3/30準(zhǔn)確（accuracy）

與精確（precision）BetterprecisionbutworseaccuracyBetteraccuracybutworseprecision202023/3/30準(zhǔn)確性（accuracy）指一種測(cè)量工具的實(shí)際測(cè)量結(jié)果與真值之間的接近程度。在試驗(yàn)方法評(píng)價(jià)中，指待評(píng)價(jià)試驗(yàn)的檢測(cè)結(jié)果與“金標(biāo)準(zhǔn)”的檢測(cè)結(jié)果的符合程度。準(zhǔn)確性用靈敏度和特異度評(píng)價(jià)212023/3/30靈敏度（sensitivity）與

特異度（specificity）金標(biāo)準(zhǔn)合計(jì)病人非病人待評(píng)價(jià)的試驗(yàn)陽(yáng)性真陽(yáng)性假陽(yáng)性A+BAB陰性CDC+D假陰性真陰性合計(jì)A+CB+DN222023/3/30正確診斷指數(shù)

（約登指數(shù)Youden’sindex）r＝1－（假陽(yáng)性率＋假陰性率）

＝（靈敏度＋特異度）－1

r值范圍在0~1之間。r越大，準(zhǔn)確性越高，與實(shí)際越符合。靈敏度與特異度綜合評(píng)價(jià)232023/3/30靈敏度與特異度綜合評(píng)價(jià)似然比（likelihoodratio，LR）金標(biāo)準(zhǔn)合計(jì)病人非病人待評(píng)價(jià)的試驗(yàn)陽(yáng)性真陽(yáng)性假陽(yáng)性A+BAB陰性CDC+D假陰性真陰性合計(jì)A+CB+DNLR越大越好。<1，無(wú)實(shí)際意義。242023/3/30+LR=92.9%/51.6%=1.8-LR=48.4%/7.1%=6.8252023/3/30在一固定試驗(yàn)中靈敏度和特異度相互矛盾262023/3/30靈敏度與特異度的關(guān)系272023/3/30在選擇陽(yáng)性診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，是選擇高靈敏度？還是高特異度？需要權(quán)衡假陽(yáng)性與假陰性的代價(jià)而加以取舍。靈敏度與特異度的權(quán)衡282023/3/30靈敏度與特異度的權(quán)衡嚴(yán)重疾病（致殘率、病死率高），如能早期診斷可獲得較好的治療效果，否則后果嚴(yán)重，此時(shí)應(yīng)選擇靈敏度高的診斷標(biāo)準(zhǔn)，保證所有的病人盡可能被篩檢出。但特異度會(huì)同時(shí)降低，假陽(yáng)性增多，需要進(jìn)一步確診的可疑病例增加，從而增加篩檢成本。292023/3/30治療效果不理想，確診和治療費(fèi)用較高，無(wú)好的治療方法，假陽(yáng)性易造成焦慮不安，則可選擇特異度較高的診斷標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)假陽(yáng)性與假陰性的重要性相當(dāng)時(shí)，一般可把診斷標(biāo)準(zhǔn)定在正確診斷指數(shù)最大處。靈敏度與特異度的權(quán)衡302023/3/30靈敏度與特異度的權(quán)衡receiveoperatorcharacteristiccurve(ROC曲線）312023/3/30影響準(zhǔn)確性的因素理論上講，一個(gè)特定的試驗(yàn)方法其準(zhǔn)確性（靈敏度和特異度）僅與方法本身、陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)的選擇有關(guān)。當(dāng)一個(gè)試驗(yàn)方法其儀器、試劑等條件固定下來(lái)，選定好陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，其自身固有的或真實(shí)的準(zhǔn)確性（靈敏度和特異度）即確定。322023/3/30影響準(zhǔn)確性評(píng)估的因素但是，試驗(yàn)方法本身的靈敏度和特異度需要人們?nèi)ソ沂竞驮u(píng)價(jià)。在評(píng)價(jià)的過(guò)程中，各種因素會(huì)影響對(duì)真實(shí)靈敏度和特異度的估計(jì)。研究對(duì)象的選擇研究對(duì)象的數(shù)量金標(biāo)準(zhǔn)的選擇評(píng)價(jià)過(guò)程的完整性評(píng)價(jià)過(guò)程的其他偏倚332023/3/30影響準(zhǔn)確性評(píng)估的因素研究對(duì)象的選擇強(qiáng)調(diào)依據(jù)研究目的確定好靶人群后，應(yīng)隨機(jī)獲得研究對(duì)象（包括病人和非病人），而不能隨意選擇研究對(duì)象。HealthySickTestFrequency342023/3/30Example：直腸結(jié)腸癌病人按臨床分期歸為4組，分別評(píng)價(jià)癌胚抗原的靈敏度和特異度。352023/3/30研究對(duì)象對(duì)準(zhǔn)確性評(píng)估的影響病例從危重病人中選會(huì)高估試驗(yàn)的靈敏度。非病例從健康志愿者選，會(huì)高估試驗(yàn)的特異度。評(píng)價(jià)癌胚抗原檢測(cè)對(duì)診斷直腸結(jié)腸癌的準(zhǔn)確性，選擇胃癌、肝癌等其他癌癥病人作為對(duì)照？362023/3/30實(shí)例某醫(yī)生為了評(píng)價(jià)一生化試驗(yàn)A對(duì)某腫瘤的診斷準(zhǔn)確性，從病案室查得近5年做過(guò)病理切片檢查和A試驗(yàn)的病例120人。統(tǒng)計(jì)結(jié)果如下：病理檢查合計(jì)+-A試驗(yàn)+9012102-10818合計(jì)10020120靈敏度=90%特異度=40%約登指數(shù)=90%+40%-1=0.3372023/3/30SickHealthy靶人群全人群非病例輕病例重病例門診病人選擇選擇病人選醫(yī)院醫(yī)生選病人住院病人病人選醫(yī)院醫(yī)生選病人選擇偏倚的來(lái)源382023/3/30影響準(zhǔn)確性評(píng)估的因素研究對(duì)象的數(shù)量樣本量不足，即使消除了系統(tǒng)誤差，也存在隨機(jī)誤差。01020304050100806040200靈敏度（%）樣本量75%95%CL392023/3/30影響準(zhǔn)確性評(píng)估的因素金標(biāo)準(zhǔn)的選擇選擇不同的金標(biāo)準(zhǔn)會(huì)得出不同的靈敏度和特異度。Example：以膽囊造影術(shù)作為金標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)B超對(duì)膽石癥的診斷價(jià)值。結(jié)果B超的靈敏度和特異度較差。對(duì)B超結(jié)果陽(yáng)性，但膽囊造影結(jié)果陰性者行手術(shù)探查，發(fā)現(xiàn)B超的準(zhǔn)確性比膽囊造影術(shù)更好。402023/3/30影響準(zhǔn)確性評(píng)估的因素評(píng)價(jià)過(guò)程的完整性對(duì)設(shè)計(jì)選定的研究對(duì)象均應(yīng)完成金標(biāo)準(zhǔn)和待評(píng)價(jià)試驗(yàn)的檢測(cè)。由于條件所限，臨床大夫往往僅在簡(jiǎn)易方法檢測(cè)獲得陽(yáng)性后，才會(huì)讓病人進(jìn)行復(fù)雜、昂貴、有損害的檢查?；虿∪司芙^檢查。412023/3/30實(shí)例某醫(yī)生對(duì)350名懷疑前列腺癌的就診者進(jìn)行了前列腺特異抗原檢查。其中50人結(jié)果陽(yáng)性，并進(jìn)一步做活體病理組織檢查，其中38人確診患有前列腺癌，12人被排除。另300名結(jié)果陰性者未做進(jìn)一步檢查。病人非病人合計(jì)特異性抗原試驗(yàn)陽(yáng)性381250陰性0300300合計(jì)38312350靈敏度=100.00%特異度=96.15%422023/3/30懷疑者從300名前列腺特異性抗原陰性者中隨機(jī)抽取30人做活體病理組織檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)漏診了1個(gè)病人。病人非病人合計(jì)特異性抗原試驗(yàn)陽(yáng)性381250陰性12930合計(jì)394180靈敏度=97.44%特異度=70.73%432023/3/30懷疑者進(jìn)一步對(duì)其余270名前列腺特異性抗原陰性者做活體病理組織檢查，結(jié)果又發(fā)現(xiàn)漏診了9個(gè)病人。病人非病人合計(jì)特異性抗原試驗(yàn)陽(yáng)性381250陰性10290300合計(jì)48302350靈敏度=79.17%特異度=96.03%442023/3/30影響準(zhǔn)確性評(píng)估的因素評(píng)價(jià)過(guò)程的其他偏倚未采用盲法醫(yī)生的水平儀器、試劑的標(biāo)準(zhǔn)化環(huán)境因素：如氣溫、氣壓、濕度等452023/3/30可靠性（reliability）指在相同條件下對(duì)同一個(gè)體，試驗(yàn)重復(fù)檢測(cè)結(jié)果的一致程度，或重現(xiàn)性。具體操作：在所有條件一致的情況下，用待評(píng)價(jià)試驗(yàn)對(duì)同一組研究對(duì)象做兩次相同的檢測(cè)。462023/3/30影響可靠性的因素來(lái)自測(cè)量?jī)x器和試劑的穩(wěn)定性檢測(cè)人員：同一檢測(cè)人員；不同檢測(cè)人員。來(lái)自被檢測(cè)者472023/3/30可靠性評(píng)價(jià)方法對(duì)于檢測(cè)結(jié)果屬于連續(xù)性分布的數(shù)據(jù)常用相關(guān)分析評(píng)價(jià)（Pearson相關(guān)系數(shù)和Spearman相關(guān)系數(shù)）。對(duì)于檢測(cè)結(jié)果屬于非連續(xù)性分布的數(shù)據(jù)，通常采用Kappa檢驗(yàn)。482023/3/30492023/3/30Kappa檢驗(yàn)：觀察一致率：機(jī)會(huì)一致率：K值大小在?1~1之間。1完全符合；?1完全不符合；0由機(jī)會(huì)造成。K越接近于1，越有意義。使用四格表χ2檢驗(yàn)K值是否與0有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異502023/3/30§4篩檢的效率——診斷價(jià)值定義針對(duì)篩檢：在篩檢試驗(yàn)選定后，應(yīng)用該試驗(yàn)在一特定人群中開展篩檢，篩檢結(jié)束后，分為篩檢陽(yáng)性者和陰性者，在陽(yáng)性者中真病人、在陰性者中非病人占的比例。針對(duì)臨床診斷：應(yīng)用一診斷試驗(yàn)對(duì)病人進(jìn)行檢查，結(jié)果可能為陽(yáng)性或陰性，各代表是病人或非病人的可能性大小。522023/3/30陽(yáng)性和陰性預(yù)測(cè)值

（predictionvalue）金標(biāo)準(zhǔn)合計(jì)病人非病人待評(píng)價(jià)的試驗(yàn)陽(yáng)性真陽(yáng)性假陽(yáng)性A+BAB陰性CDC+D假陰性真陰性合計(jì)A+CB+DN532023/3/30預(yù)測(cè)值與患病率的關(guān)系現(xiàn)患率20%

某試驗(yàn)靈敏度、特異度均為95%疾病合計(jì)有無(wú)試驗(yàn)結(jié)果+19040230-10760770合計(jì)2008001000PV+=190/230=82.6%PV-=760/770=98.7%542023/3/30預(yù)測(cè)值與患病率的關(guān)系現(xiàn)患率1%

試驗(yàn)靈敏度、特異度不變，均為95%疾病合計(jì)有無(wú)試驗(yàn)結(jié)果+1999118-118811882合計(jì)2019802000PV+=19/118=16.1%PV-=1881/1882=99.9%552023/3/30預(yù)測(cè)值與患病率的關(guān)系試驗(yàn)靈敏度、特異度均為95%

不同患病率下陽(yáng)性和陰性預(yù)測(cè)值患病率%PV+%PV-%116.199.9227.999.9550.099.71067.999.42082.698.75995.095.07598.383.7100100562023/3/30預(yù)測(cè)值與靈敏度和特異度的關(guān)系在患病率不變的情況下：隨著靈敏度上升，陰性預(yù)測(cè)值升高，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值下降；隨著特異度上升，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值升高，陰性預(yù)測(cè)值下降。572023/3/30預(yù)測(cè)值與靈敏度和特異度的關(guān)系患病率%靈敏度%特異度%血糖試驗(yàn)結(jié)果糖尿病非糖尿病合計(jì)PV+%PV-%1.522.999.8+34205463.098.8-11698309946合計(jì)1509850100001.544.399.0+669816440.299.1-8497529836合計(jì)1509850100002.544.399.0+1119720853.398.6計(jì)250975010000582023/3/30預(yù)測(cè)值與靈敏度、特異度和患病率的關(guān)系592023/3/30預(yù)測(cè)值——問(wèn)題對(duì)一些疾病，為什么一個(gè)靈敏度和特異度很高的試驗(yàn)方法用于一般人群篩檢效果未必理想？為什么很多疾病需要選擇高危人群進(jìn)行篩檢？？602023/3/30預(yù)測(cè)值與患病率的關(guān)系

指導(dǎo)臨床診斷前列腺酸性磷酸酶對(duì)前列腺癌的試驗(yàn)陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（靈敏度70%，特異度90%）檢測(cè)對(duì)象現(xiàn)患率(1/10萬(wàn))陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(%)男性一般人群3.50.475歲以上男性500.05.6有可疑前列腺結(jié)節(jié)者50000.093.0612023/3/30預(yù)測(cè)值與患病率的關(guān)系

指導(dǎo)臨床診斷Numberofdiagnosestobeconsidered51015ChiefcomplaintHistoryPhysicalexamTests622023/3/30預(yù)測(cè)值與患病率的關(guān)系

指導(dǎo)臨床診斷EqualchanceofoccurringornotoccurringCertainnottooccurCertaintooccur０１0.5PriorprobabilityPosteriorprobability632023/3/30§5提高篩檢/臨床診斷質(zhì)量的方法聯(lián)合試驗(yàn)為了提高篩檢（臨床診斷）的靈敏度或特異度，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值或陰性預(yù)測(cè)值，可采用兩種以上試驗(yàn)方法，或同一種方法多次檢測(cè)同一人群（個(gè)體），依據(jù)最終的檢測(cè)結(jié)果判定陽(yáng)性或陰性（病人或非病人）。652023/3/30并聯(lián)（parallel）與串聯(lián)（serial）試驗(yàn)A+試驗(yàn)B++人群并聯(lián)試驗(yàn)任一試驗(yàn)陽(yáng)性即判定陽(yáng)性人群試驗(yàn)A++試驗(yàn)B++串聯(lián)試驗(yàn)兩試驗(yàn)均陽(yáng)性才判定陽(yáng)性662023/3/30聯(lián)合試驗(yàn)對(duì)靈敏度、特異度及預(yù)測(cè)值的影響672023/3/30舉例：十萬(wàn)人口人群，某腫瘤現(xiàn)患率為100/十萬(wàn)，甲試驗(yàn)初篩（靈敏度和特