膀胱中的倒置病變

最新：膀胱中的倒置病變膀胱中的倒置病變一直是泌尿病理學(xué)中一些困難的根源。兩種常見的vonBrunn巢和囊性膀胱炎/腺性膀胱炎，它們被認(rèn)為是尿路上皮的正常變體。除了它們之外，許多其他罕見的具有倒置生長模式的尿路上皮病變也發(fā)生在膀胱中。其中一些只是反應(yīng)性條件，就像假癌性增生一樣。有些是良性腫瘤，即內(nèi)翻性乳頭狀瘤。而其他的則是惡性腫瘤，包括低度惡性潛能倒置乳頭狀尿路上皮腫瘤(PUNLMP)、非浸潤性倒置乳頭狀尿路上皮癌（低級別和高級別）和浸潤性尿路上皮癌（倒置、嵌套和大嵌套變體）。由于上述所有倒置病變的重疊形態(tài)特征，即使在高級別浸潤癌和假癌性增生之間只是一種反應(yīng)性病變，外科病理學(xué)家識別和熟悉這些倒置病變非常重要在膀胱中。在這篇文章中，我們回顧了這些膀胱內(nèi)翻性病變的頻譜。重點(diǎn)關(guān)注這些病變的組織發(fā)生、形態(tài)學(xué)、鑒別診斷，以及非浸潤性內(nèi)翻性腫瘤的病理分級，如內(nèi)翻性乳頭狀瘤、內(nèi)翻性PUNLMP、非浸潤性內(nèi)翻性乳頭狀尿路上皮癌低級別、非浸潤性內(nèi)翻性乳頭狀尿路上皮癌為高級別。即使在高級別浸潤性癌和假癌性增生只是一種反應(yīng)性病變之間，外科病理學(xué)家識別和熟悉這些膀胱內(nèi)翻性病變也非常重要。尿路上皮腫瘤樣病變和/或腫瘤性病變，尤其是后者，除了在多個部位同時發(fā)生外，還有另一個顯著特征，即生長方式的多樣性。這些病變可表現(xiàn)為乳頭狀（外生）以及扁平和倒置（內(nèi)生）生長模式。大多數(shù)尿路上皮腫瘤的臨床病例表現(xiàn)為乳頭狀生長，約占尿路上皮腫瘤的85%(1)，而少數(shù)病例表現(xiàn)為扁平或倒置生長模式。尿路上皮乳頭狀腫瘤，尤其是非浸潤性尿路上皮乳頭狀腫瘤在臨床上發(fā)生率高，目前研究較多。2004年，世界衛(wèi)生組織和國際泌尿病理學(xué)會（WHO/ISUP）對這些乳頭狀尿路上皮腫瘤進(jìn)行了詳細(xì)的組織學(xué)分類如下：良性乳頭狀瘤、低度惡性潛能乳頭狀尿路上皮腫瘤（PUNLMP）、非浸潤性乳頭狀尿路上皮癌（低級別或高級別）和浸潤性尿路上皮癌（2).該分級系統(tǒng)具有直觀、重現(xiàn)性和可操作性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，有助于規(guī)范無創(chuàng)性尿路上皮乳頭狀腫瘤的病理診斷。它不僅為臨床醫(yī)生提供了治療的基礎(chǔ)，也為患者提供了正確治愈的機(jī)會。與乳頭狀尿路上皮相比，具有扁平和倒置生長模式的尿路上皮腫瘤相對罕見。因此，在世界范圍內(nèi)，關(guān)于這兩種類型的尿路上皮腫瘤的研究很少，特別是在具有倒置生長模式的腫瘤上。大多數(shù)病理學(xué)家認(rèn)為，扁平腫瘤和外生性腫瘤在細(xì)胞形態(tài)上有很強(qiáng)的相似性(3-10)。1998年，ISUP共識首次描述并提出了扁平腫瘤的分類(11,12)。2004年，WHO/ISUP提出了扁平腫瘤的粗略分級系統(tǒng)，并指出了它們與外生性腫瘤的形態(tài)相似性（2).至于具有倒置生長模式的病變，盡ISUP共識在1998年定義了倒置乳頭狀瘤，但其組織學(xué)分級仍未得到解決(11,12)。盡管意識到這個問題，WHO/ISUP在2004年提出的分級系統(tǒng)未能對具有倒置生長模式的尿路上皮腫瘤進(jìn)行任何組織學(xué)分類(2)。該分級系統(tǒng)僅提及內(nèi)翻性乳頭狀瘤，并表明在異常位置發(fā)現(xiàn)其內(nèi)翻性生長模式可能與浸潤性癌相混淆(2)(表格1).此外，浸潤性尿路上皮癌的某些亞型，如尿路上皮癌的嵌套型和大嵌套型，給病理學(xué)家診斷具有倒置結(jié)構(gòu)的腫瘤帶來了巨大的挑戰(zhàn)和困難(13-18)。表格12004年WHO/ISUP尿路上皮腫瘤分類(2)類型/增長模式外生的平坦的內(nèi)生的良性乳頭狀瘤正常上皮倒置乳頭狀瘤低惡性潛能PUNLMP尿路上皮增生–惡性的，非侵入性非浸潤性乳頭狀尿路上皮癌，低尿路上皮發(fā)育–的級別不良非浸潤性乳頭狀尿路上皮癌，高尿路上皮原位–級別癌惡性的，侵襲性的浸潤性癌浸潤性癌尿路上皮癌的嵌套變體在單獨(dú)的窗口中打開WHO/ISUP、世界衛(wèi)生組織和國際泌尿病理學(xué)會；PUNLMP，低度惡性潛能的乳頭狀尿路上皮腫瘤。除了特定的腫瘤病變外，一些發(fā)生在尿路上皮的反應(yīng)性或腫瘤樣病變也具有倒置生長模式，例如vonBrunn巢(17,19-21)，囊性膀胱炎/腺性膀胱炎(20-25)和假癌性膀胱增生(26-30).在某些情況下，這些反應(yīng)性病變極易與具有內(nèi)生生長模式的浸潤性癌混淆，這增加了診斷具有倒置結(jié)構(gòu)的尿路上皮病變的難度。正確的臨床指導(dǎo)是建立在正確的病理診斷基礎(chǔ)上的，從而為患者提供正確的治療方法。因此，病理醫(yī)師有必要熟悉這些病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本文從其臨床、病理和少量免疫組化特征的角度，對具有倒置生長模式的腫瘤和腫瘤樣病變進(jìn)行了詳細(xì)而全面的介紹（表2).2具有倒置生長模式的膀胱腫瘤/腫瘤樣病變和尿路上皮腫瘤病變性質(zhì)

病變類型反應(yīng)性病變良性腫瘤

馮布倫巢囊性膀胱炎/腺性膀胱炎假性腫瘤增生（放療或化療后）倒置乳頭狀瘤惡性腫瘤無創(chuàng)侵入式

具有倒置生長模式的非浸潤性尿路上皮腫瘤具有倒置生長模式的浸潤性尿路上皮癌浸潤性尿路上皮癌的嵌套變體浸潤性尿路上皮癌的大型嵌套變異體馮布倫巢VonBrunn巢多見于正常尿路上皮粘膜，認(rèn)為是正常尿路上皮內(nèi)陷于固有層所致。據(jù)報(bào)道，89%的正常膀胱黏膜可見vonBrunn巢（17、19）。在顯微鏡下仔細(xì)檢查病理切片可能會發(fā)現(xiàn)這些巢狀結(jié)構(gòu)可以與尿路上皮的表面相連。這種連接有時可能會丟失，巢將以孤立的方式分布在固有層周圍，這可能會導(dǎo)致不同部分的假象。盡管vonBrunn巢很常見并且為病理學(xué)家所熟知，但在常規(guī)病理實(shí)踐中并未給予足夠的重視。總體而言，vonBrunn巢形狀規(guī)則，邊緣光滑，位于固有層淺層，病變深度相對一致，無核異型性(17,19-21)。但有時在以下兩種情況下，這些病變在形態(tài)上容易與浸潤性尿路上皮癌的巢狀變異相混淆：首先，如果vonBrunn巢增生明顯或豐富，可以形成顯著的實(shí)性細(xì)胞結(jié)節(jié)（圖1A);其次，如果vonBrunn巢位于固有層的深層并且具有不規(guī)則的細(xì)胞基底層。另外，顯著的增生在膀胱鏡下可能呈瘤樣表現(xiàn)，給病理診斷帶來一定的困難。因此，熟悉vonBrunn巢的組織學(xué)特征，有助于vonBrunn巢的鑒別以及vonBrunn巢與浸潤性尿路上皮癌巢狀變異的鑒別診斷。浸潤性尿路上皮癌的嵌套變體可以被看似平淡的形態(tài)學(xué)外觀所掩蓋。但實(shí)際上，它是一種高度浸潤性癌，具有高度惡性潛能。因此，正確區(qū)分這些實(shí)體具有重要的臨床意義。增生性vonBrunn巢在生長過程中往往具有一致的深度，并且平行于上皮表面。這些病灶均勻分布于固有層，形狀規(guī)則，邊緣光滑，大小不等（17、19-21）。___有時可以看到相對較大的細(xì)胞巢。vonBrunn巢中的細(xì)胞通常缺乏核異型性17,19-21)。一些細(xì)胞巢中心的尿路上皮可能襯有囊性或腺樣腔隙，類似于囊性膀胱炎和腺性膀胱炎的結(jié)構(gòu)。圖1A)17,19-21).通常vonBrunn巢由具有規(guī)則間隙的疏松結(jié)締組織組成。大多數(shù)vonBrunn巢的病例顯示出對稱的生長模式，沒有固有層和肌肉侵入。然而，在無法看到固有層結(jié)構(gòu)的小活檢標(biāo)本的情況下，基于是否存在浸潤甚至固有層浸潤的鑒別診斷可能會失?。?7，.相比之下，細(xì)胞巢周圍的毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)和類似于正常粘膜的相鄰基質(zhì)可以為vonBrunn巢和浸潤性尿路上皮癌的嵌套變體之間的區(qū)分提供一些線索。一般來說，惡性腫瘤的診斷有以下證據(jù)支持：病灶深部出現(xiàn)細(xì)胞異型；以及伴隨的侵入性生長模式。目前的研究結(jié)果表明，免疫組織化學(xué)染色（包括MIB-I、CK20、p27和p53蛋白染色）的應(yīng)用在區(qū)分vonBrunn巢和浸潤性尿路上皮癌巢狀變異體之間沒有顯著價值(22).1VonBrunn巢和膀胱炎cystica。(A)VonBrunn巢增生并形成顯著的實(shí)性細(xì)胞結(jié)節(jié)，部分巢中央有囊性或腺樣陷窩(HE,×40)；(B)與尿路上皮表面相連的囊性膀胱炎(HE,×40)；(C、D)囊性膀胱炎，邊緣光滑，位于固有層淺層，病變深度相對一致，與vonBrunn巢同時發(fā)生，襯于真尿路上皮(C:HE,×40;D:HE,×100).需要強(qiáng)調(diào)的是，所有發(fā)生在正常尿路上皮的病變，包括反應(yīng)性增生、不典型增生和原位癌，都可能累及vonBrunn巢。有時，vonBrunn巢中可能會出現(xiàn)核異型。這種不典型增生一般認(rèn)為是反應(yīng)性不典型增生，除非同時伴有不典型增生和原位癌。膀胱炎和腺性膀胱炎囊性膀胱炎是一組尿路上皮疾病，其特征是在vonBrunn巢的中心出現(xiàn)囊性腔，并在真正的尿路上皮內(nèi)襯擴(kuò)張的囊性腔(31)。腺性膀胱炎是描述腺體上皮的術(shù)語，粘膜細(xì)胞排列在囊腔內(nèi)，大多數(shù)情況下為立方體或柱狀上皮(20-25)。與vonBrunn巢一樣，囊性膀胱炎和腺性膀胱炎通常發(fā)生在正常的尿路上皮粘膜上。尸檢病例中60%的正常膀胱粘膜可觀察到膀胱炎和腺炎(32).囊性膀胱炎和腺性膀胱炎通常與vonBrunn巢同時發(fā)生，均被視為一種反應(yīng)性病變。研究表明，這些病變不會導(dǎo)致膀胱癌的危險(xiǎn)因素，并且膀胱中這種病變的出現(xiàn)與膀胱癌的發(fā)生之間沒有關(guān)系(31)?？紤]到患者性別，囊性膀胱炎和腺性膀胱炎在流行病學(xué)方面沒有顯著差異(20-25)。它們主要見于成人，但也可發(fā)生于兒童。偶爾，腺性膀胱炎可能伴有腸化生，粘液柱狀上皮和杯狀細(xì)胞可見（32).此外，當(dāng)免疫表型與腸型粘液上皮（CK20+、CDX2+）相似時，可診斷為腸型腺性膀胱炎。但Paneth細(xì)胞很少見（32）。在腸化生是全部或主要表現(xiàn)的腺性膀胱炎病例中，術(shù)語“腸化生”通常用于替代“腸型腺性膀胱炎”的診斷(32)。在大多數(shù)情況下，膀胱炎和腺性膀胱炎的病理診斷相對容易。然而，在那些具有顯著增生的病例中，有必要將它們與伴有腺樣結(jié)構(gòu)的浸潤性癌相鑒別，其中包括伴有腺體分化的浸潤性尿路上皮癌，浸潤性癌的微囊變體和浸潤性腺癌（10,31,32）。上述鑒別vonBrunn巢和浸潤癌的特征在這些病例中仍然適用（圖1)(31).此外，間質(zhì)形態(tài)有時有助于區(qū)分反應(yīng)性病變和浸潤性癌，例如，促纖維增生反應(yīng)的發(fā)生支持浸潤性癌的存在(31)。此外，腸型腺性膀胱炎的腺體結(jié)構(gòu)有粘液溢出的病例應(yīng)引起高度重視，應(yīng)與粘液腺癌相鑒別。雖然這些病例的鑒別診斷很困難，但清楚地了解細(xì)胞形態(tài)的變異、粘液湖中游離漂浮的上皮巢的缺乏以及固有肌層受累的缺乏是有幫助的。研究表明，與伴有/不伴有腺性膀胱炎的腸化生相關(guān)的尿路上皮病變中存在顯著的端?？s短(24)，這增加了腸化生是腺癌癌前病變的可能性。然而，大多數(shù)長期研究、臨床和病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，伴有腸化生的尿路上皮病變未能最終增加癌的發(fā)生(22)。因此，需要進(jìn)一步的研究來發(fā)現(xiàn)尿路上皮病變與腸化生和癌之間的關(guān)聯(lián)。假癌性增生假癌性增生是一種罕見的膀胱粘膜上皮反應(yīng)性增生，常見于放療和化療后，也可能是出血/刺激的結(jié)果(10,26-32)。在膀胱內(nèi)或周圍接受過放療或化療的患者通常會在接下來的0-7年內(nèi)出現(xiàn)血尿（平均時間：2年）(27).假癌性增生也可能通過組織學(xué)結(jié)構(gòu)和細(xì)胞形態(tài)的異常變化模仿浸潤性癌。假癌性病變總是由具有侵襲性外觀的不規(guī)則細(xì)胞巢組成。偶爾，它們與鱗狀化生同步。它們的細(xì)胞核具有輕度到中度的多形態(tài)，通常不顯示有絲分裂圖，盡管可能可以看到一些活躍的有絲分裂圖（>8-10高倍視野）（27).當(dāng)觀察清楚時，假癌性病變通常局限于粘膜。此外，還可以根據(jù)其他癥狀獲得一些診斷線索，包括潰瘍、炎癥、出血、血管充血、纖維蛋白沉積和水腫。以下指征也可以幫助病理學(xué)家排除浸潤性癌：明確的臨床治療史（27），浸潤性細(xì)胞巢圍繞擴(kuò)張的小血管形成纖維蛋白血栓（26），以及尿路上皮沒有原位癌轉(zhuǎn)化遠(yuǎn)離病灶（32).重要的是要記住，放療和化療是癌癥的危險(xiǎn)因素，尤其是環(huán)磷酰胺治療(32-37)。因此，如果診斷有疑問，應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)的組織學(xué)檢查以排除治療后癌的發(fā)生。此外，對有膀胱癌病史的患者進(jìn)行評估時應(yīng)謹(jǐn)慎。在沒有放療或化療史的患者中偶爾會觀察到假癌性增生(29,30)。誘發(fā)因素包括出血或刺激的原因，例如慢性導(dǎo)管插入術(shù)(29,30)。在這些病例中，病理形態(tài)可顯示類似于放療或化療后的增生，并可根據(jù)周圍炎癥、水腫、出血、血管擴(kuò)張、纖維蛋白滲出和含鐵血黃素沉積的存在作出明確診斷。有趣的是，這種情況下的增殖細(xì)胞通常傾向于具有嗜酸性細(xì)胞質(zhì)（29、30),易誤診為浸潤性尿路上皮癌的異常或鱗狀化生。然而，仔細(xì)觀察發(fā)現(xiàn)病變不涉及固有肌層，并且盡管具有侵入性外觀，但沒有明顯的細(xì)胞核異型性。上述特征是否為癌前病變尚不清楚，尚需進(jìn)一步研究。然而，由于這種疾病的罕見性，可能永遠(yuǎn)無法獲得明確的答案。倒置乳頭狀瘤膀胱內(nèi)翻性乳頭狀瘤（IPB）是一種罕見的膀胱良性腫瘤。其發(fā)病率占所有尿路上皮腫瘤的1.4%至2.2%(9,38)。“倒性乳頭狀瘤”一詞最早由Potts等人在研究中引入。1963年（39歲）。IPB最常見于60-70歲的老年人，尤其是男性（男性與女性的發(fā)病率之比為7.3:1）10)。目前IPB的病因尚不清楚，但有人提出IPB與吸煙、膀胱慢性感染、vonBrunn巢增生、尿路梗阻有關(guān)(9,38,40-42)).IPB可能發(fā)生在泌尿道的任何部位，但主要存在于膀胱中。臨床上，IPB患者的癥狀與膀胱移行細(xì)胞癌相似，表現(xiàn)為間歇性、無痛性肉眼血尿，部分病例伴有尿路上皮刺激癥狀。患有大腫瘤的IPB患者可能會出現(xiàn)排尿困難（9,38,41,42).偶爾，無癥狀的IPB可能在體檢時被發(fā)現(xiàn)。雖然IPB可以發(fā)生在膀胱的任何部位，但主要發(fā)生在膀胱頸、三角區(qū)和側(cè)壁。但很少見于膀胱頂部。膀胱鏡下IPB主要表現(xiàn)為有蒂（如乳頭狀、息肉狀、海藻樣）或無蒂的腫塊，表面較明顯光滑。在大多數(shù)情況下，腫塊的直徑小于3厘米，但有時會更大，直徑可達(dá)8厘米。一般來說，腫瘤是單一病變，但有些病例可能是多發(fā)病變(1.3–4.4%)。在顯微鏡下，IPB的表面襯有一層正?；虮〉哪蚵飞掀?。腫瘤從上皮粘膜內(nèi)生生長到固有層，形成大小不一的上皮巢。一些細(xì)胞巢相互連接形成小梁型（圖2A),周圍基底細(xì)胞呈柱狀和柵欄狀排列,垂直于基底層(圖2B).通常觀察到與基底細(xì)胞緊密相連的基底層厚度增加。巢中心的細(xì)胞通常以其細(xì)紡錘形外觀和蛇行結(jié)構(gòu)為特征，與基底層平行排列（圖2B).有絲分裂圖很少見。_巢中央形成微囊性或腺樣結(jié)構(gòu)。最內(nèi)層細(xì)胞的形態(tài)類似于尿路上皮的典型表面“傘狀”細(xì)胞（圖2C).在病理上，IPB可分為三種亞型：小梁亞型、腺樣體亞型和混合(46)。小梁型是IPB的經(jīng)典類型，被認(rèn)為起源于基底細(xì)胞。小梁結(jié)構(gòu)較薄，厚度一致，在基底部排列規(guī)則，起源于同一深度。此外，小梁結(jié)構(gòu)內(nèi)的間質(zhì)主要是疏松結(jié)締組織（圖2D),盡管在某些情況下可能會發(fā)生纖維化。在某些情況下，病變表面的上皮細(xì)胞伴有外生性生長（47、48）。很少觀察到局灶性鱗狀化生或神經(jīng)內(nèi)分泌分化的存在。在密切觀察下幾乎不存在明顯的腫瘤細(xì)胞核細(xì)胞學(xué)異型性(48)。2倒置乳頭狀瘤。(A)非增生和非非典型腫瘤細(xì)胞內(nèi)生生長至固有層并形成不同大小的上皮巢和小梁，表面為薄的正常尿路上皮層（HE，×40）；(B)內(nèi)翻性乳頭狀瘤，周邊呈柵欄狀，中央與基底層平行（HE，×200）；(C)在巢的中心，微囊結(jié)構(gòu)形成襯里，具有典型的尿路上皮表面“傘狀”細(xì)胞(HE,×100)；(D)小梁結(jié)構(gòu)內(nèi)的間質(zhì)主要為疏松結(jié)締組織(HE,×100)。IPB的腺體亞型具有與腺性膀胱炎/囊性膀胱炎重疊的形態(tài)特征。并且據(jù)信IPB的腺體亞型起源于腺性膀胱炎/囊腫的延伸(10,49)。顯微鏡觀察表明，IPB的腺體亞型由具有內(nèi)襯尿路上皮的假腺體空間或含有杯狀細(xì)胞的真腺體空間的巢組成。部分病例腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)呈空泡狀或泡沫狀，易誤診為尿路上皮癌。至于IPB的病理診斷，Amin等人。提出了九個嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)（6）：I）倒置生長方式；(II)內(nèi)襯成熟尿路上皮的光滑表面；(III)均勻的上皮形態(tài)；(IV)排列一致的腫瘤細(xì)胞；(V)沒有或很少有絲分裂象；(VI)可能存在微囊形成；(VII)可能存在非角化鱗狀化生；(VIII)無外生成分；(IX)非侵入性。事實(shí)上，IPB如果在臨床上嚴(yán)格按照上述標(biāo)準(zhǔn)診斷，是一個良性過程，復(fù)發(fā)率為1%，二次完全切除即可治愈，就像vonBrunn巢一樣(47,50).對于IPB的治療，推薦經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TURBT），它需要切除固有層或淺表固有肌層浸潤，對于較大的腫瘤可能需要部分切除膀胱。無創(chuàng)性倒置性尿路上皮腫瘤根據(jù)2004年WHO/ISUP定義，內(nèi)翻性乳頭狀瘤具有良性生物學(xué)行為和過程，完全手術(shù)切除后幾乎無復(fù)發(fā)、擴(kuò)展或轉(zhuǎn)移。此外，切除后無需進(jìn)一步治療，甚至膀胱內(nèi)灌注(47,50-53)。然而，近年來對IPB的良性生物學(xué)行為提出了許多質(zhì)疑（44、48、54、55).越來越多的病理學(xué)家在這種情況的病理診斷過程中面臨著困惑。例如，有些病例在低倍鏡下與IPB結(jié)構(gòu)極其相似，但有相對較大的索狀細(xì)胞和大小不一、形態(tài)不規(guī)則的腫瘤細(xì)胞巢。此外，這些腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核表現(xiàn)出一定程度的異型性，并且可能存在核分裂象的向上運(yùn)動。在這些情況下甚至可能形成固體結(jié)構(gòu)，并且在一些細(xì)胞巢的中心可以觀察到纖維血管核心。另一方面，泌尿外科醫(yī)生也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)病理診斷的IPB病例中有3-5%具有惡性腫瘤的特征，易于復(fù)發(fā)、擴(kuò)展和轉(zhuǎn)移（51,52).這種現(xiàn)象很難用良性腫瘤來徹底解釋。因此，不斷有報(bào)道表明IPB可能具有惡性潛能，并與尿路上皮癌有一定程度的相關(guān)性。IPB因其惡性程度高、多發(fā)和復(fù)發(fā)而引起人們的關(guān)注。如上所述，如果根據(jù)嚴(yán)格的定義和標(biāo)準(zhǔn)獲得病理診斷，IPBs是一個模仿vonBrunn巢的良性過程，復(fù)發(fā)率為1%，可以通過完全二次切除來治愈。將IPB視為具有低度惡性潛能或惡性生物學(xué)行為且復(fù)發(fā)率高達(dá)5%的主要原因是診斷標(biāo)準(zhǔn)不準(zhǔn)確以及對倒置生長結(jié)構(gòu)的尿路上皮腫瘤認(rèn)識不足。1998年WHO/ISUP共識以來，專家們已經(jīng)認(rèn)識到內(nèi)翻性腫瘤是泌尿系統(tǒng)疾病病理診斷的持續(xù)挑戰(zhàn)(11-12)。不幸的是，2004年WHO/ISUP分級系統(tǒng)沒有對非侵入性、倒置和發(fā)育不良的尿路上皮腫瘤提供解釋(2)。由于缺乏指導(dǎo)，此類腫瘤的診斷尚不明確。例如，非浸潤性內(nèi)翻性非良性腫瘤已被命名為“非典型性內(nèi)翻性乳頭狀瘤”、“低度惡性潛能的交界性內(nèi)翻性尿路上皮腫瘤”、“發(fā)育不良的非浸潤性內(nèi)翻性尿路上皮癌”和“非浸潤性內(nèi)翻性尿路上皮癌”，或其他名稱姓名.由于缺乏病理診斷的標(biāo)準(zhǔn)化術(shù)語，臨床醫(yī)生往往一頭霧水，從而導(dǎo)致治療相對不一致。這在一些患者如何接受膀胱內(nèi)滴注，而另一些則沒有。因此，診斷和治療這類組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞形態(tài)存在一定程度異型性的非浸潤性尿路上皮腫瘤成為臨床醫(yī)生和病理學(xué)家面臨的難題。2012年，國際泌尿外科疾病咨詢會（ICUD）的專家得出結(jié)論，建立內(nèi)翻性尿路上皮腫瘤的組織學(xué)分級系統(tǒng)迫在眉睫和必要（5,57).特別是，當(dāng)前的分級系統(tǒng)不適用于倒置結(jié)構(gòu)的案件。此外，ICUD指出，由于缺乏對倒置尿路上皮腫瘤的認(rèn)識和指導(dǎo)，導(dǎo)致一些腫瘤，尤其是倒置PUNLMP的腫瘤在文獻(xiàn)和報(bào)告中被賦予不同的名稱。因此，ICUD建議WHO/ISUP系統(tǒng)建立一個分級標(biāo)準(zhǔn)，并應(yīng)用該標(biāo)準(zhǔn)對內(nèi)翻性病變進(jìn)行分級，包括內(nèi)翻性乳頭狀瘤、內(nèi)翻性PUNLMP、低級別內(nèi)翻性尿路上皮癌和高級別內(nèi)翻性尿路上皮癌（表3)(5,57).這使得目前扁平和外生性乳頭狀瘤的組織學(xué)分類適用于內(nèi)翻性病變。盡管部分?jǐn)?shù)據(jù)表明將WHO/ISUP提出的組織學(xué)分級系統(tǒng)應(yīng)用于內(nèi)生病變尤其是PUNLMP是可行和有效的，但I(xiàn)CUD認(rèn)為與臨床醫(yī)生進(jìn)行全面溝通仍然很重要，因?yàn)閿?shù)據(jù)收集這些種類的腫瘤才剛剛開始。臨床醫(yī)生應(yīng)該意識到這種診斷的前瞻性意義有限。然而，標(biāo)準(zhǔn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)和術(shù)語的應(yīng)用將有助于更好地理解和進(jìn)一步深入研究腫瘤。在日常臨床實(shí)踐中，常觀察到外生性和內(nèi)生性腫瘤混合生長的腫瘤病例。32014年ICUD倒性生長方式尿路上皮腫瘤分類異型度 外生的 平坦的 內(nèi)生的異型度外生的平坦的內(nèi)生的沒有任何乳頭狀瘤正常上皮倒置乳頭狀瘤溫和的PUNLMP*尿路上皮增生倒置PUNLMP*顯著，輕度-非浸潤性乳頭狀尿路上尿路上皮發(fā)育不良倒置性乳頭狀尿路上皮癌，非中度皮癌，低級別侵入性，低級別中重度非浸潤性乳頭狀尿路上原位癌_內(nèi)翻性乳頭狀尿路上皮癌，非皮癌，高級別侵入性，高級別嚴(yán)重浸潤性乳頭狀尿路上皮浸潤性尿路上皮內(nèi)翻性乳頭狀尿路上皮癌，浸癌，高級別癌，高級別潤性，高級別*，PUNLMP，低度惡性潛能的乳頭狀尿路上皮腫瘤。2014年，ICUD專家提出了上述分類。但是這些建議，可以在表3，只考慮非典型細(xì)胞形態(tài)。然而，常規(guī)臨床工作表明，一些其他特征在外生性或扁平性尿路上皮腫瘤的分級中具有與細(xì)胞異型性相同的意義，例如內(nèi)生性小梁結(jié)構(gòu)的規(guī)則性和均勻性，細(xì)胞層的厚度，中央“傘”的存在”細(xì)胞、有絲分裂像的存在、具有有絲分裂像外觀的層以及病理有絲分裂像的存在。因此我們建議在對內(nèi)翻性腫瘤進(jìn)行分級時考慮這些特征（表4).小梁結(jié)構(gòu)內(nèi)的以下情況表明發(fā)生了非浸潤性尿路上皮癌：存在不規(guī)則和/或不一致的小梁結(jié)構(gòu)；細(xì)胞層顯著增加；沒有中“傘狀”細(xì)胞；以及有絲分裂象或有絲分裂象從外層向中心移動的存在，尤其是病理性有絲分裂象的存在。此外，腫瘤中外生性乳頭狀結(jié)構(gòu)的出現(xiàn)對于內(nèi)翻性腫瘤的評價和分類具有重要價值。一般情況下，內(nèi)翻性乳頭狀瘤中很少見外生性乳頭狀尿路上皮，而無創(chuàng)性倒置低度惡性潛能或惡性腫瘤中常見一些外生性乳頭狀尿路上皮。此外，膀胱鏡檢查也可能顯示以下指標(biāo)：但非浸潤性倒置性尿路上皮癌的典型特征是多發(fā)腫塊，基底較寬，外觀呈菜花狀，表面參差不齊。4非侵入性和倒置性乳頭狀尿路上皮腫瘤的組織學(xué)分級形態(tài)特征倒置乳頭狀瘤反轉(zhuǎn)PUNLMP(圖內(nèi)翻性乳頭狀尿路上皮癌，非浸潤性，內(nèi)翻性乳頭狀尿路上皮癌，非浸潤性，3)低級別（圖4)高級別（圖5)外源性乳頭狀缺席的通常存在通常存在通常存在結(jié)構(gòu)內(nèi)生巢和小梁尺寸統(tǒng)一，小而規(guī)大小不一，大而輕不大小不一，大中不規(guī)則尺寸不一致，大而嚴(yán)重不規(guī)則則規(guī)則細(xì)胞層與正常相同，3-5增加，>5層增加，>5層增加，>5層層中央“傘狀”細(xì)展示通常存在有時出現(xiàn)通常缺席胞極性普通的美好的輕度至中度障礙嚴(yán)重紊亂細(xì)胞異型缺席的正常-輕度變異中度顯著變異劇烈變異有絲分裂圖罕見，偶爾出現(xiàn)在通常不顯眼，存在于通常不顯眼，可能存在于任何層通常頻繁出現(xiàn)在任何層基底層基底層病理核分裂象缺席的缺席的缺席的展示3與外生性類似，倒置PUNLMP由大而輕度不規(guī)則的小梁組成，厚度增加，存在中央“傘狀”細(xì)胞，輕度異型和尿路上皮內(nèi)罕見的有絲分裂，保留極性。PUNLMP，低度惡性潛能的乳頭狀尿路上皮腫瘤（HE，×40）。4倒置乳頭狀尿路上皮癌，非浸潤性，低級別。(A)腫瘤顯示大小不一的大而中等不規(guī)則小梁、一定程度的細(xì)胞結(jié)構(gòu)和極性缺失(HE,×40)；(B)輕度至中度細(xì)胞學(xué)異型性明顯(HE,×100)。5內(nèi)翻性乳頭狀尿路上皮癌，高級別。腫瘤顯示大而嚴(yán)重的不規(guī)則小梁，大小不一致，一定程度的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，甚至更多的極性丟失，嚴(yán)重的細(xì)胞學(xué)異型性（HE，×40）。倒置性乳頭狀瘤和非浸潤性尿路上皮癌具有膀胱倒置生長模式可能難以在組織學(xué)上區(qū)分，尤其是在膀胱鏡活檢中。腫瘤組織因變形而體積小、結(jié)構(gòu)模糊、細(xì)胞形態(tài)不清晰。因此，病理學(xué)家希望通過使用免疫組織化學(xué)染色和分子遺傳學(xué)檢查等其他特征在分級和確認(rèn)過程中提供一些幫助。CK20和Ki67是尿路上皮細(xì)胞分化增殖的指標(biāo)，反映了倒生長型腫瘤分化增殖的變化。CK20在正常尿路上皮細(xì)胞中的表達(dá)僅限于表層帽細(xì)胞，但在異常增殖中未觀察到，當(dāng)它的表達(dá)可以在整個細(xì)胞層中看到時。一些研究表明，CK20染色對于區(qū)分IPB和具有倒置生長模式的非浸潤性尿路上皮癌具有重要意義。51).具有倒置生長模式的尿路上皮癌在整個層中對CK20染色呈陽性這一事實(shí)有助于其病理診斷。然而，越來越多的報(bào)告表明，需要進(jìn)一步研究CK20在區(qū)分IPB和具有倒置生長模式的非浸潤性尿路上皮癌中的價值52).此外，Ki-67抗原是反映細(xì)胞增殖活性的可靠指標(biāo)。一般真性內(nèi)翻性乳頭狀瘤細(xì)胞活性很低，Ki67指數(shù)通常低于1%，僅在上皮基底層可見陽性細(xì)胞。隨著組織學(xué)病變程度的增加，Ki67指數(shù)逐漸升高，陽性細(xì)胞逐漸向中心延伸。這一特征對于正確評估腫瘤的組織學(xué)分級具有重要意義（7,51,52,62).此外，一些作者認(rèn)為，p53在鑒別具有低度惡性潛能的內(nèi)翻性乳頭狀瘤和內(nèi)翻性尿路上皮癌方面基本上沒有作用(51)。p53在某些內(nèi)翻性乳頭狀瘤中表達(dá)的意義有待進(jìn)一步研究。UroVysionFISH最初用于尿液細(xì)胞學(xué)檢查，作為對血尿患者膀胱癌的初步診斷以及對先前診斷為膀胱癌的患者手術(shù)后復(fù)發(fā)的檢測的輔助手段(63).它旨在通過標(biāo)記單個細(xì)胞中的3、7、17和9p21染色體并觀察3、7、17的擴(kuò)增和9p21的缺失來檢測細(xì)胞的良性或惡性特征。一些研究發(fā)現(xiàn)，79%的倒置尿路上皮癌病例顯示3、7、17和9p21染色體異常(51,62)。相反，只有少數(shù)倒置性乳頭狀瘤病例出現(xiàn)單條染色體異常。這表明UroVysionFISH在區(qū)分內(nèi)翻性乳頭狀瘤和具有倒置生長模式的非浸潤性尿路上皮腫瘤方面可能有價值。但由于報(bào)道數(shù)量有限，還需進(jìn)一步研究。內(nèi)翻性尿路上皮癌倒置尿路上皮癌是一種罕見的亞型，首先由Amin等人描述。（6）。隨后也有相應(yīng)的內(nèi)翻性尿路上皮癌的報(bào)道，但至今報(bào)道不足40例7,8,51,64-66).報(bào)道的病例多為非浸潤性倒置型，少數(shù)為浸潤性倒置性尿路上皮癌。對于非浸潤性腫瘤，需與內(nèi)翻性乳頭狀瘤相鑒別。如前所述，隨著識別和熟悉每種類型的區(qū)別特征，難度可能會降低。然而，確定倒置尿路上皮癌的侵襲性特征仍然是一個挑戰(zhàn)。即使對于外生性和扁平性尿路上皮腫瘤，這些腫瘤組織的基底部分也具有向固有層推進(jìn)的生長模式（2)，因此，很難區(qū)分單一的推進(jìn)式增長模式和擴(kuò)張式滲透。此外，鑒別診斷變得更加困難，因?yàn)榈怪媚蚵飞掀ぐ┮脖憩F(xiàn)出固有層內(nèi)生性生長。因此，確定尿路上皮癌是否伴有浸潤性擴(kuò)張浸潤是不現(xiàn)實(shí)的。理論上，尿路上皮基底膜的光滑度和/或完整性是決定腫瘤是否具有侵襲性的關(guān)鍵因素。細(xì)胞巢不規(guī)則，基底膜破損或缺失時應(yīng)考慮腫瘤浸潤。不幸的是，這種微分方法難以執(zhí)行且缺乏可重復(fù)性，因此降低了實(shí)用價值。因此，我們建議將浸潤性尿路上皮乳頭狀瘤的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于內(nèi)翻性尿路上皮癌的診斷。微巢狀、簇狀或單個/條狀腫瘤細(xì)胞表明浸潤處于早期階段（圖6).其他組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)也有助于侵襲性固有層的診斷，包括促纖維化結(jié)締組織的基質(zhì)反應(yīng)、收縮間隙中腫瘤細(xì)胞的存在以及腫瘤細(xì)胞異常分化的存在。侵襲性病變的明確診斷也可以從其他證據(jù)中獲得，例如固有層中的顯著炎癥反應(yīng)。還應(yīng)注意沒有基質(zhì)反應(yīng)的微創(chuàng)病變。這導(dǎo)致通過簡單的HE形態(tài)識別侵入性病變的難度更大。在這種情況下，免疫組織化學(xué)細(xì)胞角蛋白染色將有助于鑒別診斷。具有倒置生長模式的臨床浸潤性尿路上皮癌的特點(diǎn)是具有高度侵襲性的生物學(xué)行為，易復(fù)發(fā)，常進(jìn)展轉(zhuǎn)移。因此，手術(shù)后應(yīng)進(jìn)行治療和護(hù)理。具有微巢狀、簇狀或單個細(xì)胞浸潤的倒置尿路上皮癌(HE,×100)。浸潤性尿路上皮癌的嵌套變體尿路上皮癌的嵌套變異體是尿路上皮癌的變異體之一，最早由Stern(67)報(bào)道，并于2004年加入WHO分類(2)。迄今為止報(bào)告的病例不到50例(5)。流行病學(xué)和發(fā)病年齡與典型的尿路上皮癌相似，男性多于女性(5,67)。臨床上，尿路上皮癌的巢狀變異是浸潤性腫瘤，70%的患者在診斷后4-40個月內(nèi)死亡(5)。但它的特點(diǎn)是一種不尋常的、溫和的形態(tài)，類似于一些良性膀胱病變，甚至是vonBrunn巢（圖7A).因此，在形態(tài)學(xué)上，尿路上皮癌的嵌套變體通常被描述為“假良性”腫瘤(5,13-15,67)。腫瘤深部常見以下特征：管腔存在，核小或不明顯，無核異型，局灶性明確的間變細(xì)胞一致存在，表現(xiàn)為核增大和染色質(zhì)增厚。以下特征有助于惡性病變的診斷：病變深部的細(xì)胞間變性和侵襲性越來越強(qiáng)，通常侵犯肌層（圖7B)(5,13-15,67)。應(yīng)進(jìn)行鑒別診斷，將其與花色vonBrunn巢、囊性膀胱炎和腺性膀胱炎、內(nèi)翻性乳頭狀瘤、腎源性化生、類癌和副神經(jīng)節(jié)瘤相鑒別。深部浸潤是區(qū)分癌與良性增生最有效的診斷方法，偶爾出現(xiàn)細(xì)胞核異型和密集和/或不規(guī)則分布的小細(xì)胞可以支持癌的診斷（5,13-15,67).典型的腎源性化生包括管狀、乳頭狀和其他成分的混合形態(tài)，而在這種情況下，肌層的深部浸潤很少見。嵌套變異可能類似于副神經(jīng)節(jié)瘤，盡管后者具有明顯的血管網(wǎng)絡(luò)，并且這種現(xiàn)象在浸潤性尿路上皮癌的嵌套變異中很少見。7尿路上皮癌的嵌套變體的特點(diǎn)是溫和的形態(tài)，模仿vonBrunn巢(A)和更深的浸潤(B)(HE,×40)。尿路上皮癌的大嵌套變異體與尿路上皮癌的小嵌套變體相似，尿路上皮癌的大嵌套變體是一種具“假良性”外觀的尿路上皮癌變體(16)。眾所周知，一些良性尿路上皮病變，如vonBrunn巢，很容易被誤診為尿路上皮癌(17)。同樣，熟悉大嵌套型尿路上皮癌具有重要意義，因?yàn)樗ǔo臨床醫(yī)生一種良性尿路上