抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制劑在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或晚期婦科腫瘤臨床應(yīng)用的中國專家共識(2022版)要點

抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制劑在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或晚期婦科腫瘤臨床應(yīng)用的中國專家共識（2022版）要點【摘要】婦科常見的三大惡性腫瘤為宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌。近年來，靶向治療的出現(xiàn)改進了婦科腫瘤的治療策略，為婦科腫瘤的治療帶來了新的曙光。腫瘤分子靶向藥物具有特異性靶向作用，在婦科腫瘤的治療中顯示出了良好的療效，已成為繼手術(shù)、放療、化療后的又一重要治療選擇，尤其是抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制劑在晚期或復(fù)發(fā)性婦科惡性腫瘤的臨床治療中取得了一定療效。目前國內(nèi)尚缺乏抗血管生成小分子酪氨酸酶抑制劑在婦科惡性腫瘤臨床應(yīng)用的指南或共識，為此中國臨床腫瘤協(xié)會（CSCO）婦科腫瘤專家委員會組織國內(nèi)相關(guān)專家制定了本共識，以期為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或晚期婦科腫瘤的臨床治療提供參考。近年來，婦科惡性腫瘤發(fā)病率逐年升高，嚴重危害女性生命健康。據(jù)估計，2022年我國宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的新發(fā)病例分別為11.1萬例、8.4萬例和5.7萬例，死亡病例數(shù)分別為6.1萬例、1.7萬例和3.9萬例。婦科腫瘤的治療以手術(shù)、放療和化療為主，腫瘤治療失效和復(fù)發(fā)是晚期婦科腫瘤治療中提高生存率的瓶頸，經(jīng)多線治療后的婦科腫瘤患者更是面臨著治療藥物缺乏或有效率較低的困境。靶向治療的出現(xiàn)改進了婦科腫瘤的治療策略，為婦科腫瘤的治療帶來了新的曙光。目前國內(nèi)外學者在婦科腫瘤中開展了抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）相關(guān)系列臨床研究，旨在探討TKI單藥或聯(lián)合方案在婦科腫瘤中的療效與安全性。但是，現(xiàn)今仍缺乏針對抗血管生成TKI在婦科腫瘤臨床應(yīng)用的相關(guān)指南或共識?？寡苌伤幬锔攀鲂律苁菍嶓w腫瘤生長和轉(zhuǎn)移過程中不可或缺的重要途徑。當腫瘤直徑>2mm時，腫瘤需要充足的血供以維持其非限制性生長，因此人體內(nèi)促進/抑制血管生成因子的平衡被破壞。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其受體（VEGFR）是介導新生血管形成的關(guān)鍵因素。血小板衍生生長因子（PDGF）及其受體、成纖維細胞生長因子（FGF）及其受體（FGFR）等相關(guān)信號通路與VEGF-VEGFR通路共同作用，參與血管新生過程。已有研究證實腫瘤生長需要新生血管的支持，從而形成了血管調(diào)控，腫瘤組織不規(guī)則及不受控制的生長與腫瘤組織血管新生有關(guān)，由腫瘤血管生成因子（正向調(diào)節(jié)）和抗血管生成因子（負向調(diào)節(jié)）相互作用、相互調(diào)控，血管新生還會增加腫瘤轉(zhuǎn)移風險。因此，靶向抑制腫瘤新生血管形成可能是有效治療腫瘤的措施。根據(jù)藥物的作用機制，抗血管生成藥物可分為單克隆抗體藥物，如貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗等；TKI類藥物，如索拉非尼、侖伐替尼、安羅替尼等。其中，安羅替尼和阿帕替尼是我國自主研發(fā)的口服抗血管生成TKI，已獲得國家藥品監(jiān)督管理局的上市審批并用于非小細胞肺癌（NSCLC），胃腺癌等多種惡性腫瘤患者的治療。在婦科腫瘤中，安羅替尼和阿帕替尼已有多項研究在國際學術(shù)期刊和國際大會上報道。抗血管生成藥物的作用機制及藥理特點抗血管生成藥物主要分為大分子單克隆抗體類和TKI類。單抗類代表藥物貝伐珠單抗是一種抗血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體，可特異性結(jié)合VEGF-A，阻斷血管生成通路。貝伐珠單抗是全球首個獲批的抗腫瘤血管生成靶向藥物，也是首個重組人源化抗VEGF單克隆抗體。多項臨床研究表明貝伐珠單抗在腫瘤治療中雖然可以提高中位無進展生存期（PFS），但總生存期（OS）并未顯著提高?？筕EGF治療停止后，會出現(xiàn)腫瘤血運反彈性快速重建，從而導致更多的血管生成和腫瘤生長。這可能也是單靶點藥物產(chǎn)生耐藥的原因之一。不同于單抗類抗血管生成藥物，TKI作用靶點除VEGFR外，還可選擇性抑制包括PDGFR、FGFR、干細胞生長因子受體c-Kit等其他與腫瘤生長和血管生成相關(guān)的酪氨酸受體和酪氨酸激酶。抗血管生成TKI在婦科惡性腫瘤的應(yīng)用共識3.1卵巢癌專家共識1：對于晚期復(fù)發(fā)耐藥/難治卵巢癌的治療，推薦采用索拉非尼聯(lián)合拓撲替康（2A類）；安羅替尼聯(lián)合PARP抑制劑如尼拉帕利等（2A類），安羅替尼單藥或安羅替尼聯(lián)合化療藥物如培美曲塞等（2B類）；阿帕替尼單藥（2B類），阿帕替尼聯(lián)合二線化療藥物如多柔比星脂質(zhì)體（2A類）、依托泊苷（2B類）；培唑帕尼聯(lián)合紫杉醇也可作為臨床應(yīng)用的選擇（2B類）。3.2宮頸癌專家共識2：對于晚期復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移宮頸癌的治療，推薦采用安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑如信迪利單抗等（2A類）；阿帕替尼聯(lián)合抗PD-1抑制劑如卡瑞利珠單抗等（2A類）；或安羅替尼單藥（2B類）。3.3子宮內(nèi)膜癌專家共識3：對于一線化療后進展/復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移子宮內(nèi)膜癌的治療，推薦采用侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗（1類）；安羅替尼聯(lián)合PD-1抑制劑如信迪利單抗（2B類）；安羅替尼聯(lián)合化療或阿帕替尼聯(lián)合PD-1抑制劑如卡瑞利珠單抗（2B類）?？寡苌蒚KI不良反應(yīng)管理與注意事項不同抗血管生成TKI的不良反應(yīng)種類相似，但發(fā)生率不同，各種不良反應(yīng)在患者個體的感受差異也較大。如高血壓、蛋白尿和轉(zhuǎn)氨酶升高，早期癥狀時患者往往日常難以察覺，需要定期檢測，以早期發(fā)現(xiàn)早期治療，避免貽誤病情。而手足綜合征、胃腸道反應(yīng)、黏膜炎、疲勞乏力等，一旦出現(xiàn)很容易影響患者生活質(zhì)量，甚至造成用藥中斷，可能影響抗腫瘤療效。因此，在臨床應(yīng)用中，應(yīng)做好患者宣教，提醒患者注意觀察臨床癥狀和定期監(jiān)測，預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生，從而改善患者生活質(zhì)量，增加患者治療信心，提高抗腫瘤療效。高血壓是抗血管生成TKI十分常見的不良反應(yīng)。鑒于抗血管生成TKI用藥過程中的不良反應(yīng)，在臨床使用中應(yīng)該注意以下方面：使用TKI可能增加患者出血風險，因此需在治療期間對患者的出血相關(guān)癥狀和體征進行檢測，并嚴密檢測血小板、凝血酶原時間等實驗室檢查結(jié)果。使用TKI治療的患者高血壓多在服藥后2周內(nèi)出現(xiàn)，并隨間斷停藥而波動。使用TKI治療的患者高血壓多在服藥后2周內(nèi)出現(xiàn)，并隨間斷停藥而波動。專家共識4：抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制劑的不良反應(yīng)多為高血壓、蛋白尿、手足綜合征、轉(zhuǎn)氨酶升