病理生理學(xué) 12 凝血與抗凝血平衡紊亂

12023/3/31凝血與抗凝血平衡紊亂(Coagulation-anticoagulationdisturbance)(DisorderinCoagulationSystem)

第一節(jié)凝血系統(tǒng)功能異常22023/3/31一、凝血系統(tǒng)激活(ActivationofCoagulationsystem)32023/3/31凝血過(guò)程(Bloodcoagulation)

凝血因子血小板

Ca2+參與凝血過(guò)程的三要素:42023/3/31凝血系統(tǒng)的激活分為三階段：凝血酶原激活物形成階段凝血酶形成階段纖維蛋白形成階段52023/3/31正常血液凝固過(guò)程內(nèi)源性凝血酶原激活物外源性凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白62023/3/31根據(jù)啟動(dòng)因子的不同，凝血過(guò)程有兩條通路：由組織因子/組織凝血活素啟動(dòng)外源性凝血通路由XII因子活化啟動(dòng)內(nèi)源性凝血通路72023/3/31即Ⅲ因子，為膜蛋白，功能上作為Ⅶ因子受體，在Ca2+存在時(shí)，與Ⅶ因子結(jié)合形成Ⅶ/Ⅶa-TF-Ca2+復(fù)合物，啟動(dòng)凝血瀑布反應(yīng)。TF在組織細(xì)胞中表達(dá)，肺、胎盤(pán)和腦等表達(dá)較高，組織損傷或壞死時(shí)可釋放。內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞正常時(shí)不表達(dá)TF，但受到刺激或損傷時(shí)(如在炎癥和免疫反應(yīng)時(shí))能大量表達(dá)TF。凝血的生理性啟動(dòng)因子組織因子（TissueFactor，TF）82023/3/31XII因子的活化與表面帶負(fù)電的物質(zhì)（如膠原，內(nèi)毒素）接觸，其精氨酸殘基的胍基立體構(gòu)型改變，絲氨酸殘基暴露而活化。XIIa活化激肽釋放酶原（prekallikrein,PK）成為激肽釋放酶(Kallikerin,K)。K（纖溶酶，胰蛋白酶）水解XII或XIIa生成XIIf，XIIf能激活PK成為K。92023/3/31ⅫⅩⅩaⅨa-Ⅷa-Ca2+-PLⅩa-Ⅴa-Ca2+-PL凝血酶凝血酶原纖維蛋白多聚體纖維蛋白原纖維蛋白單體ⅩⅢaⅩⅢⅫaⅪⅪa內(nèi)源性凝血通路102023/3/31二、凝血因子異常（一）與出血傾向有關(guān)的凝血因子異常遺傳性血漿凝血因子異常：血友病—FVIII、FIX、FXI缺乏；假性血友病—vWF因子缺乏獲得性血漿凝血因子減少：凝血因子生成障礙：維生素K缺乏—FII、FVII、FIX、FX，肝功能?chē)?yán)重障礙；凝血因子消耗過(guò)多：DIC112023/3/31（二）與血栓形成傾向有關(guān)的凝血因子異常遺傳性凝血因子異常：凝血因子的基因多樣性獲得性血漿凝血因子增多：合成增多、排除減少、分解減少122023/3/31

第二節(jié)抗凝系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)異常132023/3/31一、抗凝血系統(tǒng)(Anticoagulationsystem)142023/3/31細(xì)胞抗凝單核—巨噬細(xì)胞系統(tǒng)肝細(xì)胞清除促凝物質(zhì)（內(nèi)毒素等）清除活化的凝血因子內(nèi)皮細(xì)胞152023/3/31體液抗凝1.絲氨酸蛋白酶抑制物和肝素的作用（抗凝血酶Ⅲ）

去除凝血酶抗凝血酶Ⅲ滅活Ⅶa,Ⅺa,Ⅹa,Ⅸa抗凝血酶Ⅲ肝素X100162023/3/31組織因子途徑抑制物(TFPI)抑制凝血因子Ⅶa和Ⅹa抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)抑制凝血因子Ⅹa、Ⅶa及凝血酶等的活性肝臟、EC肝素HSEC肝素172023/3/31

由蛋白C(PC)、蛋白S(PS)、血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)和蛋白C抑制物(PCI)組成的凝血抑制系統(tǒng)。2.血栓調(diào)節(jié)蛋白－蛋白C系統(tǒng)

PC和凝血酶與血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上的TM結(jié)合后,由凝血酶激活PC成為activePC(APC),APC是一種強(qiáng)抗凝劑血漿中游離型PS是APC起抗凝作用時(shí)的輔因子

PCI是APC的天然抑制物蛋白C凝血活性降低內(nèi)皮細(xì)胞表面凝血酶原活化蛋白C蛋白S滅活VaVIIIa血栓調(diào)節(jié)蛋白凝血酶抑制Ⅹa的活性二、纖維蛋白溶解系統(tǒng)異常

(DisorderinFibrinolyticSystem)212023/3/31纖維蛋白溶解系統(tǒng)組成及功能(fibrinolyticsystem)

由纖溶酶原(PLg)、纖溶酶原激活物(PAs)、纖溶酶、纖溶酶原激活物抑制物(PAIs)和α2抗纖溶酶(α2－PI)等因子構(gòu)成。纖維蛋白凝塊溶解，保證血流暢通

222023/3/31纖溶系統(tǒng)的激活肝,骨髓,腎等纖溶酶原組織和ECtPAuPA腎纖溶酶內(nèi)源性凝血激肽釋放酶ⅫaⅪa凝血酶MMP-3活化水解纖維蛋白(原)FDP水解各種凝血因子PAI-1_232023/3/31纖溶酶原激活物抑制物－1

(plasminogenactivatorinhibitortype-1,PAI-1)補(bǔ)體C1抑制物α2抗纖溶酶α2巨球蛋白纖溶系統(tǒng)的抑制242023/3/31纖溶功能亢進(jìn)：遺傳性--2抗纖溶酶或PAI-1缺乏；獲得性--釋放增加、滅活減少、DIC、外源性（藥物等）纖溶功能低下：遺傳性—PAI-1基因多樣性、纖溶酶原結(jié)構(gòu)異常；獲得性：纖溶物質(zhì)合成減少或被消耗252023/3/31第三節(jié)血管、血細(xì)胞的異常262023/3/31抗凝抗血小板作用(PGI2,一氧化氮，ADP酶)抗凝作用(組織因子途徑抑制物,血栓調(diào)節(jié)蛋白，抗凝血酶Ⅲ,肝素樣分子)纖溶作用(組織纖溶酶原激活物)正常不表達(dá)TF表達(dá)TM,通過(guò)TM-PC系統(tǒng)產(chǎn)生抗凝作用促凝分泌組織因子、凝血因子Ⅴ和Ⅷ等分泌血管性假血友病因子（VonWillebrandfactor,vWF）分泌纖溶酶原激活物抑制物正常受損一、血管異常（一）血管內(nèi)皮細(xì)胞272023/3/31（二）血管損傷1.血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷2.血管結(jié)構(gòu)損傷：組織因子釋放282023/3/31二、血細(xì)胞的異常

（一）血小板凝血酶膠原腎上腺素

>>>血小板形成血栓>>><1.血小板激活292023/3/31血栓形成過(guò)程血小板粘附在內(nèi)皮下膠原血小板不可逆聚集并釋放302023/3/31凝血因子和凝血酶原活化的反應(yīng)場(chǎng)所釋放凝血因子和ADP等，促進(jìn)凝血直接活化凝血因子釋放的5-HT、ADP、組胺等能損傷內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)凝血過(guò)程。312023/3/312.血小板數(shù)量異常3.血小板功能異常（二）白細(xì)胞異常血流動(dòng)力學(xué)改變、白細(xì)胞激活引起的炎癥和損傷、組織因子釋放、釋放促凝物質(zhì)（三）紅細(xì)胞異常：血流動(dòng)力學(xué)改變、組織因子釋放、釋放促凝物質(zhì)322023/3/31血細(xì)胞大量破壞RBC大量破壞釋放膜磷脂促凝ADP血小板聚集釋放大量單核和中性粒細(xì)胞破壞釋放組織凝血活酶樣物質(zhì)332023/3/31多系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控(Networkregulationofmultiplesystem)

體內(nèi)的凝血系統(tǒng)不僅與抗凝血系統(tǒng)間存在相互激活、相互制約的關(guān)系，還與激肽、補(bǔ)體等系統(tǒng)間存在著復(fù)雜的正負(fù)反饋關(guān)系342023/3/31(Disseminatedintravascularcoagulation)第四節(jié)彌散性血管內(nèi)凝血352023/3/31概念

致病因子凝血因子和血小板激活,促凝物質(zhì)入血廣泛微血栓的形成凝血因子血小板纖溶活性加強(qiáng)

血液凝固性下降

出血貧血、休克、器官功能障礙誘發(fā)DIC的常見(jiàn)疾病類(lèi)別比例（%）疾病感染性疾病31-43敗血癥，肺炎休克，流行性出血熱，手術(shù)后感染，流腦，中毒性菌痢產(chǎn)科意外24-34羊水栓塞，胎盤(pán)早剝，宮內(nèi)死胎，大出血，前置胎盤(pán)急性白血病、胰腺癌、結(jié)腸癌、惡性葡萄胎

創(chuàng)傷與手術(shù)4-12

惡性腫瘤1-5

重要器官大手術(shù)、擠壓傷綜合征、大面積燒傷，器官移植術(shù)DIC病因和發(fā)病機(jī)制組織因子釋放入血血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及凝血抗凝功能失調(diào)血細(xì)胞破壞和血小板激活4.促凝物質(zhì)釋放入血組織損傷外科創(chuàng)傷惡性腫瘤產(chǎn)科疾患組織因子釋放DIC釋放TF抗凝作用降低tPA減少，PAI-1增多NO,PGI2,ADP酶產(chǎn)生減少，血小板黏附聚集膠原暴露，啟動(dòng)內(nèi)源性凝血，激活激肽系統(tǒng)和補(bǔ)體系統(tǒng)血管內(nèi)皮損傷，凝血、抗凝調(diào)控失調(diào)TM/PCHS/AT-ⅢTFPI血細(xì)胞破壞急性溶血、惡性瘧疾紅細(xì)胞大量破壞釋放ADP血小板釋放反應(yīng)紅細(xì)胞膜磷脂促凝血②412023/3/31感染內(nèi)毒素中性粒細(xì)胞合成釋放TF白血病白血病細(xì)胞大量損傷血液凝固性釋放促凝物質(zhì)化療422023/3/31內(nèi)毒素、免疫復(fù)合物、凝血酶、膠原、ADP、TXA2、兒茶酚胺等血小板粘附、聚集、釋放反應(yīng)血液凝固性外周血小板計(jì)數(shù)減少432023/3/31蛋白水解酶胰蛋白酶、蜂毒、蛇毒顆粒物質(zhì)羊水、轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞等外源性促凝物質(zhì)入血補(bǔ)體成分激活激活凝血系統(tǒng)損傷血管內(nèi)皮激活單核細(xì)胞、血小板442023/3/311、內(nèi)毒素、細(xì)胞因子作用于EC使抗凝變?yōu)?/p>

促凝狀態(tài)2、EC損傷，血小板活化3、白細(xì)胞激活釋放炎癥介質(zhì)損傷EC4、EC產(chǎn)生tPA減少，PAI增多嚴(yán)重感染引起DIC的機(jī)制1、單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)功能受損2、肝功能障礙3、血液高凝狀態(tài)4、微循環(huán)障礙5、不恰當(dāng)?shù)厥褂美w溶抑制劑DIC的誘發(fā)因素1.單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)功能受損嚴(yán)重感染、組織壞死、大劑量使用糖皮質(zhì)激素、肝硬化、脾切除等單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)功能受損血液凝固性472023/3/31全身性Shwartzman反應(yīng)動(dòng)物小劑量?jī)?nèi)毒素小劑量?jī)?nèi)毒素DIC24小時(shí)2.肝功能障礙活化的凝血因子滅活纖溶酶原抗凝物質(zhì)生成血液凝固性3、血液的高凝狀態(tài)

妊娠期，血小板及凝血因子增加AT-Ⅲt-PAu-PA降低，PAI增多.嚴(yán)重酸中毒，使凝血因子的酶活性升高；肝素抗凝活性減弱；血小板聚集

4.微循環(huán)障礙血流緩慢、血細(xì)胞貼壁聚集DIC血栓形成缺血、缺氧、酸中毒內(nèi)皮細(xì)胞受損

（一）、分期

1、高凝期

2、消耗性低凝期

3、繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)期三、DIC的臨床分期和分型高凝期此期特點(diǎn)：凝血系統(tǒng)被激活，血液凝固性此期持續(xù)時(shí)間短，臨床癥狀不明顯，易被忽略。實(shí)驗(yàn)室檢查：血液凝固時(shí)間明顯縮短、血小板粘附性增高。消耗性低凝期臨床表現(xiàn)：患者有出血表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查：血小板減少（<100×109/L），凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)（>3s），纖維蛋白原含量降低（<1.5g/L）此期特點(diǎn)：因凝血所致的廣泛微血栓形成消耗了凝血因子和血小板，使血液凝固性纖溶酶原纖溶酶

纖維蛋白（原）FDP纖溶酶原激活物

(t-PA、u-PA)凝血系統(tǒng)激活激肽系統(tǒng)激活繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)期急性型慢性型亞急性型發(fā)生時(shí)間癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)小時(shí)1－2天數(shù)天數(shù)天重中輕常見(jiàn)病因嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷異型輸血移植排異惡性腫瘤轉(zhuǎn)移宮內(nèi)死胎惡性腫瘤膠原病慢性溶貧按DIC發(fā)生速度分型按DIC代償情況分型代償型失代償型過(guò)度代償型凝血因子與血小板消耗>生成消耗<生成消耗=生成輕度DIC急性DIC慢性DICDIC恢復(fù)期常見(jiàn)于癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查重輕輕一、出血(Bleeding)二、器官功能障礙三、休克四、貧血DIC的功能代謝變化

出血DIC出血（腹主動(dòng)脈瘤）DIC引起出血的機(jī)制1、凝血物質(zhì)因大量消耗而減少2、纖溶系統(tǒng)激活3、FDP形成4、微血管損傷FDP抑制纖維蛋白單體聚合抑制血小板粘附聚集抗凝血酶FDP抗凝的機(jī)制Fbg、Fbn纖溶酶

血漿魚(yú)精蛋白副凝實(shí)驗(yàn)(3P)原理纖溶酶凝血酶纖維蛋白（原）纖維蛋白原

FDP纖維蛋白單體（X.Y.D.E）（FM）

纖維蛋白單體可溶性復(fù)合物魚(yú)精蛋白FDP+纖維蛋白單體魚(yú)精蛋白纖維蛋白多聚體沉淀魚(yú)精蛋白+FDP-XD-二聚體檢查凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白多聚體纖溶酶D-二聚體

原發(fā)性繼發(fā)性

Fbg纖