口服給藥定位控制釋藥系統(tǒng)及其在中藥制劑中的應(yīng)用演示文稿

口服給藥定位控制釋藥系統(tǒng)及其在中藥制劑中的應(yīng)用演示文稿現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五（優(yōu)選）口服給藥定位控制釋藥系統(tǒng)及其在中藥制劑中的應(yīng)用現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五4.避免某些藥物在胃腸生理環(huán)境下的滅活，尤其是某些在胃腸道有特定吸收位置的藥物，或如蛋白質(zhì)與多肽類(lèi)藥物，可制成結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)，使之成為可口服吸收的藥物。5.提高胃腸道局部疾病的治療效果。現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五本次課程主要內(nèi)容口服藥物吸收生理過(guò)程口服胃部定位控制釋藥系統(tǒng)口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)其它口服遲釋制劑介紹現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五給藥

藥物溶解

藥學(xué)時(shí)相吸收分布靶部位（受體）藥物作用蓄積生物轉(zhuǎn)化（代謝）排泄藥代時(shí)相

臨床應(yīng)用毒副作用藥效時(shí)相現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五

藥物吸收過(guò)程固體制劑→崩解→藥物溶出→生物膜→吸收

難溶性藥物吸收限速過(guò)程現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五

1.1胃腸道的組成胃：肌肉質(zhì)的囊，生理學(xué)角度將胃分為門(mén)部、胃底部、胃體部和胃竇（幽門(mén)）部等四部。其功能是將食團(tuán)壓碎、攪拌。胃腺分泌粘液和胃液（鹽酸和胃蛋白酶的混合物）將食物初步消化。小腸:消化管最長(zhǎng)的部分，由十二指腸、空腸和回腸等三部分組成，是消化和吸收的主要器官。膽總管和胰管的末端開(kāi)口于十二指腸組織形態(tài)結(jié)構(gòu)特征:有小腸絨毛、微絨毛大腸：由盲腸、結(jié)腸（升、橫、降結(jié)腸）和直腸等三部分組成。主要功能是回收水分,排除體內(nèi)過(guò)剩的鈣鹽和鐵鹽.

1消化系統(tǒng)的基本組成和特點(diǎn)現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五1.2藥物透過(guò)生物膜的能力（一）轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制：同吸收機(jī)制，多數(shù)為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式透過(guò)生物膜。（二）藥物理化性質(zhì)（解離度、脂溶性、分子量）、細(xì)胞外液pH值等影響其透過(guò)生物膜能力。（三）

改變藥物的理化性質(zhì)，應(yīng)用制劑技術(shù)改善藥物分布，提高藥效?，F(xiàn)在是10頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五

生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)（一）生物膜的組成：磷脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、少量糖類(lèi)（二）生物膜的功能：物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞融合、細(xì)胞識(shí)別、細(xì)胞表面受體功能調(diào)節(jié)現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五1.2.2藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制

被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：?jiǎn)渭償U(kuò)散（有機(jī)弱酸、弱堿藥物）、膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)（水溶性小分子藥物）載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)：促進(jìn)擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：胞飲作用、吞噬作用現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五單純擴(kuò)散屬被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passivetransport)順濃差、不耗能、不需載體、無(wú)飽和性、無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性。大多數(shù)藥物通過(guò)此種方式轉(zhuǎn)運(yùn)，脂溶性高、解離度小、小分子藥物易吸收。離子障(iontrapping)

非離子型藥物可以自由穿透生物膜，離子型藥物則被限制在膜的一側(cè)，現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)

可逆濃度差進(jìn)行、耗能、需載體、具飽和性、選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性人體重要的轉(zhuǎn)運(yùn)方式（K、Na、葡萄糖、氨基酸等），結(jié)構(gòu)類(lèi)似的藥物易吸收。易化擴(kuò)散(facilitateddiffusion)

為順濃度擴(kuò)散、不耗能、需載體、具飽和性、選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性作用氨基酸、單糖、某些高極性藥物易被吸收現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五1.3影響藥物吸收的生理因素（一）消化系統(tǒng)因素

1.胃腸液的成分和性質(zhì)—胃

胃液：2L/天，胃蛋白酶、鹽酸，pH低（1~3），面積小，藥物崩解、分散、溶解、少量吸收現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五1.胃腸液的成分和性質(zhì)—小腸面積非常大：200平方米（皺壁+絨毛+微細(xì)絨毛）pH：

5~7

藥物吸收的主要部位現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五1.胃腸液的成分和性質(zhì)—大腸面積小，吸收差，pH=8.3

~8.4現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五1.胃腸液的成分和性質(zhì)胃：pH=

1~3

，有利于弱酸性藥物小腸：pH=5~7，有利于弱堿性藥物大腸：pH=8.3~8.4pH影響藥物穩(wěn)定性（紅霉素、、）現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五1.胃腸液的成分和性質(zhì)胃腸道為類(lèi)脂膜：脂溶性高、分子型的藥物易吸收，胃腸道的pH

受食物、疾病、藥物影響，胃腸道中的膽堿、酶、粘蛋白影響吸收，增加、降低、破壞藥物?，F(xiàn)在是19頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五2.胃的排空和胃空速率胃的排空：胃內(nèi)容物從幽門(mén)部排至小腸上部。胃排空速率：胃排空快慢。

胃排空速率：快藥物進(jìn)入小腸快藥物吸收快起效快（止痛藥）

胃排空速率：慢弱酸性藥物胃內(nèi)吸收主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物吸收（VB2）酸性不穩(wěn)定藥物降解現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五3.食物對(duì)胃排空的影響

延緩或減少藥物吸收降低胃空速率吸收水分，延緩制劑崩解、藥物溶出增加內(nèi)容物粘度，藥物擴(kuò)散速度↓增加藥物降解的可能

促進(jìn)藥物吸收主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、吸收部位特異性藥物（VB2）難溶性藥物（脂肪類(lèi)食物促進(jìn)膽汁分泌）現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五4.腸內(nèi)運(yùn)行小腸的固有運(yùn)動(dòng)(節(jié)律性分節(jié)運(yùn)動(dòng)、蠕動(dòng)、粘膜與絨毛運(yùn)動(dòng)）可促進(jìn)固體制劑的進(jìn)一步崩解，使之與腸液充分混合溶解，增加藥物與吸收粘膜表面的接觸，有利于藥物的吸收。某些藥物可影響腸道運(yùn)行速度

使速率（阿托品、普魯本辛），藥物吸收使速率（滅吐靈），藥物吸收現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五（二）循環(huán)系統(tǒng)因素1.胃腸道血流速度

對(duì)吸收為血流限速型的藥物影響大（高脂溶性藥物、膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)藥物）血流量可影響胃的吸收速度（飲酒同時(shí)服用苯巴比妥，吸收量）；對(duì)小腸吸收影響不明顯。2.肝首過(guò)效應(yīng)

使藥物進(jìn)入體循環(huán)前在肝藥酶作用下產(chǎn)生生物轉(zhuǎn)化，被降解而失活。3.淋巴循環(huán)無(wú)首過(guò)效應(yīng)，流速慢，吸收差，但大分子藥物易進(jìn)入被吸收

現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五1.4影響藥物吸收的物理化學(xué)因素

（一）解離度

非離子型藥物易透過(guò)生物膜弱酸性藥物在胃中，弱堿性藥物在小腸中有利于吸收弱堿性藥物在堿性環(huán)境中非解離型多，易擴(kuò)散。在酸性環(huán)境中解離型多，不易擴(kuò)散。易由堿側(cè)入酸側(cè)，平衡時(shí)酸側(cè)藥物濃度大于堿側(cè)。弱酸性藥物在酸性中非解離型多，易擴(kuò)散。在堿性中解離型多，不易擴(kuò)散。易由酸側(cè)入堿側(cè)，平衡時(shí)堿側(cè)藥物濃度大于酸側(cè)。弱酸、弱堿易受生理pH變化的影響。強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、極弱的酸、堿不易受生理pH變化的影響。

現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五（二）脂溶性

評(píng)價(jià)藥物脂溶性大小的參數(shù)：油/水分配系數(shù)（Ko/w)

藥物脂溶性↑,吸收↑

藥物脂溶性↑↑,難以從類(lèi)脂膜中游離出來(lái)，吸收↓

（三）溶出速度與粒子大小，晶型等有關(guān)現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五

第二節(jié)口服給藥胃部定位控制釋藥系統(tǒng)

是一類(lèi)能通過(guò)黏附、漂浮及膨脹等作用定位（滯留）于胃內(nèi)釋放藥物的口服定位釋藥系統(tǒng)，又稱(chēng)胃內(nèi)滯留給藥系統(tǒng)。增加藥物在胃或十二指腸的吸收程度、降低毒副作用、穩(wěn)定血藥濃度、減少服藥次數(shù)、有利于提高藥物生物利用度的片劑。它一般可在胃內(nèi)滯留達(dá)5～6小時(shí)。概念現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五緩釋制劑（sustained-releasepreparations）：指口服后在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物的制劑，與相應(yīng)普通制劑比較，給藥頻率至少減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性或降低藥物的副作用。一般緩釋制劑中藥物釋放屬1級(jí)速度過(guò)程?？蒯屩苿╟ontrolled-releasepreparations）：指口服后在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速釋放藥物的制劑，與相應(yīng)普通制劑比較，給藥頻率至少減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性或降低藥物的副作用。一般緩釋制劑中藥物釋放屬0級(jí)速度過(guò)程?，F(xiàn)在是27頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五二、實(shí)現(xiàn)緩釋的方法

1.控制溶出速度可以用降低藥物溶出的方法制成緩釋、控釋制劑。例如將藥物制成適當(dāng)?shù)柠}或其他衍生物，用緩慢溶解的材料包衣，與慢溶解材料混合以其為載體制成骨架片劑。包衣包括片劑包衣與小丸包衣，包制不同厚度，就能得到不同速度的產(chǎn)品。溶出過(guò)程服從Noyes-whitney方程，即

式中，dC/dt為溶解速度；kD為溶解速度常數(shù)；A為表面積；Cs為藥物的飽和溶解度；Ct為藥物的濃度。這類(lèi)藥物制劑二大類(lèi)，一為慢溶材料的包衣產(chǎn)品，一為慢溶解材料的骨架產(chǎn)品?，F(xiàn)在是28頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五二、實(shí)現(xiàn)緩釋的方法2.控制擴(kuò)散速度擴(kuò)散系統(tǒng)是藥物擴(kuò)散速度依賴(lài)通過(guò)惰性膜的擴(kuò)散作用。擴(kuò)散系統(tǒng)又可分為通過(guò)包衣膜擴(kuò)散（貯庫(kù)型）（reservoirdevices）與通過(guò)骨架擴(kuò)散（骨架型）（matrixdevices）。（1）通過(guò)包衣膜擴(kuò)散（貯庫(kù)型）藥物組成的芯即貯庫(kù)，周?chē)删酆衔锬ぐ鼑?，膜的性質(zhì)決定藥物從系統(tǒng)中的釋放速度。擴(kuò)散過(guò)程，可用Fick’s第一定律來(lái)描述：

式中，dM/dt為釋放速度，A為面積，D為擴(kuò)散系數(shù)，k為藥物在膜與囊心之間的分配系數(shù)，L為包衣層厚度，為膜內(nèi)外藥物的濃度差。此種系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)為可以達(dá)到零級(jí)釋放?，F(xiàn)在是29頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五二、實(shí)現(xiàn)緩釋的方法（2）通過(guò)骨架擴(kuò)散（骨架型）骨架型是藥物均勻分散在聚合物骨架中，藥物在外層溶液中溶解，然后擴(kuò)散出骨架，使固體藥物不斷溶出。此種骨架片中藥物釋放是通過(guò)骨架中許多彎彎曲曲的孔道擴(kuò)散進(jìn)行的，該過(guò)程符合Higuchi方程。

式中，Q為單位面積在時(shí)間t的釋放量，D為擴(kuò)散系數(shù)，P為骨架中的孔隙率，S為藥物在釋放介質(zhì)中的溶解度，為骨架中的彎曲因素，C為藥物在骨架中的含量。此類(lèi)制劑易于制備，而且高分子量的藥物也可應(yīng)用，但不易達(dá)到零級(jí)釋放，控制擴(kuò)散骨架系統(tǒng)的制劑如Abbtt廠生產(chǎn)的Ferro-Gradumet（硫酸亞鐵）?，F(xiàn)在是30頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五二、實(shí)現(xiàn)緩釋的方法3.利用溶蝕作用(Erosion)

溶蝕是溶出限速和擴(kuò)散限速相結(jié)合的過(guò)程，其釋放特性用數(shù)學(xué)方法描述可能是很復(fù)雜的，一般用可溶蝕的厚塊（slabs）、圓筒和球形的模型來(lái)描述其釋放機(jī)制。

式中n對(duì)球形為3，對(duì)圓筒形為2，對(duì)厚塊形為1，α是球形或圓筒形的半徑或厚塊形的半高。Mt是t時(shí)的釋放量，M0是開(kāi)始的釋放量，C0為骨架中單位體積的量。這個(gè)系統(tǒng)是骨架材料與藥物二者溶解與擴(kuò)散相結(jié)合的結(jié)果?，F(xiàn)在是31頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五下列類(lèi)型藥物適于制備緩釋、控釋制劑：抗心律失常藥、抗心絞痛藥、降壓藥、抗組織胺藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗哮喘藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗精神失常藥、抗?jié)兯?、鐵鹽、KCl等。濃度依賴(lài)型抗生素類(lèi)藥物，由于其抗菌效果依賴(lài)于峰濃度，原則上不宜制成緩釋制劑。個(gè)別藥物制成緩釋、控釋制劑，嚴(yán)格控制適應(yīng)癥，屬特殊情況?，F(xiàn)在是32頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五傳統(tǒng)緩釋/控釋制劑的優(yōu)缺點(diǎn)特點(diǎn)較好的控制藥物從系統(tǒng)中釋放，釋放時(shí)間可超過(guò)10h以上維持給藥間隔期間恒定有效的血藥濃度，降低毒副作用藥物生物利用度相對(duì)不高，在50－70％之間不足－滯留時(shí)間短吸收時(shí)間短，許多藥物未被釋放、吸收已通過(guò)吸收部位不適合需要直接作用于胃粘膜的藥物

如抗幽門(mén)螺旋桿菌、抗?jié)兯帲栝L(zhǎng)時(shí)間作用于粘膜不適合吸收窗較窄的藥物

如僅在小腸上段吸收的藥物，吸收時(shí)間短現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五口服藥物吸收生理過(guò)程及藥物劑型胃腸內(nèi)藥物吸收生理過(guò)程吸收部位表面積滯留時(shí)間血流量吸收量總吸收時(shí)間胃小1h左右小少2-3h（3-4h）小腸十二指腸空腸回腸較大1-2h（2-3h）大較大大大大血藥濃度時(shí)間最低有效濃度最小中毒劑量普通制劑緩釋制劑現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五1.胃內(nèi)滯留制劑的定義及開(kāi)發(fā)意義定義：

是一類(lèi)能延長(zhǎng)藥物在胃內(nèi)滯留時(shí)間(一般大于4h)，從而延長(zhǎng)藥物在整個(gè)胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)，增加藥物吸收，提高臨床療效的新型制劑開(kāi)發(fā)意義：

增加藥物的吸收量，進(jìn)一步提高生物利用度減少藥物劑量及給藥次數(shù)，降低毒副作用降低成本現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五胃內(nèi)滯留型制劑在胃內(nèi)的停留時(shí)間較一般制劑長(zhǎng)(通常>4h)，通過(guò)制劑中聚合物的作用緩慢釋放藥物，從而提高藥物的生物利用度特點(diǎn)現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五胃內(nèi)滯留制劑的適用范圍適于制備胃內(nèi)滯留制劑的藥物抗?jié)兯帲豪啄崽娑　⑽鬟涮娑?、奧美拉唑胃內(nèi)起局部作用的藥物抗幽門(mén)螺旋桿菌藥：阿莫西林胃部吸收的酸性藥物：阿司匹林吸收部位在小腸上端的藥物：維生素B2因腸道pH過(guò)高而溶解度降低的藥物：呋喃苯胺酸不宜制備胃內(nèi)滯留制劑的藥物胃腸道各段均吸收良好的藥物、酸不穩(wěn)定藥物現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五現(xiàn)在是38頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五2.胃內(nèi)滯留制劑的分類(lèi)胃內(nèi)滯留制劑胃內(nèi)漂浮型生物粘附型生物非特異性生物特異性胃滯留-漂浮型阻塞型高密度型體積膨脹型胃內(nèi)伸展型漂浮|生物粘附協(xié)同型現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五2.3胃內(nèi)漂浮型滯留系統(tǒng)

是指根據(jù)流體動(dòng)力學(xué)平衡（HBS）原理設(shè)計(jì)，口服后可以維持自身密度小于胃內(nèi)容物密度，該制劑于胃液中呈漂浮狀態(tài)。

現(xiàn)在是40頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五胃漂浮片片劑密度小于胃液，給藥后漂浮在胃液上，延長(zhǎng)胃中停留時(shí)間，隨片劑緩慢溶蝕而釋藥。如鹽酸二甲雙胍緩釋片現(xiàn)在是41頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五胃內(nèi)漂浮型1968年，Davis設(shè)想出密度小于1.0g/cm3的藥片理論基礎(chǔ)：流體動(dòng)力學(xué)平衡原理特征：密度小于胃內(nèi)容物形成連續(xù)的凝膠屏障藥物儲(chǔ)庫(kù)緩慢釋放藥物研究劑型：

片劑、膠囊、中空微球

服用胃液

藥物親水凝膠附加劑釋放藥物凝膠膨脹，形成一層凝膠屏障現(xiàn)在是42頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五HPMC、EC、MC、HPC、HEC、CMC、CMC-Na、PVP、PVA、親水凝膠骨架材料可溶性或不溶性海藻酸鹽、果膠、洋槐豆膠、金合歡膠、羅望子膠、黃原膠和瓊脂等?，F(xiàn)在是43頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五附加劑①助漂劑即疏水且相對(duì)密度較小的單硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、蜂蠟、硬脂酸等，但用量太大會(huì)影響藥物的釋放

②發(fā)泡劑即一些碳酸鹽與枸櫞酸聯(lián)合使用，遇胃酸，產(chǎn)生CO2氣體，并包被于表面凝膠層，有助于減輕制劑密度，增加漂浮力；

③致孔劑或阻滯劑:乳糖、甘露醇、PVP、PEG

或丙烯酸樹(shù)脂等④調(diào)節(jié)流動(dòng)性及可壓性:

微晶纖維素或微粉硅膠但應(yīng)控制加入量，以防影響制劑漂浮

現(xiàn)在是44頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五胃內(nèi)漂浮型非泡騰型(特點(diǎn)：自身密度小于胃內(nèi)容物)

組成：主藥親水性聚合物(羥乙基纖維素、海藻酸鈉等)

低密度材料(脂肪醇、脂肪酸、蠟)

調(diào)節(jié)藥物釋放材料(乳糖、丙烯酸樹(shù)脂)

微球/非微球制劑

釋放時(shí)間可延長(zhǎng)至24h

生物利用度比值1.4

消除半衰期比值6

中空材料：聚碳酸酯藥物：呋塞米JControlRelease,2002,79(1-3):71-79現(xiàn)在是45頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五胃內(nèi)漂浮型泡騰型(特點(diǎn)：遇胃酸產(chǎn)生氣體)

組成：主藥親水性凝膠(羥乙基纖維素、殼聚糖等)

起泡劑(碳酸氫鈉、檸檬酸、酒石酸)氣室層（碳酸氫鈉）海藻酸鈣、PVA產(chǎn)生CO2IntJPharm,1998,174:47IntJPharm,1998,174:55海藻酸鈣影響其漂浮性能因素：1）氣室2）PVA膜的孔隙度和含量含量大，分子量大，漂浮性能強(qiáng)PVA含量5％最佳體內(nèi)滯留時(shí)間：1）空腹：1h2）1次進(jìn)餐：5h3）多次進(jìn)餐：9h現(xiàn)在是46頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五胃內(nèi)漂浮型泡騰型(特點(diǎn)：遇胃酸產(chǎn)生氣體)聚氧乙烯、羥乙基纖維素、碳酸鈣氣體生成層聚氧乙烯、四環(huán)素、甲硝唑緩釋層速釋層鉍劑三層漂浮制劑：治療胃潰瘍1）遇胃酸生成CO22）速釋層：迅速釋放鉍劑，抑制胃酸分泌3）緩釋層：緩慢釋放抗生素，抑制Hp菌，達(dá)6-8hJControlRelease,1999,57:215現(xiàn)在是47頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五理想的HBS型胃內(nèi)漂浮緩控釋給藥系統(tǒng)應(yīng)具有以下特征：

①骨架必須具有一定的強(qiáng)度以形成連續(xù)的凝膠屏障；②必須維持制劑的密度小于胃內(nèi)容物密度；③骨架溶蝕必須緩慢以維持藥物貯庫(kù)作用。

現(xiàn)在是48頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五適合制備HBS型胃內(nèi)漂浮緩控釋給藥系統(tǒng)的藥物①因腸道pH太高而溶解度降低的藥物如吠喃苯胺酸；②主要于胃內(nèi)發(fā)揮作用的藥物如抗酸藥；③在小腸上部有特殊吸收部位的藥物如維生素B2；④主要從胃部吸收的許多酸性藥物；⑤需要控緩釋的大多數(shù)藥物（旨在改善生物利用度）。但胃內(nèi)不穩(wěn)定或刺激性太大的藥物不宜設(shè)計(jì)成胃內(nèi)滯留型制劑。

現(xiàn)在是49頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五影響漂浮性能的因素

材料的選用制備工藝的影響干制劑的密度和持浮力生理因素的影響

現(xiàn)在是50頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五緩釋片釋放行為的分析:將釋放量的百分率對(duì)時(shí)間分別按:零級(jí)（Mt/M∞=kt）、一級(jí)（Mt/M∞=1-e-kt）、Higuchi（Mt/M∞=kt1/2）非發(fā)泡漂浮系統(tǒng)符合此模型。Ritger-pepper方程（Mt/M∞=ktm）擬和，用相關(guān)系數(shù)判斷其釋放機(jī)制（M∞為完全釋放時(shí)的藥量，Mt為t時(shí)刻的累積釋放量）.現(xiàn)在是51頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五2.4胃內(nèi)膨脹型滯留系統(tǒng)

胃內(nèi)膨脹型制劑是一種可在胃內(nèi)迅速膨脹至無(wú)法通過(guò)幽門(mén)進(jìn)入腸道的程度，從而滯留在胃中釋藥的給藥系統(tǒng)。膨脹劑的選擇是此給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵?，F(xiàn)在是52頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五胃內(nèi)伸展型1974年，Laby研制出一種可伸展劑型用于治療牛胃氣脹早期系統(tǒng)所用彈性材料為：聚酰胺、聚氯乙烯

特點(diǎn)：彈性材料記憶保持時(shí)間短，在儲(chǔ)存過(guò)程中對(duì)系統(tǒng)施加的壓力降低其彈性，無(wú)法伸展到預(yù)期的大小近期系統(tǒng)所用彈性材料為：聚亞胺酯、聚已酸內(nèi)酯

特點(diǎn)：彈性材料在熔點(diǎn)以下呈交聯(lián)的晶體結(jié)構(gòu)，熔點(diǎn)以上是不定型結(jié)構(gòu)，具有長(zhǎng)久記憶

現(xiàn)在是53頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五胃內(nèi)伸展型A記憶材料（聚亞胺酯）B可溶蝕材料（降解速率決定制劑的滯留時(shí)間）C連接部分IIII：將AB熔點(diǎn)以上伸展折疊，冷至室溫定型，裝膠囊II：進(jìn)入胃后,膠囊溶解,整個(gè)系統(tǒng)伸展，無(wú)法通過(guò)胃幽門(mén)III:當(dāng)藥物在胃內(nèi)釋放完畢,連接在記憶材料上的可溶蝕輔料溶蝕,整個(gè)系統(tǒng)變小,并通過(guò)胃幽門(mén)被排空IIIEU：0415671,1991-03-06現(xiàn)在是54頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五胃內(nèi)伸展型A滯留臂：纖維帶纖維帶材料：蠶絲蛋白、醋酸纖維素，彈性好，不傷害胃壁，有韌性，保持釋藥過(guò)程中系統(tǒng)完整性B儲(chǔ)藥器C控釋藥片：格列吡嗪，滯留24h服用前：圓餅型服用后：呈螺旋狀臂散開(kāi)釋藥后：纖維帶從核上脫落,變軟,溶解,從胃中排出現(xiàn)在是55頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五胃內(nèi)體積膨脹型US:6120803,2000-09-19服用前服用后A水凝膠：可吸水膨脹B樹(shù)脂：水不溶性帶狀材料吸水降解斷開(kāi)1231服用后，吸水膨脹，釋放藥物2聚合物緩慢降解3斷開(kāi)，形成小碎片，排出現(xiàn)在是56頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五胃滯留-漂浮型制劑存在問(wèn)題胃漂浮型制劑的問(wèn)題材料性質(zhì)：膨脹速度慢；膨脹體積小；機(jī)械強(qiáng)度差機(jī)體本身的影響：患者應(yīng)不斷大量飲水，順應(yīng)性降低受機(jī)體狀態(tài)（進(jìn)食和禁食）影響大胃內(nèi)陼塞型制劑的問(wèn)題體積大，韌性相對(duì)較差，影響整個(gè)胃內(nèi)容物的排空機(jī)制邊緣應(yīng)較鈍，以免損傷胃粘膜降解應(yīng)適當(dāng)?shù)募涌欤ú灰驗(yàn)樵谖竷?nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)而導(dǎo)致組織損傷；劑量較大時(shí)，累積滯留可能造成生命危險(xiǎn)）

現(xiàn)在是57頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五為安全起見(jiàn)，膨脹型胃內(nèi)滯留制劑在臨床使用前應(yīng)具備如下條件：

①系統(tǒng)應(yīng)盡量不影響胃的蠕動(dòng)；②系統(tǒng)邊緣應(yīng)較鈍，以免損傷胃黏膜；③系統(tǒng)不會(huì)因其在胃內(nèi)滯留時(shí)間較長(zhǎng)而導(dǎo)致組織損傷。為避免組織損傷，系統(tǒng)降解應(yīng)適當(dāng)加快。

現(xiàn)在是58頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五該類(lèi)給藥系統(tǒng)希望把藥物結(jié)合在胃粘膜或上皮細(xì)胞表面，達(dá)到延長(zhǎng)胃內(nèi)滯留時(shí)間的目的?；緳C(jī)制：聚合物同粘膜通過(guò)靜電吸引或由于水化形成氫鍵而相互結(jié)合。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明陰離子型聚合物的結(jié)合能力高于中性及陽(yáng)離子型聚合物。由于胃內(nèi)特殊的生理環(huán)境（胃液呈酸性，胃粘膜厚且總處于更新之中），使得這種給藥系統(tǒng)可行性較小。2.5胃壁黏附型滯留系統(tǒng)現(xiàn)在是59頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五2.6漂浮-生物粘附協(xié)同型生物粘附定義

某些材料與生物粘液或粘膜上皮細(xì)胞發(fā)生相互作用而產(chǎn)生粘著能力,將藥物與適宜載體制成制劑通過(guò)人體一些粘膜部位給藥吸收，發(fā)揮局部或全身治療作用理論基礎(chǔ)

胃粘膜表面厚度約40－300m的粘液層粘液中的粘蛋白帶電荷通過(guò)氫鍵、離子鍵等與載體材料發(fā)生粘附作用胃粘膜粘液凝膠層微球材料表面電荷生物粘附的基本原理.國(guó)外醫(yī)學(xué)?藥學(xué)分冊(cè)，1986，6：367現(xiàn)在是60頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五生物黏附片現(xiàn)在是61頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五漂浮-生物粘附型制劑的常用劑型劑型體積表面積漂浮力粘附時(shí)間釋藥速率體內(nèi)影響單元?jiǎng)┬?片劑)大小弱短局部濃度過(guò)高大多單元?jiǎng)┬?微球）小大強(qiáng)長(zhǎng)速率可控增加吸收小現(xiàn)在是62頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五漂浮-生物粘附協(xié)同型漂浮-生物粘附微球的優(yōu)點(diǎn)（以治療胃內(nèi)Hp菌感染為例）足夠液體胃蠕動(dòng)液體減少胃排空粘液更新胃內(nèi)有足夠液體，微球漂浮并不斷釋放藥物藥物抑制或殺死粘膜上的Hp菌液體不斷被機(jī)體代謝，減少，微球不能上浮，隨胃蠕動(dòng)下移微球粘附于粘膜表面，進(jìn)一步延長(zhǎng)滯留時(shí)間，釋放藥物微球被胃排空，并隨粘液的更新，與胃粘膜脫落，移至小腸微球粘附于小腸壁，釋放藥物,吸收入血，隨血液循環(huán)作用于粘膜現(xiàn)在是63頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五漂浮-生物粘附微球的制備分散型包衣型特點(diǎn)：漂浮材料、粘附材料和藥物分散在微球中，粘附材料溶脹與粘膜發(fā)生粘附缺點(diǎn)：粘附材料過(guò)度膨脹脫落脫落材料后微球快速釋放藥物引入粘附材料，藥物包封率低

特點(diǎn)：用粘附材料將制備好的微球包衣粘附材料不影響藥物的包封率減少藥物爆釋缺點(diǎn)：粘附材料過(guò)度膨脹脫落有時(shí)引入交聯(lián)劑，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生一定的副作用現(xiàn)在是64頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五漂浮-生物粘附協(xié)同型時(shí)間研究者粘附材料模型藥物滯留/漂浮性能體外釋放性能血藥濃度2001TomofumiY日乙基纖維素/殼聚糖布洛芬2h，滯留>50％－較平穩(wěn)2002UmanmaRB印度Eudragit/卡波姆AHA飄浮時(shí)間>12h1h，粘附力1.8N10h，釋放10-80％－2002RadiH美殼聚糖/TPP四環(huán)素－3h，釋放>70％－2003UmanmaRB印度Resin/羥丙纖維素AHA飄浮時(shí)間>12h3h，粘附量>70％10h，釋放60-90％－2003RadiH美殼聚糖/TPP四環(huán)素10h，滯留>10％－6h，濃度>20μg/ml2003PredaM羅馬尼亞明膠/聚丙烯酸/戊二醛oxprenolol－6h，釋放50-90％較平穩(wěn)現(xiàn)在是65頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五生物粘附材料

按其來(lái)源不同可分為：

1.天然粘附材料

2.半合成粘附材料

3.合成粘附材料

三大類(lèi)現(xiàn)在是66頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五粘附機(jī)理

胃腸道粘膜表面的上皮細(xì)胞能分泌一種主要含糖蛋白的粘液，不同的粘膜所分泌糖蛋白的量及其分子量稍有差異。糖蛋白的寡聚糖側(cè)鏈約為63％，其余為蛋白內(nèi)核，分子中有酸性基團(tuán)，在pH>2.6的環(huán)境中酸性基團(tuán)發(fā)生離解，分子中的離子及極性基團(tuán)是電性吸引的粘附作用發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)。現(xiàn)在是67頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五天然粘附材料

常用的有：多糖類(lèi)物質(zhì)果膠、殼聚糖、葡萄糖、海藻酸鹽、巖藻糖胺、硫酸軟骨素、植物凝血素；明膠、淀粉；植物凝集素等。

天然粘附材料特點(diǎn)：生物相容性好、毒性低，有些天然材料還具有生物降解性。現(xiàn)在是68頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五因?yàn)樗鼈兌己衅鹫掣阶饔玫幕钚曰鶊F(tuán)，如羥基、羧基、羰基或氨基等，可與粘液糖蛋白以氫鍵結(jié)合。天然的多糖類(lèi)物質(zhì)具有生物粘附作用？？？現(xiàn)在是69頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五

常用的有：纖維素的衍生物以及天然材料衍生物，如：羥乙基纖維素(HEC)、羥丙甲纖維素(HPMC)及羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、甲殼素及衍生物等。

特點(diǎn)：

來(lái)源廣、成本低、具有生物惰性。半合成粘附材料現(xiàn)在是70頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五纖維素衍生物和粘液糖蛋白之間存在：氫鍵、范德華力、疏水鍵等可導(dǎo)致生物粘附。纖維素衍生物具有生物粘附作用？？？現(xiàn)在是71頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五甲殼素是一種多聚氨基糖，分子中的氨基、羥基，與粘液的糖蛋白形成氫鍵而粘附。甲殼素及衍生物具有生物粘附作用？？？現(xiàn)在是72頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五

是以聚甲基丙烯酰胺或聚丙烯酸為主干的聚合物。目前以卡波姆應(yīng)用最廣?？ú肥潜┧崤c烷基蔗糖交聯(lián)聚合而成，按其聚合度和比例的差異可分為多種型號(hào)，如卡波姆940、1342、934p等，其中以卡波姆934p毒性最小，應(yīng)用最廣。

特點(diǎn)：合成粘附材料成本低,有統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。合成粘附材料現(xiàn)在是73頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五

卡波姆的生物粘附能力主要來(lái)自分子中的

羥基、羧基及表面活性作用。由于卡波姆的粘附力太強(qiáng)，有時(shí)能損傷粘膜表面，所以卡波姆宜和其他材料混合使用以便調(diào)節(jié)其粘附強(qiáng)度卡波姆具有生物粘附作用？？？現(xiàn)在是74頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五目前存在的問(wèn)題研究分析1體外模擬飄浮時(shí)間>8h，粘附滯留量>80％(1h內(nèi)，研究時(shí)間短)

藥物釋放過(guò)快(<4h)起不到控釋效果；或過(guò)慢(>10h)不被機(jī)體利用2體內(nèi)滯留時(shí)間短、滯留量小血藥濃度或病灶區(qū)藥物濃度的檢測(cè)3.中藥胃內(nèi)滯留制劑當(dāng)前存在的主要問(wèn)題立題依據(jù)、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、體內(nèi)與體外釋藥過(guò)程、前處理和成型工藝、質(zhì)量評(píng)價(jià)。需考慮中藥成分的多樣性與特殊性

現(xiàn)在是75頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五擬解決辦法進(jìn)一步控釋體外藥物釋放時(shí)間及釋放量，嘗試多層控釋膜的研究延長(zhǎng)漂浮時(shí)間同時(shí)增強(qiáng)粘附功能，以延長(zhǎng)藥物體內(nèi)滯留時(shí)間漂浮材料：纖維素類(lèi)（與藥物一起構(gòu)成內(nèi)核）粘附材料：帶正電荷多糖等（外殼），與體內(nèi)帶負(fù)電荷的粘液層相粘附現(xiàn)在是76頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五口服結(jié)腸遲釋制劑(oralcolondelayed-relasepreparations)亦稱(chēng)結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)(oralcolon-specificdrugdeliverysystems，OCDDS)，通過(guò)多種制劑技術(shù)使藥物口服后，在胃及小腸內(nèi)不釋放，而在人體結(jié)腸釋放藥物發(fā)揮局部或全身治療作用。第三節(jié).口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)現(xiàn)在是77頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五結(jié)腸部位的特點(diǎn)是：它比胃與小腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間長(zhǎng)而酶活性較低，可以使藥物具有較高的生物利用度，且可延長(zhǎng)藥物吸收時(shí)間，哮喘、高血壓等有一定意義；結(jié)腸釋藥對(duì)治療結(jié)腸局部病變（如Crohn氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸癌、結(jié)腸性寄生蟲(chóng)病等）特別有效；而在胃腸道上段易降解的肽類(lèi)和蛋白質(zhì)類(lèi)藥物，均可制成口服結(jié)腸遲釋制劑使用。現(xiàn)在是78頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五按照釋藥原理，OCDDS可大致分為以下幾類(lèi)，利用時(shí)滯效應(yīng)設(shè)計(jì)的OCDDS；利用胃腸道pH差異而設(shè)計(jì)的OCDDS；綜合時(shí)滯效應(yīng)及胃腸道pH差異設(shè)計(jì)的OCDDS利用結(jié)腸特殊酶系設(shè)計(jì)自調(diào)式OCDDS利用結(jié)腸壓力設(shè)計(jì)的OCDDS。利用結(jié)腸的特異細(xì)胞株設(shè)計(jì)自調(diào)式的OCDDS分類(lèi)現(xiàn)在是79頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五

利用口服藥物達(dá)到結(jié)腸的時(shí)間(5-12h)，即利用時(shí)滯效應(yīng)設(shè)計(jì)，但因在結(jié)腸停留的時(shí)間受到食物的影響，最好對(duì)食物加以控制；或者同時(shí)采用pH敏感材料或?qū)Y(jié)腸有粘附性的材料，才能取得較好效果。時(shí)滯釋藥型現(xiàn)在是80頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五時(shí)間依賴(lài)給藥系統(tǒng)大量研究表明,盡管胃排空變異很大,不崩解的固體制劑如微丸、片劑的小腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間相對(duì)穩(wěn)定在(3±1)h.應(yīng)用這一特點(diǎn),在制劑外包一層疏水性或親水性的溶蝕層,控制溶蝕層的厚度,使藥物離開(kāi)胃3~4h后釋放藥物,能夠達(dá)到把藥物傳遞到結(jié)腸的目的.現(xiàn)在是81頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五現(xiàn)在是82頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五實(shí)例齊美玲等用替硝唑作為模型藥物,制備了具有親水輔料羥丙基甲基纖維素(HPMC)和疏水性輔料(EC)等的干壓包衣層與腸溶型歐巴代進(jìn)行包衣的結(jié)腸遲滯制劑.試驗(yàn)顯示,HPMC黏度增加使藥物釋放滯后時(shí)間延長(zhǎng),但高黏度HPMC會(huì)導(dǎo)致藥物釋放無(wú)明顯突躍點(diǎn).利用γ-閃爍掃描法對(duì)人體釋藥部位進(jìn)行研究,表明該制劑在升結(jié)腸處釋藥,結(jié)腸定位釋藥效果得到證實(shí)現(xiàn)在是83頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五現(xiàn)在是84頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五

通常消化道中胃的pH為0.9～1.5，小腸為6.0～6.8，結(jié)腸為6.5～7.5。利用在高pH環(huán)境下才溶解的聚合物如聚丙烯酸樹(shù)脂包衣，可使藥物在較低pH環(huán)境的胃、小腸部位不釋放，從而實(shí)現(xiàn)結(jié)腸定位給藥。因?yàn)槲改c道pH或藥物在胃腸道內(nèi)的運(yùn)行時(shí)間存在個(gè)體差異，單憑pH敏感來(lái)設(shè)計(jì)不太可靠，通?？梢耘c時(shí)滯型結(jié)合，以便提高結(jié)腸釋藥的效果。pH依賴(lài)型現(xiàn)在是85頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五丙烯酸樹(shù)脂(eudragit(L)S)是一類(lèi)無(wú)毒、價(jià)廉及pH敏感的聚合物,作為OCDDS有很好的應(yīng)用前景.有學(xué)者對(duì)殼聚糖進(jìn)行人工改造,半合成琥珀酸-殼聚糖及鄰苯二甲酸-殼聚糖,體外實(shí)驗(yàn)表明兩種材料均可阻止藥物在胃的酸性環(huán)境中釋放,改善藥物在堿性環(huán)境中的釋放,可作為OCDDS的材料.醋酸纖維素酞酸酯(CAP)作為包衣材料.現(xiàn)在是86頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五實(shí)例：利用胃腸道pH差異而設(shè)計(jì)的OCDDS張紀(jì)興等以甲硝唑?yàn)槟Ｐ退幬?用丙烯酸樹(shù)脂采用液中干燥法制備微囊,用體外溶出試驗(yàn)考察其結(jié)腸定位釋放效果,試驗(yàn)顯示,所制備的片劑在0.1mol/L鹽酸溶液和pH6.8磷酸鹽緩沖液中幾乎不釋放,而在pH7.5磷酸鹽緩沖液中30min的平均累計(jì)釋放量為82.13%.杜佳麗等以eudragitS100等材料制備了pH控制的結(jié)腸定位給藥微囊,實(shí)驗(yàn)表明,微囊的體外釋放特性具有結(jié)腸定位釋藥的特征.

現(xiàn)在是87頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五雖然藥物在胃腸的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中胃的排空時(shí)間在不同情況下有很大差異,但通過(guò)小腸的時(shí)間相對(duì)穩(wěn)定,平均約為4小時(shí).另外胃腸的PH除在胃中PH較低外,在小腸和結(jié)腸的PH差異較小,由于結(jié)腸細(xì)菌的作用以及在病理情況下可能出現(xiàn)結(jié)腸比小腸還低的情況,所以單純利用時(shí)滯效應(yīng)或PH差異設(shè)計(jì)的OCDDS難以達(dá)到設(shè)計(jì)的目的,可能出現(xiàn)藥物不能到達(dá)結(jié)腸或藥物根本不能釋放的情況.現(xiàn)在是88頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五實(shí)例綜合時(shí)滯效應(yīng)和PH差異設(shè)計(jì)的OCDDS綜合時(shí)滯效應(yīng)和PH差異設(shè)計(jì)的OCDDS較有發(fā)展前途,為比較合理的構(gòu)思,它具有工藝相對(duì)簡(jiǎn)單,給藥受胃腸道環(huán)境影響相對(duì)較小等優(yōu)點(diǎn).Ishibashi等制成的一種特殊膠囊即利用該構(gòu)思,膠囊外層依次包以eudragitE,親水性聚合物HPMC,最外層以eudragitL包衣,此膠囊在胃液中10h不崩解,在pH6.8的人工腸液中2.5h后開(kāi)始崩解,1.5h崩解完全,即恰好到達(dá)結(jié)腸,152Smγ-閃爍也顯示藥物到達(dá)結(jié)腸.李妍等[17]制備pH依賴(lài)和時(shí)間雙重控制的4-氨基水楊酸結(jié)腸定位給藥系統(tǒng),并考察其體外釋藥行為.結(jié)果表明,該系統(tǒng)在0.1mol/L鹽酸中2h無(wú)藥物釋放,在pH6.5磷酸鹽緩沖液中12h幾乎不釋放,在pH7.0和pH7.4時(shí)呈緩慢釋放,且pH越高,釋藥時(shí)滯越短,腸溶層厚度的增加可延長(zhǎng)釋藥時(shí)滯,12h內(nèi)釋藥完全.現(xiàn)在是89頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五現(xiàn)在是90頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五

利用某些只能在結(jié)腸部位特有的微生物產(chǎn)生的酶的作用下降解的聚合物，而實(shí)現(xiàn)結(jié)腸定位釋藥的給藥系統(tǒng)稱(chēng)為酶解型結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)。

酶解型現(xiàn)在是91頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五作用機(jī)制結(jié)腸內(nèi)有大量的細(xì)菌，細(xì)菌可占固體總量的20%～30%，某些細(xì)菌可產(chǎn)生β-葡萄苷酸酶、β-葡萄苷酶、纖維素酶、硝基還原酶、偶氮還原酶、α-脫羥酶、膽固醇脫氫酶等物質(zhì)。許多高分子材料如果膠、瓜爾膠、偶氮類(lèi)聚合物和α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、

-環(huán)糊精等在結(jié)腸被這些酶所降解。這些高分子材料作為藥物載體在胃、小腸由于相應(yīng)酶的缺乏不能被降解。現(xiàn)在是92頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五偶氮聚合物：是一種含有氮氮雙鍵類(lèi)材料，只有在結(jié)腸細(xì)菌偶氮還原酶的作用下氮氮雙鍵斷裂，聚合物降解，是結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)的適宜材料。多糖類(lèi)：如葡聚糖、殼聚糖、環(huán)糊精、直鏈淀粉和果膠等。酶解型結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)常用的材料

現(xiàn)在是93頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五酶解型給藥系統(tǒng)此類(lèi)結(jié)腸給藥系統(tǒng)是利用結(jié)腸中的偶氮還原酶、多糖酶以及糖苷酶等,許多高分子材料在結(jié)腸被這些酶所降解,而這些高分子材料作為藥物載體在胃、小腸、由于相應(yīng)酶的缺乏不能被降解.當(dāng)以高分子物質(zhì)為載體制成的藥物制劑通過(guò)結(jié)腸時(shí),使載體降解,達(dá)到靶向釋藥的目的.國(guó)外在利用天然多糖類(lèi)化合物。與人工合成偶氮聚合物作為OCDDS系統(tǒng)載體方面做了大量工作，在國(guó)內(nèi)只有少量關(guān)于多糖類(lèi)化合物,如直鏈淀粉、果膠、殼聚糖作為載體的報(bào)道，而對(duì)人工合成偶氮聚合物作為OCDDS載體報(bào)道很少.

現(xiàn)在是94頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五張瑜等用魔芋膠即從魔芋中分離提純得到的一種葡甘露聚糖作為載體材料制備OCDDS,但在對(duì)其進(jìn)行體外釋放評(píng)價(jià)時(shí),常用介質(zhì)(如PBS)無(wú)法準(zhǔn)確反映其釋放特性,應(yīng)根據(jù)其藥物釋放機(jī)制,選擇可有效模擬體內(nèi)結(jié)腸環(huán)境的釋放介質(zhì),目前國(guó)內(nèi)外未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道.現(xiàn)在是95頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五

壓力控制型釋藥不僅依賴(lài)于膠囊的大小、包衣的厚度和高難的制藥技術(shù)，而且依賴(lài)于人體結(jié)腸內(nèi)壓力。在人體正常的24ｈ晝夜節(jié)律下，結(jié)腸內(nèi)壓力受各種生理?xiàng)l件因素影響變化很大，導(dǎo)致藥物釋放個(gè)體差異較大，不能確保藥物預(yù)期內(nèi)釋放。壓力控制型現(xiàn)在是96頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五壓力控制給藥系統(tǒng)由于結(jié)腸內(nèi)大量的水分和電解質(zhì)被重吸收,導(dǎo)致腸內(nèi)容物的黏度增大,當(dāng)腸道蠕動(dòng)時(shí)對(duì)物體產(chǎn)生較大的直接壓力,使物體破裂,依此原理設(shè)計(jì)了壓力控制型膠囊。現(xiàn)在是97頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五現(xiàn)在是98頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五實(shí)例即將明膠膠囊的內(nèi)表面涂上水不溶性的EC,EC層的厚度調(diào)整至約40um,藥物用聚乙二醇溶解后注入.口服后明膠層溶解,EC球在體溫下熔化,在胃上部,由于蠕動(dòng)均勻,含水量高,EC有足夠的流動(dòng)性,不受腸壓影響;系統(tǒng)到達(dá)結(jié)腸后,由于腸壓的增大,EC球不能耐受這一壓力而崩解釋藥.將5-ASA作為模型藥物制成壓力控制型系統(tǒng)后給予犬口服,實(shí)驗(yàn)顯示,經(jīng)3-5小時(shí)后藥物出現(xiàn)于體循環(huán)中,恰好與藥物到達(dá)結(jié)腸的時(shí)間相符.現(xiàn)在是99頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五上述所舉的結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng),都會(huì)受到食物和胃腸道環(huán)境的影響,引起重現(xiàn)性差的問(wèn)題.微生物酶對(duì)食物、藥物和環(huán)境因素更加敏感,腸蠕動(dòng)引起腸腔壓力增大的重現(xiàn)性和高壓力狀態(tài)的持續(xù)時(shí)間研究的較少,所以酶控型和壓力觸發(fā)型結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)的重現(xiàn)性問(wèn)題更為突出.現(xiàn)在是100頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五一種口服結(jié)腸定位釋藥中藥制劑工藝研究及質(zhì)量評(píng)價(jià)的研究實(shí)例：潰結(jié)康結(jié)腸靶向微丸張亞軍,李江英,鄭杭生.潰結(jié)康結(jié)腸靶向微丸控釋衣膜處方優(yōu)化[J]中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2010,30(5),388-391現(xiàn)在是101頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五潰結(jié)康結(jié)腸靶向微丸處方由黃芩、白芍和甘草組成,經(jīng)提取純化得到有效組分(黃芩提取物中黃芩苷>85%,白芍提取物中芍藥苷>40%,甘草提取物中甘草酸>50%)輔料微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮等制成素丸,外包pH依賴(lài)控釋衣膜制備而成,用于治療潰瘍性結(jié)腸炎。因人體消化道小腸末端pH(可達(dá)7.5~8.0)最高,故高pH溶解材料有潛在的結(jié)腸專(zhuān)屬釋藥能力,如丙烯酸樹(shù)脂EudragitS，EudragitL?，F(xiàn)在是102頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五包衣微丸的制備

EudragitS100包衣液的配制用95%乙醇溶脹、溶解EudragitS100粉末,再加入增塑劑和25%滑石粉,攪拌均勻,配制成聚合物濃度5%的包衣溶液?，F(xiàn)在是103頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五包衣方法用流化床以底噴方式進(jìn)行包衣。取載藥小丸70g加入流化床中,噴嘴直徑為0.5mm,進(jìn)風(fēng)溫度38e,小丸溫度32e,噴氣壓力為0.15MPa,噴液速率為1mL/min-1。在包衣過(guò)程中,用磁力攪拌器持續(xù)攪拌包衣液。包衣完成后流化干燥5min。將少量滑石粉拌入上述包衣后所得的小丸中,放入淺盤(pán),置50℃烘箱中2h?，F(xiàn)在是104頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五釋放度測(cè)定按中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC溶出度測(cè)定法第二法裝置。取適量微丸,置于37℃的介質(zhì)900mL中,轉(zhuǎn)速為100r/min-1,于指定時(shí)間分別取樣5mL,同時(shí)補(bǔ)充等量同溫介質(zhì),用0.45Lm微孔濾膜過(guò)濾,取續(xù)濾液注入液相色譜儀,計(jì)算釋放度。現(xiàn)在是105頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五中國(guó)藥典2005年版二部附錄XIXD緩釋、控釋和遲釋制劑指導(dǎo)原則,0.1mol/LHCl、pH6.8PBS和pH7.5PBS(含0.1%Vc),分別作為0~2h,2~5h和5h至結(jié)束的釋放介質(zhì),模擬胃腸釋放的pH環(huán)境,以考察包衣微丸的釋藥情況。變換介質(zhì)的方法是:在前一介質(zhì)實(shí)驗(yàn)結(jié)束后,將介質(zhì)傾出,然后加入同體積的37℃

的后一種介質(zhì),繼續(xù)進(jìn)行釋放實(shí)驗(yàn),每次變換在5min內(nèi)完成?，F(xiàn)在是106頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五增塑劑種類(lèi)的影響合適的增塑劑可提高包衣材料的成膜能力,降低包衣聚合物的玻璃化溫度,改善衣膜對(duì)底物的黏附狀態(tài),有利于形成完整的薄膜。以聚乙二醇6000(polyethyleneglycol6000,PEG6000),癸二酸二丁酯(dibutylsebacate,DBS)和檸檬酸三乙酯(triethylcitrate,TEC)為增塑劑,用量均為包衣材料聚合物固含物10%,比較它們分別對(duì)藥物釋放的影響。結(jié)果如圖1所示。現(xiàn)在是107頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五A.PEG6000;B.DBS;C.TEC現(xiàn)在是108頁(yè)\一共有122頁(yè)\編輯于星期五增塑劑用量對(duì)藥物釋放的影響

同一包衣材料,增塑劑用量不同,所得包衣膜的性質(zhì)不同。若增塑劑用量太少,不能破壞大分子鏈間形成的交聯(lián)結(jié)點(diǎn),則有可能會(huì)形成不完整