發(fā)育過程中的細(xì)胞增殖分化

（優(yōu)選）發(fā)育過程中的細(xì)胞增殖分化現(xiàn)在是1頁\一共有38頁\編輯于星期五第一節(jié)早期胚胎發(fā)育過程中的細(xì)胞增殖一、卵裂二、桑椹胚形成三、胚泡形成四、異常卵裂現(xiàn)在是2頁\一共有38頁\編輯于星期五精子卵子受精卵(合子)桑椹胚胚泡卵裂現(xiàn)在是3頁\一共有38頁\編輯于星期五胚胎早期發(fā)育與部位現(xiàn)在是4頁\一共有38頁\編輯于星期五受精卵(合子)現(xiàn)在是5頁\一共有38頁\編輯于星期五2細(xì)胞4細(xì)胞桑椹胚胚泡透明帶現(xiàn)在是6頁\一共有38頁\編輯于星期五一、卵裂1.卵裂的特點(diǎn)2.卵裂的方式3.卵裂球的基因表達(dá)4.卵裂的機(jī)制現(xiàn)在是7頁\一共有38頁\編輯于星期五1.卵裂的特點(diǎn)（與體細(xì)胞分裂的不同）體細(xì)胞的細(xì)胞周期分：間期（interphase）和有絲分裂期(Mphase)間期：又分為G1期，S期和G2期有絲分裂期：前、中、后、末期，通常在此期細(xì)胞體積迅速增大。卵裂基本上是一種典型的有絲分裂。但：1）細(xì)胞數(shù)量增加，總的體積不增。2）核/質(zhì)比大。3）缺少G1、G2期，且S、M期短。原因：卵母細(xì)胞的特殊性，DNA復(fù)制多位點(diǎn)同時(shí)進(jìn)行?，F(xiàn)在是8頁\一共有38頁\編輯于星期五現(xiàn)在是9頁\一共有38頁\編輯于星期五2.卵裂的方式三個(gè)決定因素：核的位置卵黃的含量及分布細(xì)胞質(zhì)成分和極性卵裂的方式：完全卵裂：輻射式，螺旋式，兩側(cè)對(duì)稱式，旋轉(zhuǎn)式等。不完全卵裂：盤狀，表面現(xiàn)在是10頁\一共有38頁\編輯于星期五旋轉(zhuǎn)式卵裂現(xiàn)在是11頁\一共有38頁\編輯于星期五體外人胚胎的卵裂A，受精卵；B，2細(xì)胞階段；C，4細(xì)胞階段；D，6細(xì)胞階段；E，桑椹胚；F，囊胚?，F(xiàn)在是12頁\一共有38頁\編輯于星期五不完全卵裂①盤狀卵裂

卵裂僅在動(dòng)物極的胚盤上進(jìn)行，胚盤下的大量卵黃部分不分裂，如軟體動(dòng)物中的頭足類，軟骨魚、硬骨魚、爬行類和鳥類。②表面卵裂卵黃集中于卵的中央，最初幾次卵裂只是細(xì)胞核在卵黃里的原生質(zhì)島中進(jìn)行，細(xì)胞核達(dá)到一定數(shù)目、進(jìn)入卵黃四周的卵質(zhì)中，在表面繼續(xù)進(jìn)行分裂，如昆

蟲?，F(xiàn)在是13頁\一共有38頁\編輯于星期五3.卵裂球的基因表達(dá)（1）基因表達(dá)的激活：輔助階段：?jiǎn)渭?xì)胞晚期主要階段：2細(xì)胞晚期（2）基因表達(dá)：Oct-4：母性遺傳。熱休克蛋白：HSP70，90，30連接蛋白：細(xì)胞因子：多肽生長(zhǎng)因子和受體?，F(xiàn)在是14頁\一共有38頁\編輯于星期五Oct-4（也叫Oct-3或Oct3/4）屬POU轉(zhuǎn)錄因子一員，最初鑒定為DNA結(jié)合蛋白，可通過順式元件活化基因轉(zhuǎn)錄。它在全能胚胎干細(xì)胞(ES)和生殖細(xì)胞表達(dá)。該表達(dá)對(duì)于維持干細(xì)胞的自我更新和多能性是必要的。ES的分化導(dǎo)致Oct-4的下調(diào)。Oct-4不僅是細(xì)胞系多能分化的主要調(diào)節(jié)因子，而且也是首要的作為鑒定全能ES細(xì)胞的標(biāo)志物。Oct-4:順式元件:包括啟動(dòng)子、增強(qiáng)子、調(diào)控序列和可誘導(dǎo)元件等.不編碼結(jié)構(gòu)蛋白。轉(zhuǎn)錄因子：有時(shí)也稱反式作用因子，是指能直接或間接地識(shí)別或結(jié)合在各類順式元件核心序列上參與調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄效率的蛋白質(zhì)?，F(xiàn)在是15頁\一共有38頁\編輯于星期五Oct-4現(xiàn)在是16頁\一共有38頁\編輯于星期五4.卵裂的機(jī)制（1）細(xì)胞周期蛋白cyclinCyclin的周期性變化目前從芽殖酵母、裂殖酵母和各類動(dòng)物中分離出的周期蛋白有30余種，在脊椎動(dòng)物中為A1-2、B1-3、C、D1-3、E1-2、F、G、H等。分為G1型、G1/S型、S型和M型4類。泛素降解現(xiàn)在是17頁\一共有38頁\編輯于星期五不同類型的周期蛋白激酶復(fù)合體脊椎動(dòng)物芽殖酵母CyclinCDKCyclinCDKG1-CDKCyclinD*CDK4、6Cln3CDK1(CDC28)G1/S-CDKCyclinECDK2Cln1、2CDK1(CDC28)S-CDKCyclinACDK2Clb5、6CDK1(CDC28)M-CDKCyclinBCDK1(CDC2)Clb1-4CDK1(CDC28)*包括D1-3，各亞型cyclinD，在不同細(xì)胞中的表達(dá)量不同，但具有相同的功效現(xiàn)在是18頁\一共有38頁\編輯于星期五成熟促進(jìn)因子CyclinB+Cdc2（即CDK1）兩種狀態(tài)：去磷酸化：有活性，多種蛋白質(zhì)磷酸化。磷酸化：無活性（2）CDK：1~7細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶。

7種。細(xì)胞周期引擎。為cdc(celldivisioncycle)基因產(chǎn)物?，F(xiàn)在是19頁\一共有38頁\編輯于星期五（3）Cdc25string基因的表達(dá)產(chǎn)物現(xiàn)在是20頁\一共有38頁\編輯于星期五（4）細(xì)胞靜止因子阻止cyclin降解，MPF始終保持活性，細(xì)胞處于M期。Ca2+蛋白酶細(xì)胞靜止因子降解cyclin降解細(xì)胞周期啟動(dòng)現(xiàn)在是21頁\一共有38頁\編輯于星期五二、桑椹胚形成緊密化：第三次卵裂后。細(xì)胞球外部細(xì)胞：緊密連接內(nèi)部細(xì)胞：縫隙連接。桑椹胚：16個(gè)細(xì)胞。卵裂球出現(xiàn)極性。頂部區(qū)：微管和微絲，緊密連接基底區(qū)：核，縫隙連接。卵裂球小而無極性細(xì)胞：內(nèi)部，含基部區(qū)胞質(zhì)大而有極性細(xì)胞：周邊，含頂部區(qū)胞質(zhì)現(xiàn)在是22頁\一共有38頁\編輯于星期五三、胚泡形成基底部細(xì)胞膜上出現(xiàn)Na+/K+-ATP酶水分聚集胚泡腔出現(xiàn)內(nèi)細(xì)胞群：約13個(gè)細(xì)胞（64細(xì)胞階段時(shí)）滋養(yǎng)層：連接復(fù)合體。第一個(gè)分化事件全能干細(xì)胞或胚胎干細(xì)胞現(xiàn)在是23頁\一共有38頁\編輯于星期五四、異常卵裂和胚胎發(fā)育1.同卵雙生：兩個(gè)胚泡：各自羊膜和絨毛膜兩個(gè)內(nèi)細(xì)胞群：各自羊膜，共絨毛膜兩個(gè)原條：共羊膜和絨毛膜2.不規(guī)則卵裂和細(xì)胞碎片開始退化的卵細(xì)胞或成熟不夠。3.多精受精與卵裂卵細(xì)胞成熟不夠。2個(gè)以上精子受精和雙精受精。卵裂速度快，并不形成3倍體，通常很快死亡?，F(xiàn)在是24頁\一共有38頁\編輯于星期五第二節(jié)細(xì)胞分化一、分化前的定向二、分化的類型三、分化的機(jī)理四、去分化與轉(zhuǎn)分化現(xiàn)在是25頁\一共有38頁\編輯于星期五一、分化前的定向

在出現(xiàn)真正的形態(tài)和功能的分化之前，細(xì)胞將分化成什么類型，具有什么功能就已經(jīng)被“定向”(commitment)“定向”可以分成兩個(gè)階段：特化(specification)和決定(determination)?，F(xiàn)在是26頁\一共有38頁\編輯于星期五

所謂“特化”，是指細(xì)胞或組織在一個(gè)中性環(huán)境中，例如，在一個(gè)周圍沒有其他細(xì)胞或組織影響的體外培養(yǎng)環(huán)境中，仍按原先被指定的命運(yùn)自主地進(jìn)行分化。

所謂“決定”，則是指細(xì)胞或組織即使處在胚胎的另一區(qū)域中，仍不受周圍其他細(xì)胞或組織的影響，按原先指定的命運(yùn)自主地進(jìn)行分化。(1)自主特化(autonomousspecification)

這是大部分無脊椎動(dòng)物的特性。(2)條件特化(conditionalspecification)

這是所有脊椎動(dòng)物和少數(shù)無脊椎動(dòng)物的特性。(3)合胞特化(syncytialspecification)

這是大部分昆蟲綱的無脊椎動(dòng)物的特性。現(xiàn)在是27頁\一共有38頁\編輯于星期五決定與卵型的關(guān)系鑲嵌型卵:胞質(zhì)決定子調(diào)整型卵:8~16細(xì)胞期,位置信息決定的時(shí)空性早期胚胎:細(xì)胞分裂同步不同步(卵裂球內(nèi)的某些母體物質(zhì)逐漸被耗盡)轉(zhuǎn)決定:遺傳突變?，F(xiàn)在是28頁\一共有38頁\編輯于星期五二、分化的類型區(qū)野分化器官分化組織分化細(xì)胞分化化學(xué)分化形態(tài)分化：核分化，胞質(zhì)分化轉(zhuǎn)分化：化生功能分化現(xiàn)在是29頁\一共有38頁\編輯于星期五

細(xì)胞分化的機(jī)理極其復(fù)雜，概括而言細(xì)胞的分化命運(yùn)取決于兩個(gè)方面：

一是細(xì)胞的內(nèi)部特性，與細(xì)胞的不對(duì)稱分裂（asymmetricdivision）以及隨機(jī)狀態(tài)有關(guān)，尤其是不對(duì)稱分裂使細(xì)胞內(nèi)部得到不同的基因調(diào)控成分，表現(xiàn)出一種不同于其它細(xì)胞的核質(zhì)關(guān)系和應(yīng)答信號(hào)的能力；

二是細(xì)胞的外部環(huán)境，表現(xiàn)為細(xì)胞應(yīng)答不同的環(huán)境信號(hào)，啟動(dòng)特殊的基因表達(dá)，產(chǎn)生不同的細(xì)胞的行為，如分裂、生長(zhǎng)、遷移、粘附、程序性死亡等，這些行為在形態(tài)發(fā)生中具有極其重要的作用。三、細(xì)胞分化的機(jī)理現(xiàn)在是30頁\一共有38頁\編輯于星期五1.不對(duì)稱分裂動(dòng)物受精卵具有高度的異質(zhì)性。

在胚胎發(fā)育階段，不對(duì)稱分裂是常見的現(xiàn)象，如果蠅神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生時(shí)，成神經(jīng)細(xì)胞經(jīng)過連續(xù)不對(duì)稱分裂，像出芽的一樣產(chǎn)生一些小細(xì)胞，這些小細(xì)胞是神經(jīng)節(jié)母細(xì)胞（ganglionmothercells），再經(jīng)過一次分裂形成神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。在哺乳動(dòng)物中，干細(xì)胞的分裂也是不對(duì)稱的，產(chǎn)生一個(gè)祖細(xì)胞和另一個(gè)干細(xì)胞，祖細(xì)胞只具有有限的自我更新能力，只能分化為終端細(xì)胞?，F(xiàn)在是31頁\一共有38頁\編輯于星期五

細(xì)胞質(zhì)中有著決定細(xì)胞分化全能性的物質(zhì)，稱為分化決定子。細(xì)胞質(zhì)中的分化決定子，是

RNA。它們對(duì)紫外線敏感，對(duì)RNase敏感。在卵子形成過程中，卵母細(xì)胞中含有2－5萬種mRNA，每種約600個(gè)拷貝。這些RNA構(gòu)成母體信息，決定受精卵的發(fā)育潛能。現(xiàn)在是32頁\一共有38頁\編輯于星期五

例如哺乳動(dòng)物胚胎直到8細(xì)胞期，各個(gè)細(xì)胞在形態(tài)和分化潛能上沒有本質(zhì)的區(qū)別，之后處于內(nèi)部的細(xì)胞將來形成內(nèi)細(xì)胞團(tuán)，進(jìn)一步發(fā)育為胚胎，而處于外部的只能發(fā)育為滋養(yǎng)層。將小鼠4細(xì)胞期的分裂球，移植到緊密化后的細(xì)胞團(tuán)外部，這些細(xì)胞也只能發(fā)育為滋養(yǎng)層。從這個(gè)例子上我們不難推測(cè)在組織和器官的構(gòu)建中，可能也存在著同樣的現(xiàn)象。2.細(xì)胞的隨機(jī)狀態(tài)現(xiàn)在是33頁\一共有38頁\編輯于星期五3.誘導(dǎo)誘導(dǎo)信號(hào)（inducingsignaling）:脊索→神經(jīng)板級(jí)聯(lián)信號(hào)（cascadesignaling）：視泡→晶體→角膜梯度信號(hào)（gradientsignaling）：成形素（morphogen）拮抗信號(hào)（antagonisticsignaling）

Chordin抑制BMP/TGFβ信號(hào)途徑組合信號(hào)（combinatorialsignaling）側(cè)向信號(hào)（lateralsignaling）

Notch信號(hào)途徑在果蠅中可以觸發(fā)側(cè)向抑制，正在分化的神經(jīng)元周圍的前體細(xì)胞發(fā)育成上皮細(xì)胞。

一部分細(xì)胞影響相鄰細(xì)胞使其向一定方向分化的作用稱為胚胎誘導(dǎo),或稱為分化誘導(dǎo)?，F(xiàn)在是34頁\一共有38頁\編輯于星期五現(xiàn)在是35頁\一共有38頁\編輯于星期五一些誘導(dǎo)信號(hào)信號(hào)途徑配體受體拮抗物受體酪氨酸激酶EGFEGF受體ArgosFGF（branchless）FGF受體

ephrinsEph受體

TGFβ家族TGFβTGFβ受體

BMP（Dpp）BMP受體Chordin（Sog）,nogginNodal

WNTWNTFrizzledDikkopf，sFRP，CerberusHedgehogHedgehog

NotchDelta

NotchFringe現(xiàn)在是36頁\一共有38頁\編輯于星期五4.其他因素的影響激素對(duì)細(xì)胞分化的影響：蛻皮素，甲狀腺激素，抑素，性激素等。細(xì)胞外基質(zhì)在分化中的作用：膠原，非膠原糖蛋白，彈性蛋白，氨基多糖，蛋白多糖等。干