雙環(huán)醇保肝抗炎作用研究進展

肝細胞損傷和肝臟炎癥壞死肝細胞損傷是各型肝病共同的病理基礎及共同表現(xiàn);

導致肝細胞變性、凋亡、壞死最終導致肝衰竭。肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進展的主要病理學基礎。在對病因治療的基礎上有效控制肝組織炎癥，有可能減少肝細胞破壞和延緩肝纖維化的發(fā)展。

現(xiàn)在是1頁\一共有43頁\編輯于星期六轉氨酶的功能及臨床意義血清氨基轉移酶以肝臟含量最為豐富,臨床中用于血清學診斷主要為：谷丙轉氨酶(ALT):肝>腎>心>肌肉谷草轉氨酶(AST):心>肝>肌肉>腎在肝內，ALT全部存在于肝細胞漿中；AST80%存在于線粒體內，20%在胞漿內。當肝細胞發(fā)生炎癥、壞死、中毒等造成肝細胞受損時，轉氨酶會釋放入血液，血清轉氨酶升高。ALT水平可以比較敏感地監(jiān)測到肝臟是否受到損害。當肝細胞嚴重損傷波及線粒體時AST也會進入血中?，F(xiàn)在是2頁\一共有43頁\編輯于星期六肝損傷的基本治療策略病因治療：消除各種致肝損害的原因對癥治療：降酶、退黃、消除其他癥狀保護肝功能：保護肝細胞、消除炎癥損害替代肝功能：促進肝細胞生長、協(xié)助解毒功能

的藥物、人工肝替代療法綜合治療：上述療法＋營養(yǎng)支持肝臟移植：原位肝移植、活體肝移植現(xiàn)在是3頁\一共有43頁\編輯于星期六病毒性肝炎酒精性肝病藥物性肝病

肝纖維化肝硬化炎癥反應肝癌肝功能衰竭纖維組織增生，星狀細胞活化對因治療肝細胞膜損傷非酒精性脂肪肝脂質代謝紊亂能量代謝紊亂肝細胞壞死自由基損傷肝病發(fā)展不同階段的治療重點保肝藥物作用環(huán)節(jié)對癥治療抗纖維化抗硬化抗癌治療肝移植抗病毒戒酒、停用導致肝損害的藥物、改變生活習慣、加強運動其他原因現(xiàn)在是4頁\一共有43頁\編輯于星期六臨床常用的抗炎保肝藥物雙環(huán)醇甘草酸制劑水飛薊素類還原型谷胱苷肽多烯磷脂酰膽堿硫普羅寧等現(xiàn)在是5頁\一共有43頁\編輯于星期六-不是肝臟和血清ALT和AST活性的抑制劑-不是肝臟ALT酶蛋白合成的抑制劑百賽諾對轉氨酶的作用

現(xiàn)在是6頁\一共有43頁\編輯于星期六百賽諾不是肝臟和血清ALT和AST活性的抑制劑大鼠肝臟、血清直接溫孵法，發(fā)現(xiàn)ALT活性不降低百賽諾不抑制小鼠肝臟和血清ALT、AST活性Geng-TaoLiu,YanLi,etal.MechanismofprotectiveactionofbicyclolagainstCCl4-inducedliverinjuryinmice.LiverInternational,2005,25(4):872-879.現(xiàn)在是7頁\一共有43頁\編輯于星期六小鼠肝臟ALT酶蛋白純化免疫家兔兔抗小鼠肝臟ALT抗體制備抗體+小鼠給藥后肝勻漿進行免疫火箭電泳測定肝臟ALT蛋白水平1-4:正常組82.3±6.8

5-9:雙環(huán)醇組82.0±7.4

Protein:170mg/each正常和給藥小鼠肝勻漿ALT免疫火箭電泳測定百賽諾不影響肝臟ALT酶蛋白含量Geng-TaoLiu,YanLi,etal.MechanismofprotectiveactionofbicyclolagainstCCl4-inducedliverinjuryinmice.LiverInternational,2005,25(4):872-879.8現(xiàn)在是8頁\一共有43頁\編輯于星期六肝細胞保護劑對轉氨酶的作用（體內）臨床耐受性試驗志愿者：6.25-150mg,tidx4周對志愿者血清ALT，AST活性無影響。（結果已發(fā)表在國內外核心刊物）現(xiàn)在是9頁\一共有43頁\編輯于星期六清除自由基、抗氧化LiuGT,LiY,WeiHL,etal.MechanismofprotectiveactionofbicyclolagainstCCl4inducedliverinjuryinmice.LiverInternational.2005,25(4):872-879.EffectofbicyclolonthelevelsofCCl3radicalasdetectedbyESRinlivermicrosomesBicyclol(200,300mg/kg)wasgivenorallytomicethreetimesbeforealcoholtreatment.Miceweresacrificedat12hand6hafteralcoholadministrationforGSHcontentdeterminationrespectively.Datawereexpressedasmeans±SD(n=8).*,P<0.05,***,P<0.001vs.controlgroup;#,P<0.05vs.alcoholgroup.ZhaoJ,ChenH,LiY.EurJPharmacol.2008;586(1-3):322-331.

現(xiàn)在是10頁\一共有43頁\編輯于星期六Fig.10.Time-coursechangesinplasmaendotoxinlevelinacutealcoholintoxicatedmice.Alcohol(6g/kg)wasadministeredtomicebygavage.Theanimalsweresacrificedat1.5,3,6,and12hafteralcoholadministration.Datawereexpressedasmeans±SD(n=6).??,P<0.01vs.controlgroup.Fig.11.Effectofbicyclolonplasmaendotoxinlevelinacutealcohol-intoxicatedmice.Bicyclol(200,300mg/kg)wasgivenorallytomicethreetimesbeforealcoholtreatment.Miceweresacrificedat1.5hafteralcoholadministration.Datawereexpressedasmeans±SD(n=6).??,P<0.01vs.controlgroup;##,P<0.01vs.alcoholgroup.Effectofbicyclolonplasmaendotoxinlevelinacutealcohol-intoxicatedmiceZhaoJ,ChenH,LiY.EurJPharmacol.2008;586(1-3):322-331.現(xiàn)在是11頁\一共有43頁\編輯于星期六抗肝損傷-對肝細胞/線粒體膜形態(tài)的保護作用藥物對肝線粒體膜的保護作用（體內）A，B-正常對照，C，D-肝損傷，E，F(xiàn)-給藥后藥物對肝細胞膜的保護作用（體外）Hui-PingWang,YanLi.ProtectiveeffectofbicyclolonacutehepaticfailureinducedbylipopolysaccharideandD-galactosamineinmice.EuropeanJournalofPharmacology.2006,534(1-3):194-201.現(xiàn)在是12頁\一共有43頁\編輯于星期六[1]趙冬梅，劉耕陶.雙環(huán)醇對對乙酰氨基酚致小鼠肝線粒體損傷的保護作用.中國新藥雜志，2002，7（11）：536-540[2]李燁，李燕，劉耕陶.雙環(huán)醇對實驗性肝纖維化的防護作用及分子機制.中華醫(yī)學雜志,2004,84(24):2096-2101[3]李燁，戴國煒，李燕，劉耕陶.雙環(huán)醇對撲熱息痛弓l起小鼠肝臟能量代謝和線粒體功能障礙的影響.藥學學報.2001，36（10）：723-726抗肝損傷-對線粒體功能的保護作用線粒體ATP酶活性線粒體腫脹度線粒體膜流動性現(xiàn)在是13頁\一共有43頁\編輯于星期六抗肝損傷-對肝臟病理形態(tài)的保護作用[1]LiuGT,LiY,WeiHL,etal.MechanismofprotectiveactionofbicyclolagainstCCl4inducedliverinjuryinmice.LiverInternational.2005,25(4):872-879.[2]GengTaoLiu.Bicyclol:ANovelDrugForTreatingChronicViralHepatitisBandC.MedicinalChemistry,2009,5,29-43.[3]莫成林,李燁,李燕.雙環(huán)醇對小鼠慢性酒精性肝損傷的保護作用[J].中華醫(yī)學雜志,2005,85(48):3409-3413.現(xiàn)在是14頁\一共有43頁\編輯于星期六Fig.12.LocalizationofliverTNF-αandCD14expressioninacutealcohol-intoxicatedmice.Bicyclol(200,300mg/kg)wasgivenorallytomice(n=5)threetimesbeforealcoholtreatment.Miceweresacrificedat12hafteralcoholadministration.1:expressionofTNF-α;2:expressionofCD14.a:Control;b:Alcohol;c:PretreatmentwithBicyclol.Arrows:Positivecells.Originalmagnification×100.抗肝損傷分子機制-抑制炎癥因子表達Fig.9.EffectsofbicyclolonhepaticTNF-αandIL-1βmRNAexpressioninacutealcohol-intoxicatedmice.Bicyclol(200,300mg/kg)wasgivenorallytomicethreetimesbeforealcoholtreatment.Miceweresacrificedat12hafteralcoholadministration.(A):lane1–2,Control;lane3–4,Alcohol;lane5–6,By200mg/kg;lane7–8,By300mg/kg.(B):RatioofPCRproductsrelativetoGAPDH.Datawereexpressedasmeans±SD(n=4).*,Pb0.05vs.controlgroup;#,Pb0.05,###,Pb0.001vs.alcoholgroup.[1]ZhaoJ,ChenH,LiY.Protectiveeffectofbicyclolonacutealcohol-inducedliverinjuryinmice[J].EurJPharmacol,2008,586(123):322-331.[2]李燁，李燕，劉耕陶.雙環(huán)醇對實驗性肝纖維化的防護作用及分子機制.中華醫(yī)學雜志,2004,84(24):2096-2101現(xiàn)在是15頁\一共有43頁\編輯于星期六抗肝損傷分子機制-抑制炎癥導致的肝細胞凋亡趙冬梅、劉耕陶.雙環(huán)醇對刀豆蛋白A所致小鼠肝細胞核DNA損傷的保護作用.中華醫(yī)學雜志，2001,81(14):844-848.A:100bp.DNA條帶標準品B

C:正常對照組D

E

F:ConA模型對照組G

H

I:百賽諾150mg/kg現(xiàn)在是16頁\一共有43頁\編輯于星期六WangH,LiY.EurJPharmacol.2006;534(1-3):194-201.Effectofbicyclolonliverinjuryinducedbylipopolysaccharide/D-galactosamineinmiceLiverspecimenswereobtainedat6hafterLPS/Dgalactosamineinjection.(A)Normalcontrol;(B)(C)carboxymethylcellulosevehicleadministration1hbeforeLPS/GalNinjection;(D)bicyclol300mg/kgadministrationfor3times1hbeforeLPS/D-galactosamineinjection;(E)bicyclol300mg/kgadministrationonce1hbeforeLPS/D-galactosamineinjection.OriginalmagnificationX100.現(xiàn)在是17頁\一共有43頁\編輯于星期六小結雙環(huán)醇體外對血清ALT、AST的活性無直接抑制作用，體內給藥對肝臟ALT蛋白水平無影響。臨床志愿者口服藥物對轉氨酶活性也無抑制作用。保肝藥的降酶作用來自--肝細胞膜和線粒體膜形態(tài)和功能的改善-抑制炎癥因子及相關受體的表達-抑制炎癥導致的肝細胞凋亡現(xiàn)在是18頁\一共有43頁\編輯于星期六雙環(huán)醇的臨床使用依據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南(2010年更新版)》《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》《酒精性肝病診療指南(2010年修訂版)》《河南省新農(nóng)合按病種付費臨床路徑“酒精性肝炎”》（豫衛(wèi)醫(yī)改（2012）4號文件）現(xiàn)在是19頁\一共有43頁\編輯于星期六1.雙環(huán)醇治療酒精性肝病醫(yī)院：衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院負責人：馬安林試驗組：54例，給予百賽諾50mg，tid.對照組：49例，給予多烯磷脂酰膽堿456mg，tid.2組均連續(xù)用藥36周，試驗組23例、對照組21例患者完成治療前后2次肝穿刺活組織檢查馬安林,郭新珍,劉霞,等.雙環(huán)醇與多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝病的療效比較.中華肝臟病雜志.2011,19(6):471-472現(xiàn)在是20頁\一共有43頁\編輯于星期六雙環(huán)醇與多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝病的療效比較馬安林，郭新珍，劉霞.中華肝臟病雜志.2011.l9(6):471-472.現(xiàn)在是21頁\一共有43頁\編輯于星期六雙環(huán)醇與多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝病的療效比較馬安林，郭新珍，劉霞.中華肝臟病雜志.2011.l9(6):471-472.現(xiàn)在是22頁\一共有43頁\編輯于星期六雙環(huán)醇與多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝病的療效比較馬安林，郭新珍，劉霞.中華肝臟病雜志.2011.l9(6):471-472.現(xiàn)在是23頁\一共有43頁\編輯于星期六雙環(huán)醇與多烯磷脂酰膽堿治療酒精性肝病的療效比較馬安林，郭新珍，劉霞.中華肝臟病雜志.2011.l9(6):471-472.現(xiàn)在是24頁\一共有43頁\編輯于星期六研究結果及結論百賽諾治療組ALT及AST的下降速度和程度優(yōu)于多烯磷脂酰膽堿對照組。

百賽諾治療及對照組36周后可使血清GST—PX水平顯著上升，MDA水平顯著下降。

通過比較治療前后的超聲影像學表現(xiàn)，我們看到兩組治療前后均有一定程度的改善，而且百賽諾可在一定程度上改善肝內脂肪沉積、炎癥死及纖維化，尤其對于炎癥的改善程度?，F(xiàn)在是25頁\一共有43頁\編輯于星期六2.百賽諾治療非酒精性脂肪肝注:1、患者診斷標準符合2006年2月《非酒精性脂肪性肝病診療指南》2、隨機分組采用SPSS15.0統(tǒng)計軟件

3、治療期間均未使用其他保肝藥物78例20歲～64歲非酒精性脂肪性肝病患者，隨機分為兩組采用減輕體重(<1200g/周)為前提的基礎治療聯(lián)合藥物治療，兩組療程均為24周治療組（40例）：基礎治療+百賽諾50mg，tid對照組（38例）：基礎治療+多烯磷脂酰膽堿456mg，tid治療前后檢測：人體學指標、B超、肝功能檢測、肝臟組織學檢查蘇紅領,韓英,樊代明,等.雙環(huán)醇與多烯磷脂酰膽堿治療非酒精性脂肪肝的療效比較.中華肝臟病雜志.2011,19(7):552-553.現(xiàn)在是26頁\一共有43頁\編輯于星期六1051711322320302515035%百賽諾組多烯磷脂酰膽堿組#組間比，P<0.05完全應答率部分應答率研究結果-百賽諾組部分應答率優(yōu)于對照組應答標準：(1)完全應答：ALT復常；超聲遠場回聲衰減程度較治療前改善，且GST-PX和MDA至少l項較治療前改善；脂變、炎癥及壞死積分較治療前減少2分以上。(2)部分應答：ALT復常；超聲檢查指標改善不顯著；組織學改變不明顯。(3)無應答：未達到上述指標者現(xiàn)在是27頁\一共有43頁\編輯于星期六1.百賽諾顯著改善肝功能指標研究結果—百賽諾顯著改善肝功和血脂指標ALP：堿性磷酸酶GGT：谷氨酰轉肽酶2.百賽諾明顯改善血脂指標現(xiàn)在是28頁\一共有43頁\編輯于星期六3.百賽諾明顯改善B超積分研究結果—百賽諾顯著改善B超積分和炎癥近場回聲增高、灶性高回聲或肝光點增粗各計1分；遠場回聲衰減、肝腫大、肝內管道系統(tǒng)顯示不清或無法辨認各計2分。4.百賽諾改善脂肪變性、炎癥、纖維化*與對照組相比，P<0.05現(xiàn)在是29頁\一共有43頁\編輯于星期六百賽諾治療后脂肪變、炎癥、纖維化不同程度減輕

蘇木精一伊紅染色脂肪變性和炎癥壞死治療前治療后纖維化表現(xiàn)網(wǎng)狀纖維染色現(xiàn)在是30頁\一共有43頁\編輯于星期六檢查項目：ALT、AST、TBiL3.百賽諾防治化療藥物所致肝損害周建鳳,陳書長,白春梅,等.雙環(huán)醇片防治化療藥物性肝損害的研究.肝臟,2007,12(4):286-287.現(xiàn)在是31頁\一共有43頁\編輯于星期六結果-百賽諾對肝損害的治療作用現(xiàn)在是32頁\一共有43頁\編輯于星期六結果-百賽諾對肝損害的預防作用現(xiàn)在是33頁\一共有43頁\編輯于星期六現(xiàn)在是34頁\一共有43頁\編輯于星期六本研究表明口服雙環(huán)醇片可有效治療化療藥物性肝

損害，中位治療12天后肝功能即顯著恢復。

化療同時并用雙環(huán)醇片，患者肝功能損害的發(fā)生率

大為下降，程度也明顯減輕，保障了化療按時足量

進行。研究結論現(xiàn)在是35頁\一共有43頁\編輯于星期六XieW,ShiG,ZhangH,etal.HepatologyInternational.2012,6(2):441-448

Arandomized,multi-central,controlledstudyofpatientswithhepatitisBeantigen-positivechronichepatitisBtreatedbyadefovirdipivoxiloradefovirdipivoxilplusbicyclol現(xiàn)在是36頁\一共有43頁\編輯于星期六Arandomized,multi-central,controlledstudyofpatientswithhepatitisBeantigen-positivechronichepatitisBtreatedbyadefovirdipivoxiloradefovirdipivoxilplusbicyclolXieW,ShiG,ZhangH,etal.HepatologyInternational.2012,6(2):441-448

現(xiàn)在是37頁\一共有43頁\編輯于星期六Arandomized,multi-central,controlledstudyofpatientswithhepatitisBeantigen-positivechronichepatitisBtreatedbyadefovirdipivoxiloradefovirdipivoxilplusbicyclolXieW,ShiG,ZhangH,etal.HepatologyInternational.2012,6(2):441-448

現(xiàn)在是38頁\一共有43頁\編輯于星期六XieW,ShiG,ZhangH,etal.HepatologyInternational.2012,6(2):441-448

Arandomized,multi-central,controlledstudyofpatientswithhepatitisBeantigen-positivechronichepatitisBtreatedbyadefovirdipivoxiloradefovirdipivoxilplusbicyclol現(xiàn)在是39頁\一共有43頁\