抗菌藥物種類與其作用機(jī)制

第一節(jié)

抗菌藥物的種類及其作用機(jī)制第一頁(yè)，共34頁(yè)。一、抗菌藥物概念

1.抗菌藥物（antibacterialagents）

指對(duì)病原菌具有抑制或殺滅作用、用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物，包括抗生素（antibiotics）和化學(xué)合成的藥物。

2.抗生素（antibioticagents）：微生物在其代謝過(guò)程中產(chǎn)生的能殺滅或抑制其它特異病原微生物的產(chǎn)物。抗生素分子量小，低濃度就能發(fā)揮其生物活性，有天然和人工半合成兩類。第二頁(yè)，共34頁(yè)。二、抗菌藥物的種類

（一）按抗菌藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分類：1.β-內(nèi)酰胺類（β-lactam）

化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。β-內(nèi)酰胺抗生素分子側(cè)鏈的組成形式多樣，形成了抗菌譜不同、臨床藥理學(xué)特性各異的多種不同β-內(nèi)酰胺抗生素。包括：

第三頁(yè)，共34頁(yè)。?青霉素（penicillin）類：青霉素G、甲氧西林等。?頭孢菌素（cephalosporin）類：頭孢唑啉等。?頭霉素：如頭孢西丁。?單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：如氨曲南。?碳青霉素烯類：亞胺培南與西司他丁合用稱泰能。?β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：如舒巴坦棒酸使酶失活。第四頁(yè)，共34頁(yè)。2.大環(huán)內(nèi)酯類（macrolides）

紅霉素、螺旋霉素等。3.氨基糖苷類（aminoglycosides）

鏈霉素、慶大霉素4.四環(huán)素類（tetracycline）

四環(huán)素、強(qiáng)力霉素等。5.氯霉素類（chloramphenic）

包括氯霉素、甲砜霉素。第五頁(yè)，共34頁(yè)。6.化學(xué)合成的抗菌藥物

磺胺類：磺胺嘧啶（SD）、復(fù)方新諾明（SMZco）等。喹諾酮（fluroqinolone）類：包括氟哌酸、環(huán)丙沙星等。7.其他

抗結(jié)核藥物：利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等。多肽類抗生素：多粘菌素類、萬(wàn)古霉素、桿菌肽、林可霉素和克林霉素等。第六頁(yè)，共34頁(yè)。（二）按生物來(lái)源分類

1.細(xì)菌產(chǎn)生的抗生素

如多粘菌素和桿菌肽。

2.真菌產(chǎn)生的抗生素

如青霉素及頭孢菌素，現(xiàn)在多用其半合成產(chǎn)物。

3.放線菌產(chǎn)生的抗生素

放線菌是生產(chǎn)抗生素的主要來(lái)源。其中鏈霉菌和小單孢菌產(chǎn)生的抗生素最多。常見(jiàn)的抗生素包括鏈霉素、卡那霉素、四環(huán)素、紅霉素、兩性霉素B等。第七頁(yè)，共34頁(yè)。

根據(jù)對(duì)病原菌的作用靶位，將抗生素的作用機(jī)制分為四類（表6-1）。1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成2.影響胞漿膜通透性（多粘菌素）3.抑制蛋白質(zhì)合成（大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖甙類）4.抑制核酸代謝：葉酸代謝；核酸合成（喹諾酮、磺胺類）三、抗菌藥物的作用機(jī)制第八頁(yè)，共34頁(yè)。表6-1抗菌藥物的主要作用部位喹諾酮類林可霉素類氨基糖苷類酮康唑環(huán)絲氨酸利福平紅霉素制霉菌素桿菌肽甲氧芐胺嘧啶四環(huán)素類兩性霉素B萬(wàn)古霉素磺胺藥氯霉素多粘菌素類β-內(nèi)酰胺類核酸合成細(xì)胞蛋白合成細(xì)胞膜滲透性細(xì)胞壁第九頁(yè)，共34頁(yè)。表6-1抗菌藥物的主要作用部位喹諾酮類林可霉素類氨基糖苷類酮康唑環(huán)絲氨酸利福平紅霉素制霉菌素桿菌肽甲氧芐胺嘧啶四環(huán)素類兩性霉素B萬(wàn)古霉素磺胺藥氯霉素多粘菌素類β-內(nèi)酰胺類核酸合成細(xì)胞蛋白合成細(xì)胞膜滲透性細(xì)胞壁第十頁(yè)，共34頁(yè)。G-菌與G+菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)比較圖G-菌第十一頁(yè)，共34頁(yè)。G+菌第十二頁(yè)，共34頁(yè)。抑制胞漿外交叉聯(lián)接過(guò)程（青霉素、頭孢菌素）抑制胞漿膜階段粘肽合成（萬(wàn)古霉素、桿菌肽）抑制胞漿內(nèi)粘肽前體的形成(磷霉素、環(huán)絲氨酸）1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成第十三頁(yè)，共34頁(yè)。

β-內(nèi)酰胺類抗生素主要抑制肽聚糖合成所需的轉(zhuǎn)肽酶反應(yīng)，阻止肽聚糖鏈的交叉連結(jié)，使細(xì)菌無(wú)法形成堅(jiān)韌的細(xì)胞壁。

β-內(nèi)酰胺抗生素可與細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（penicillin-bindingprotein,PBP）共價(jià)結(jié)合。該蛋白質(zhì)是青霉素作用的主要靶位，當(dāng)PBPs與青霉素結(jié)合后，導(dǎo)致了肽聚糖合成受阻。可以抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，使細(xì)菌的細(xì)胞壁形成受阻。細(xì)菌一旦失去細(xì)胞壁的保護(hù)作用，在相對(duì)低滲環(huán)境中會(huì)變形、裂解而死亡。第十四頁(yè)，共34頁(yè)。

有兩種機(jī)制：①某些抗生素分子（如多粘菌素類）呈兩極性，親水端與細(xì)胞膜蛋白質(zhì)部分結(jié)合，親脂端與細(xì)胞膜內(nèi)磷脂結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)菌胞膜裂開(kāi)，胞內(nèi)成分外漏，細(xì)菌死亡。②兩性霉素B和制霉菌素能與真菌胞膜上固醇類結(jié)合，酮康唑抑制真菌胞膜中固醇類的生物合成，均致細(xì)胞膜通透性增加。細(xì)菌胞膜缺乏固醇類，故作用于真菌的藥物對(duì)細(xì)菌無(wú)效。2.損傷細(xì)胞膜的功能,增加細(xì)胞膜的通透性第十五頁(yè)，共34頁(yè)。氨基糖苷類——蛋白質(zhì)合成全過(guò)程抑制藥四環(huán)素類——30S亞基抑制藥氯霉素林可霉素類50S亞基抑制藥大環(huán)內(nèi)酯類3.抑制蛋白質(zhì)的合成

抗生素可影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，作用部位及作用時(shí)段各不相同。結(jié)果細(xì)菌蛋白質(zhì)合成受到干擾。第十六頁(yè)，共34頁(yè)。4.抑制核酸（DNA/RNA）合成喹諾酮類：作用于DNA回旋酶，抑制細(xì)菌繁殖。利福平（RFP）：與依賴DNA的RNA多聚酶結(jié)合，抑制mRNA的轉(zhuǎn)錄?；前奉愃幬铮号c對(duì)氨基苯甲酸（PABA）的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸合成減少，影響核酸的合成，抑制細(xì)菌繁殖。抗生素可通過(guò)影響細(xì)菌核酸合成發(fā)揮抗菌作用。第十七頁(yè)，共34頁(yè)。影響葉酸代謝(TMP)

TMP與磺胺藥合用(復(fù)方新諾明)有協(xié)同作用

第十八頁(yè)，共34頁(yè)?？咕幬镒饔脵C(jī)制總結(jié)圖示第十九頁(yè)，共34頁(yè)。20

耐藥性（drugresistance）：是指細(xì)菌對(duì)藥物所具有的相對(duì)抵抗性。耐藥性的程度以最小抑菌濃度（MIC）表示臨床致病菌如金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌、大腸埃希菌、志賀菌屬等的抗藥情況尤為突出第一節(jié)細(xì)菌的耐藥性

第二十頁(yè)，共34頁(yè)。Someofantibiotic-resistantbacteriaM.tuberculolsisE.coliP.aeruginosaS.dysenteriaeS.pneumoniaeH.influenzaeN.gonorrhoeaeE.faecalis

AcinetobacterS.aureaus第二十一頁(yè)，共34頁(yè)?？咕幬锏淖饔门c細(xì)菌耐藥性的關(guān)系抗菌藥物的選擇壓力第二十二頁(yè)，共34頁(yè)。第二十三頁(yè)，共34頁(yè)。24

（一）固有耐藥性:指天然耐藥性。（二）獲得耐藥性：細(xì)菌DNA改變而獲得了耐藥性。

1、染色體突變：自發(fā)的突變。突變頻率很低，只產(chǎn)生對(duì)1種或2種相似的藥物耐藥，且性質(zhì)較為穩(wěn)定，其產(chǎn)生和消失（即回復(fù)突變）與藥物接觸無(wú)關(guān)。

一、細(xì)菌耐藥性的分類：

第二十四頁(yè)，共34頁(yè)。25

2、質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性：R質(zhì)粒①接合性R質(zhì)粒：通過(guò)接合方式轉(zhuǎn)移。②非接合性R質(zhì)粒：通過(guò)轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)方式轉(zhuǎn)移。

3、轉(zhuǎn)座因子介導(dǎo)的耐藥性：轉(zhuǎn)座子（transposon,Tn）可攜帶與轉(zhuǎn)座有關(guān)的基因和耐藥基因。

第二十五頁(yè)，共34頁(yè)。26

一、鈍化酶的產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶(β-lactamase)氨基糖苷類鈍化酶氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶甲基化酶第二節(jié)細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制

第二十六頁(yè)，共34頁(yè)。第二十七頁(yè)，共34頁(yè)。第二十八頁(yè)，共34頁(yè)。第二十九頁(yè)，共34頁(yè)。30

利福平：作用點(diǎn)是RNA聚合酶的β亞基。當(dāng)β亞基的編碼基因突變時(shí)，就產(chǎn)生了耐藥性。

青霉素：耐藥菌株的PBPs數(shù)量減少或構(gòu)型變化均可使青霉素的結(jié)合減少而出現(xiàn)耐藥性。如：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）。

二、藥物作用的靶位發(fā)生改變

第三十頁(yè)，共34頁(yè)。31

三、胞壁通透性的改變和主動(dòng)外排機(jī)制

改變細(xì)胞壁通透性主動(dòng)外排機(jī)制

四、抗菌藥物的使用與細(xì)菌耐藥性的關(guān)系：臨床不合理用藥形成了抗菌藥