抗生素治療失敗原因分析

治療失敗的定義

治療過程中死亡治療72小時(shí)后仍有持續(xù)發(fā)熱治療48小時(shí)后仍有持續(xù)菌血癥第一頁，共80頁。影響抗生素療效的因素致病菌宿主藥物診斷第二頁，共80頁。原因一誤將非感染性疾病判斷為感染性疾病第三頁，共80頁。判斷是否細(xì)菌感染發(fā)熱白細(xì)胞增高Ｃ反應(yīng)蛋白增高分泌物的性狀第四頁，共80頁。抗生素治療失敗的原因診斷錯(cuò)誤

非感染性疾病(CAP)肺梗塞左心功能不全肺水腫間質(zhì)性肺疾病嗜酸粒細(xì)胞性肺炎肺不張支氣管肺癌第五頁，共80頁。腫瘤淋巴瘤白血病肝癌腎上腺腫瘤消化道腫瘤第六頁，共80頁。風(fēng)濕性疾病巨細(xì)胞動(dòng)脈炎Still’s病紅斑狼瘡系統(tǒng)性血管炎顳動(dòng)脈炎肉芽腫病第七頁，共80頁。藥物熱AntibioticsAtropineAntihistaminesAspirin第八頁，共80頁。原因二選用的抗生素未能覆蓋致病菌第九頁，共80頁。抗生素治療失敗的原因

藥物未能覆蓋致病菌二重或多重感染特殊病原體感染TB不典型致病菌肺炎支原體嗜肺軍團(tuán)菌肺炎衣原體第十頁，共80頁?？股刂委熓〉脑?/p>

藥物未能覆蓋致病菌病毒真菌原蟲寄生蟲第十一頁，共80頁。減少抗生素治療失敗，需要在使用抗生素前知道感染部位常見致病菌的分布及藥物敏感的情況。第十二頁，共80頁。上呼吸道感染常見致病菌病毒鼻病毒冠狀病毒副流感病毒、流感病毒腺病毒ＥＢ病毒呼吸道合胞病毒和柯薩奇病毒第十三頁，共80頁。急性中耳炎的細(xì)菌分布第十四頁，共80頁。急性鼻竇炎常見病原菌第十五頁，共80頁。治療上呼吸道感染，首選判斷是否已有細(xì)菌感染，選擇抗生素需覆蓋肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及卡他莫拉菌第十六頁，共80頁。支氣管炎常見病原菌第十七頁，共80頁。CAP常見致病菌肺炎鏈球菌20-60%流感嗜血桿菌3-10%口腔厭氧菌6-10%金葡菌3-5%其它G-桿菌3-10%呼吸道病毒2-15%嗜肺軍團(tuán)菌2-8%肺炎衣原體5-17%卡他莫拉菌1-3%第十八頁，共80頁。第二代頭孢菌素抗菌譜廣對肺炎鏈球菌及流感嗜血桿菌佳副作用少生物利用度高組織濃度中第十九頁，共80頁。新大環(huán)內(nèi)酯

組織濃度高服用方便付作用少不典型致病菌佳年輕患者可首選用于CAP對流感嗜血桿菌差肺炎鏈球菌耐藥率高第二十頁，共80頁。喹諾酮類抗菌譜廣組織濃度高服用方便對肺炎鏈球菌差付副作用多小孩孕婦禁用影響藥物因素多抗菌能力較弱第二十一頁，共80頁。藥物選擇不當(dāng)是抗生素治療失敗的重要原因第二十二頁，共80頁。呼吸機(jī)相關(guān)HAP患者死亡率的相關(guān)因素變量高危情況之種類相關(guān)OR值95%可信區(qū)間P值潛在疾病 UF/RF 8.843.62-22.220.0018急性呼吸衰竭 是11.944.75-30 0.0065惡化休克 存在2.831.41-6.78 0.016抗生素治療 不恰當(dāng)5.812.70-12.480.02ICU 非心臟手術(shù)3.361.70-6.71 0.06UF=最終結(jié)局為死亡的潛在疾?。籖F=迅速引起死亡的潛在疾?。籄RF＝急性呼吸衰竭AdaptedfromTorresAetalAmRevRespirDis1990;142:523-528.一項(xiàng)前瞻性研究：第二十三頁，共80頁。IndependentRiskFactorsforHospitalMortality**Includeslogisticregressionmodel,wherehospitalmortalityisthedependentoutcomevaribleandthestudypopulationwastheentirepatientcohort(n=2000).+AOR=adjustedoddsratio.第二十四頁，共80頁。不適當(dāng)抗生素治療增加ICU感染肺炎病死率P=0.03850510152025適當(dāng)治療(n=284)不適當(dāng)治療(n=146)死亡率%16.224.7AdaptedfromAlvarez-LermaFetalIntensiveCareMed1996;22:387-394.一項(xiàng)前瞻性單中心隊(duì)列研究第二十五頁，共80頁。在免疫功能正?；颊咧羞M(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究：用廣譜抗生素治療重癥CAP的療效65.9%6.3%12.7%14.8%15.7%5.2%47.3%31.5%85%治愈68%020406080廣譜抗生素*治療(n=47)其他**治療(n=19)初治的治愈率根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果更改治療方案后的治愈率治療失敗后更改治療方案后的治愈率病死率*紅霉素+妥布霉素或頭孢孟多**大多數(shù)為-內(nèi)酰胺類抗生素AdaptedfromPachonJetalAmRevRespirDis1990;142:369-373.第二十六頁，共80頁。社區(qū)獲得性肺炎常不被覆蓋的致病菌MRSA耐三代頭孢的GNB真菌耐其他抗生素的GNB部分GPB軍團(tuán)菌第二十七頁，共80頁。ClassificationofInadequateAntimicrobialTreatmen*第二十八頁，共80頁。醫(yī)院及ICU獲得性肺炎不易被覆蓋的致病菌耐三代頭孢的GNB耐其他抗生素的GNBMRSA部分GPB第二十九頁，共80頁。OSSA=oxacillin-sensitiveSaureus;GNS=coagulase-negativeStaphylococci.+Includesceftriaxoneandceftazidime.+Otherantibioticsinluded:ampicillin-sulbactam(n=2),cefazolin(n=2),ampicillin(n=1)oxacillin(n=1),andpip/taz(n=1).Otherantibiotics:cefazolin(n=6),pipercillintaz(n=3),imipenem(n=2),mezlocillin(n=2),ciprofloxacin(n=2),cefepime (n=2),ampicillin(n=1),oxacillin(n=1),aminglycoside(n=1),trimethoprim-sulfamethoxazole(n=1)第三十頁，共80頁。ICU感染肺炎的不能被抗生素初治方案覆蓋的致病菌分離微生物名稱 總株數(shù) 抗生素使用恰當(dāng) 抗生素使用不當(dāng) 抗生素不能 （株數(shù)）（株數(shù)）（覆蓋菌株%）綠膿桿菌 174 110 6436.8金黃色葡萄球菌 102 72 3029.4不動(dòng)桿菌屬 56 28 2850.0克雷伯桿菌屬 21 19 29.5肺炎鏈球菌 21 18 3 14.3流感嗜血桿菌 21 20 14.8大腸桿菌 16 12 4 25.0腸桿菌屬 16 8 8 50.0奇異變形桿菌 15 11 4 26.7粘質(zhì)沙雷氏菌 14 9 5 35.7 AdaptedfromAlvarez-LermaFetalIntersiveCareMed.1996;22:387-394.一項(xiàng)為期一年的前瞻性、多中心研究第三十一頁，共80頁。原因三細(xì)菌對抗生素的耐藥第三十二頁，共80頁。多重耐藥陽性球菌

MRSA凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）

MRSE甲氧西林耐藥溶血性葡萄球菌青霉素耐藥肺炎鏈球菌（PRSP）萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）萬古霉素中介金葡菌第三十三頁，共80頁。

多重耐藥陽性球菌

紅霉素耐藥β-溶血性鏈球菌紅霉素耐藥化膿性鏈球菌耐大環(huán)內(nèi)酯類-林可霉素類-鏈陽霉素B的化膿性鏈球菌（MLSB耐藥）耐大環(huán)內(nèi)酯類-林可霉素類-鏈陽霉素B的β-溶血性鏈球菌第三十四頁，共80頁。常見的耐藥革蘭陰性菌大腸桿菌和肺炎克雷伯菌--2001年，累計(jì)有150種以上的超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBL）

綠膿桿菌--對抗生素高度多重內(nèi)源性耐藥機(jī)制--死亡率最高腸桿菌--易發(fā)生AmpD基因突變，應(yīng)用頭孢菌素后，產(chǎn)生大量的BushI型-內(nèi)酰胺酶導(dǎo)致耐藥第三十五頁，共80頁。不充分初始治療患者更改抗生素的原因MRSA=耐甲氧西林金黃色葡萄球菌AdaptedfromKollefMH,WardSChest1998;113(2):412-420.一項(xiàng)前瞻性單中心隊(duì)列研究耐氨基糖甙類、環(huán)丙沙星和亞胺培南的革蘭陰性桿菌1002468N=4423975耐3代頭孢菌素的革蘭陰性桿菌

需覆蓋MRSA加用萬古霉素需抗真菌/病毒治療12141618202224患者例數(shù)第三十六頁，共80頁。第第

三三

代頭孢菌素代頭孢菌素過度使用后過度使用后的的選擇作用選擇作用G-G-G+G+產(chǎn)產(chǎn)

ESBLESBL

的的大腸桿菌，肺炎克雷大腸桿菌，肺炎克雷伯菌伯

等等高產(chǎn)高產(chǎn)

AMPCAMPC

酶酶的的腸桿菌屬菌，枸櫞腸桿菌屬菌，枸櫞酸菌，沙雷氏菌等酸菌，沙雷氏菌等MRSAMRSA，，VREVRE，，PRPPRSP對三代頭孢菌素耐藥耐藥對第三代頭孢菌素及對第三代頭孢菌素及酶抑制劑復(fù)合制劑酶抑制劑復(fù)合制劑耐藥耐藥碳青霉烯類抗生素碳青霉烯類抗生素

碳青霉烯類抗生素，碳青霉烯類抗生素，第四代頭孢菌素第四代頭孢菌素

萬古霉素萬古霉素第三十七頁，共80頁。ESBLs的發(fā)現(xiàn)和流行1982年英國發(fā)現(xiàn)一株耐頭孢他啶的產(chǎn)酸克雷伯菌，與TEM-1相比僅有一個(gè)氨基酸的差異1983年德國發(fā)現(xiàn)首例ESLBs的臭鼻克雷伯菌(SHV-2)，與SHV-1相比，僅有一個(gè)氨基酸的差異1992年法、英、葡醫(yī)院分離出的KP中有14%~16%產(chǎn)ESBL，而在EC中的比例僅為0.1%第三十八頁，共80頁。ESBLs的發(fā)現(xiàn)和流行1992~1996，美國一醫(yī)院的EC和KP的檢出率分別為1%和4%；1996年另兩家醫(yī)院ESBL的檢出率分別是35%和42%ESBL除南極洲外均有發(fā)現(xiàn)。歐洲以TEM-3為主，美國以TEM-10,12,16為主，而SHV-2,5似乎世界內(nèi)流行1997年瑞士發(fā)現(xiàn)SHV亞型韓國報(bào)道存在產(chǎn)SHV-11,2的細(xì)菌90年代以來，已成為全球性問題第三十九頁，共80頁。ESBLs的發(fā)現(xiàn)和流行香港：90年：ECO(1.6%)KL-(2.8%)EN-(24.1%) 95年：ECO(2.6%)KL-(10.8%)EN-(22.7%)廣州：95年：ECO，KPN(5%，ICU，默沙東)96年：ECO(18%)KPN(19%)EN-(16%)98年：ECO(40%)KPN(38%)EN-(38%)

2000年后？第四十頁，共80頁。

北京：CTX-M-3，11上海：CTX-M-3廣州：CTX-M-3，11杭州：CTX-M-3，9，13，14，15，22

中國ESBL的主要基因型第四十一頁，共80頁。ESBL基本概念細(xì)菌一旦產(chǎn)生此類酶，臨床上對所有青霉素類、頭孢類和單酰胺類抗生素耐藥，而對碳青霉烯類和頭霉烯類較為敏感對酶抑制劑敏感第四十二頁，共80頁。ESBLs的基本概念主要由克雷伯菌和大腸埃希菌產(chǎn)生；為絲氨酸蛋白酶衍生物，水解內(nèi)酰胺環(huán)體外試驗(yàn)：對三代頭孢和氨曲南抑菌環(huán)縮小，但不一定在耐藥范圍加入克拉維酸可使抑菌環(huán)擴(kuò)大臨床對內(nèi)酰胺類耐藥，對碳青霉烯類和頭霉烯類藥物敏感由質(zhì)粒介導(dǎo)，往往由普通的內(nèi)酰胺酶基因(TEM-1、TEM-2、SHV-1)突變而來，能水解氧亞氨基-b-內(nèi)酰胺抗生素，目前已有兩百多種，多重耐藥第四十三頁，共80頁。ESBLs的靶抗生素頭孢泊肟(cefpodoxime)(CPD)*安曲南(aztreonam)(ATM)頭孢他啶(ceftazidime)(CAZ)頭孢噻肟(cefotaxime)(CTX)頭孢曲松(ceftriaxone)(CRO)第四十四頁，共80頁。ESBLs的代表性菌株大腸埃希菌肺炎克雷伯菌粘質(zhì)沙雷菌弗勞地枸櫞酸菌陰溝腸桿菌銅綠假單胞菌等第四十五頁，共80頁。廣譜酶(TEM-1，TEM-2，SHV-1)主要滅活青霉素和窄譜頭孢菌素(一、二代頭孢)，三代頭孢菌素對其穩(wěn)定ESBLs能分解三代頭孢(頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢曲松)以及單環(huán)酰胺類的氨曲南，但大多數(shù)產(chǎn)ESBLs菌株對復(fù)合三代頭孢(如舒普深)敏感，幾乎所有產(chǎn)ESBLs菌株對泰能敏感產(chǎn)ESBLs菌株的耐藥特點(diǎn)第四十六頁，共80頁。

頭孢他啶可以選擇出產(chǎn)生ESBLs的菌株產(chǎn)生ESBL的病人53%曾經(jīng)在前一個(gè)月使用過頭孢他啶在ESBL爆發(fā)流行之前頭孢他啶的用量是以前的六倍頭孢他啶治療中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的兒科腫瘤病房發(fā)生ESBL爆發(fā)流行

AnnInternMed1993選擇產(chǎn)生ESBLs的危險(xiǎn)因素第四十七頁，共80頁。

ESBL基因型已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了150多種TEM 65SHV 38OXA 15CTX-M 23其他型 10第四十八頁，共80頁。產(chǎn)ESBL的大腸桿菌、克雷伯菌的敏感性*抗生素 大腸桿菌

克雷伯菌屬

ESBL(+) ESBL(-) ESBL(+) ESBL(-)菌株數(shù) 71 172 44 106泰能 100 100 100 100美唑 88 92 94 86西叮 70 83 86 60他啶 76 95 90 97吡肟 89

94

88

97氨曲南 9 93 21 90噻肟 1 91 0 89曲松 2 93 0 93*數(shù)據(jù)來源于協(xié)和醫(yī)院ddstmethod第四十九頁，共80頁。產(chǎn)ESBL大腸、克雷伯的敏感性*（%）抗生素 Eco.

Kpn

ESBL(+) ESBL(-) ESBL(+) ESBL(-)菌株數(shù) 71 172 44 106

阿米 85 94 82 99舒普深 19 94 42 95派拉 0 35 0 63特治星 56 89 79 91特美叮 7 63 20 83環(huán)丙 20 44 75 86*數(shù)據(jù)來源于協(xié)和醫(yī)院第五十頁，共80頁。AmpC酶水解以下抗生素：青霉素類耐藥頭霉素類耐藥1,2,3代頭孢菌素類耐藥 單環(huán)類 耐藥加酶抑制劑復(fù)合藥（克拉維酸，舒巴坦，他唑巴坦）耐藥可分為誘導(dǎo)型，結(jié)構(gòu)型和質(zhì)粒型。

什么是AmpC酶？第五十一頁，共80頁。誘導(dǎo)型AmpC酶亞胺培南或頭孢西丁頭孢他啶第五十二頁，共80頁。5種抗生素對60株耐頭孢他啶的

腸桿菌屬和枸櫞酸桿菌屬的活性S%第五十三頁，共80頁。6種抗微生物藥對109株腸桿菌屬的活性藥名 敏感％ 耐藥％MIC50MIC90

亞胺培南100 0 0.324頭孢吡肟 896 0.38 12頭孢哌酮/舒巴坦69 16 296頭孢他啶64 28 2 512 頭孢曲松5535 2512哌拉西林 51 46 16 512

YingchunXu,MinjunChenetal.DiagnMicrobiolInfectDis1999;35:135-142

第五十四頁，共80頁。14株陰溝腸桿菌耐藥株對10種抗生素的MIC（g/ml）

菌株 哌拉 哌唑 噻肟 曲松 他啶 曲南 吡肟 亞培 慶大 1 64 16 32 128 128 32 0.25 0.5 0.5

2 512 64 256 256 128 128 4 0.125 0.5

5 128 64 128 128 128 64 4 2

32 6 64 32 64 64 128 64 0.5 0.125 0.5

8 512 64 256 512 256 64 4 0.125 0.5

13 512 64 256 256 256 64 4 0.125 0.5

14 256 32 128 256 128 64 2 0.125 0.5

18 256 64 128 128 128 64 4 0.25 0.25

19 128 16 64 256 128 32 0.5 0.25 4

20 128 32 256 256 128 32 2 0.125 1

23 512 128 128 256 256 64 4 0.25

32 24 128 16 128 256 128 64 0.5 0.25 0.25

25 256 64 128 256 128 64 2 0.25 0.25

27 512 128 256 512 256 128 4 0.25 0.25

ESBLAmpC－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋－ ＋吳偉元，陳民鈞等。中國臨床藥理學(xué)雜志，2001,70:104-109第五十五頁，共80頁。

90％的基因與陰溝腸桿菌的AmpC同源肺炎克雷伯菌質(zhì)粒介導(dǎo)的MIR－1酶傳播水解：頭孢西丁頭孢他啶頭孢噻肟頭孢曲松1988年美國Papanicolaou

質(zhì)粒型AmpC酶第五十六頁，共80頁。第五十七頁，共80頁。如何推測大腸桿菌和肺炎克雷伯菌產(chǎn)生質(zhì)粒AmpC酶？頭孢西丁或頭孢美唑 R三代頭孢菌素 R/I/S加酶抑制劑類 R/I/S頭孢吡肟 S碳青霉烯類 S第五十八頁，共80頁。ESBL與AmpC的差別

ESBL高產(chǎn)AmpC質(zhì)粒AmpC SSBL 酶＋膜蛋白

碳青霉烯類 S S

S S

R頭孢吡肟 S/I/R

SS

S/I/R R酶抑制復(fù)合藥 s Rr R R 三代頭孢菌素 R/I/s RR/I/s R R頭霉菌素 S RR R R主要細(xì)菌： 肺克 陰溝肺克 大腸 嗜麥芽 大腸 枸櫞酸大腸 肺克 鮑曼 沙雷沙門菌 綠膿 綠膿 第五十九頁，共80頁。

腸桿菌屬沙雷菌屬枸櫞酸菌屬等的治療建議產(chǎn)誘導(dǎo)型AmpC酶：

頭孢吡肟,頭孢哌酮-舒巴坦，哌拉-他唑巴坦,頭孢他啶,碳青酶烯類,氟喹諾酮類產(chǎn)結(jié)構(gòu)型AmpC酶：

頭孢吡肟，碳青酶烯類，氟喹諾酮類產(chǎn)ESBL：碳青霉烯類，哌酮-舒巴坦,哌拉-他唑巴坦,

頭孢吡肟（CTX-M），氟喹諾酮產(chǎn)SSBL：碳青酶烯類，頭孢吡肟，氟喹諾酮類或聯(lián)合阿米卡星第六十頁，共80頁。

抗生素治療失敗的原因影響抗生素吸收的因素腸道運(yùn)功能影響吸收蠕動(dòng)過快腹瀉嘔吐腸系膜動(dòng)脈血流量減少動(dòng)脈血壓下降藥物顆大小第六十一頁，共80頁?？股刂委熓〉脑蛴绊懣股匚盏囊蛩乩砘蛩嘏c食物相互作用與其他藥物相互作用如喹酮諾類二價(jià)陽離子鋁、鎂肌注肌肉血供血壓下降第六十二頁，共80頁。施復(fù)捷口服吸收率高且不受食物影響口服吸收率(%)施復(fù)捷頭孢克洛頭孢呋辛酯食物對口服吸收率的影響*資料來源：《實(shí)用抗菌藥物學(xué)》1998，第二版；頭孢丙烯藥物說明書；頭孢克洛藥物說明書；頭孢呋辛酯藥物說明書。第六十三頁，共80頁。施復(fù)捷血峰濃度不受食物影響食物對藥物血峰濃度的影響（口服500mg）血峰濃度mg/L施復(fù)捷頭孢克洛頭孢呋辛酯*資料來源：《實(shí)用抗菌藥物學(xué)》1998，第二版；頭孢丙烯藥物說明書；頭孢克洛藥物說明書；頭孢呋辛酯藥物說明書。第六十四頁，共80頁。施復(fù)捷的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)口服吸收率高達(dá)95％，胃腸道副反應(yīng)發(fā)生率低。在二代口服頭孢菌素中，唯有施復(fù)捷的吸收率和血峰濃度不受食物影響。血漿半衰期1.3小時(shí)，組織穿透性佳；組織半衰期4.5小時(shí)，確保更長的體內(nèi)有效藥物濃度持續(xù)時(shí)間。尿中藥物濃度(口服500mg)可達(dá)到1000mg/L（頭孢克洛為900mg/L），遠(yuǎn)超過常見致病菌MIC值。第六十五頁，共80頁?？股刂委熓〉脑蚩股氐膭┝坎蛔銜r(shí)間依賴性抗生素不注意藥物的半衰期給藥間隔不正確濃度依賴性抗生素低劑量多次給藥第六十六頁，共80頁。T>MIC模式圖時(shí)間（H）抗菌MICT>MIC血藥濃度（mg/L）T>MIC給藥間隔(h)x100%=?藥物濃度－時(shí)間曲線T>MIC(h)T>MIC大于給藥間隔的40%，則可達(dá)到大于85%的臨床療效第六十七頁，共80頁。二代口服頭孢菌素常用劑量給藥后

對肺炎鏈球菌的PK/PD*CurrentInfectiousDiseaseReports2001,3:29248402640.25500mgbid頭孢呋辛酯268452820.25500mgbid頭孢丙烯064016521.00500mgtid頭孢克洛T>MIC%MIC90T>MIC%MIC90T>MIC%MIC90PRSPPISPPSSP給藥方案抗生素第六十八頁，共80頁?？股刂委熓〉脑蚩股氐膭┝坎蛔銜r(shí)間依賴性抗生素不注意藥物的半衰期給藥間隔不正確濃度依賴性抗生素低劑量多次給藥第六十九頁，共80頁?？股刂委熓〉脑虺霈F(xiàn)并發(fā)癥

膿胸遷徙性病灶膿瘍膿腫形成肺炎旁滲出第七十頁，共80頁?？股刂委熓〉脑蛩幬餆嵊盟幒?-10天出現(xiàn)停藥后2-3天體溫可正常多伴皮疹(固定性紅斑、麻疹樣或猩紅熱樣皮疹、多形性紅斑、脫脂性皮炎等)可伴過敏癥狀(如關(guān)節(jié)腫痛、淋巴結(jié)腫大、血管神經(jīng)性水腫等)幾乎所有的藥物都可引起藥物熱第七十一頁，共80頁。抗生素治療失敗的原因宿主因素年齡基礎(chǔ)疾病免疫功能低下第七十二頁，共80頁。呼吸機(jī)相關(guān)HAP患者死亡率的相關(guān)因素變量高危情況之種類相關(guān)OR值95%可信區(qū)間P值潛在疾病 UF/RF 8.843.62-22.220.0018急性呼吸衰竭 是