藥物臨床研究

1

藥物臨床試驗

曾繁典

2013.1.222

定義:

任何在人體（病人或健康志愿者）所進行用以證實或揭示試驗藥物的作用、不良反應(yīng)及/或其吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律的系統(tǒng)性研究目的：確定試驗藥物的療效、安全性及其臨床使用價值

藥物臨床試驗藥物臨床試驗在新藥研發(fā)中的意義

研制新藥應(yīng)向國家藥品監(jiān)督管理部門或者省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報送研制方法、質(zhì)量指標、藥理及毒理試驗結(jié)果等有關(guān)資料和樣品，經(jīng)批準后方可進行臨床試驗。完成臨床試驗并通過生產(chǎn)審批的新藥，由國家藥品監(jiān)督管理部門批準發(fā)給新藥證書。生產(chǎn)新藥，則需經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門發(fā)給批準文號

——引自中華人民共和國藥品管理法（2001年）3臨床試驗在新藥研發(fā)過程中的意義藥物臨床研究類型

系統(tǒng)性的藥物臨床試驗系統(tǒng)性--分期進行，適用于新藥受試者--健康志愿者至目標適應(yīng)證患者樣本量--由少至多藥物生物利用度及等效性試驗，適用于仿制藥6臨床試驗分期7

I期：初步臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。研究人體對新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)具體內(nèi)容：人體耐受性試驗

人體藥代動力學(xué)研究臨床試驗分期9

III期：治療作用確證階段進一步驗證藥物對目標適應(yīng)證患者的治療作用和安全性評價藥物治療受益與風(fēng)險的關(guān)系為藥物注冊申請審查提供充分的臨床依據(jù)應(yīng)是具有足夠樣本量的多中心隨機盲法對照試驗

臨床試驗分期10IV期：新藥上市后應(yīng)用研究階段考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)評價在普通或特殊人群中使用的受益與風(fēng)險關(guān)系改進給藥劑量和方法認識藥物在“真實世界”的有效性、安全性藥物研發(fā)的漫長歷程臨床一期二期三期四期臨床前研究11I期臨床試驗

主要受試對象：一般藥物，健康志愿者（Healthvolunteers)為主

特殊藥物（如抗癌藥、依賴性鎮(zhèn)痛藥）,可選輕癥患者設(shè)計要點：入選標準:年齡,性別,民族,體重,健康狀況等排除標準:不符合健康標準者,嗜煙酒者等病史與體格檢查:既往史,現(xiàn)況,體檢,實驗室檢查

例數(shù):每組6–12人13

人體耐受性試驗（Tolerancestudy）標準體重查對表

身高(cm)標準體重(kg)體重范圍(10%)

16056.050.4-61.6

16257.551.7–63.1

16458.852.9–64.7

16660.254.2–66.2

16861.655.4–67.8

17063.056.7–69.3

17266.458.0–70.8

17465.859.2–72.4

17667.260.5–73.9

17868.661.7–75.5

18070.063.0–77.0

標準體重(kg)=0.7(身高cm-80)體重指數(shù)BMI，即BMI=(體重kg)/(身高m)2中國人正常值

19–24間14I期臨床試驗—人體耐受性試驗初試劑量(最小起始量)：慎重選定，保障安全同類型藥物臨床治療量的1/10

敏感動物L(fēng)D50的1/600(Blachwell)

最小有效量的1/60(1%-2%)

最大試驗量：參考同類型藥物臨床應(yīng)用單次最大劑量

動物長期毒性試驗中最大耐受量的1/5-1/215

劑量設(shè)計I期臨床試驗—人體耐受性試驗17給藥前試驗當天停藥第1天用藥次數(shù)用藥1↑癥狀√√√臨床體檢√√√心電圖檢查√√√血液學(xué)檢查√√√尿液分析√√√血生化檢查√√√單次用藥耐受性試驗流程表連續(xù)用給藥耐受性試驗流程表18項目用藥連續(xù)用藥試驗期（天）

前1234567①②

①②①②

①②

①②①②①②停藥后用藥次數(shù)1234567891011121314用藥↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑↑

↑↑癥狀√√√√√√√√√√√√√√√√臨床體檢√√√√√√√√血液學(xué)檢查√√

√尿液分析√√√血生化檢查√√√①

6am②

6pmI期臨床試驗—人體耐受性試驗藥物不良事件觀察表不適主訴□無□有用藥局部反應(yīng)□無□有皮疹□無□有瘙癢□無□有鞏膜黃染□無□有皮下出血□無□有鼻衄□無□有鼻塞□無□有牙齦出血□無□有頭暈□無□有心悸□無□有胸悶□無□有失眠□無□有…….（如填寫“有”，則需再記錄至不良事件表）19I期臨床試驗

人體初步藥代動力學(xué)(PK)研究主要受試對象：健康志愿者為主方法：監(jiān)測受試者按與臨床推薦相同用藥途經(jīng)用藥后，血藥濃度的經(jīng)時變化參數(shù)：

峰濃度（Cmax）峰時間（Tmax）

半衰期（t1/2）分布容積（Vd）

消除速率常數(shù)（Ke)消除率（CL）

藥時曲線下面積（AUC）意義：認識藥物體內(nèi)過程，為臨床用藥方案提供藥動學(xué)依據(jù)21先初試2人,各測15點,選出0.511.522.53481224較合適的10個點(黃實心點)血藥濃度時間22I期臨床試驗劑量的選定：

參考人體耐受劑量及預(yù)期II期臨床試驗劑量選定結(jié)論：計算藥代動力學(xué)(PK)參數(shù)

--檢測不同劑量(低、中、高)的PK參數(shù)分析劑量水平與藥物PK參數(shù)的相關(guān)性

--單次用藥與多次用藥的PK

比較，以評價藥物體內(nèi)蓄積性

--監(jiān)測進食對藥物PK影響對II期臨床試驗方案的建議23人體初步藥代動力學(xué)研究III期臨床試驗

設(shè)計要求：具足夠樣本量的多中心隨機盲法對照性試驗受試例數(shù)：試驗組例數(shù)不少于300例

對照組例數(shù)不少于100例25藥物臨床試驗方案的重要性Clinicaltrial的主要文件由sponsor和PrincipalInvestigator(PI)共同討論制定反映雙方對本項試驗的目的規(guī)定和技術(shù)要求

Investigator實施clinicaltrial的科學(xué)依據(jù)

monitor對試驗進行監(jiān)查的工作依據(jù)協(xié)調(diào)處理研究者和受試者間糾紛的法律依據(jù)組織和協(xié)調(diào)多中心臨床試驗，保證多中心研究過程及結(jié)論具可比性的工作依據(jù)26抽樣及樣本分配的隨機性總體各個體有均等機會被抽樣入選消除研究者主觀意志或客觀條件的影響,使具不同特征的個體，有同等機會被分配至不同試驗組隨機分配，有利不同試驗組基本情況具可比性

Randomizationisthe“processofassigningsubjectstotreatmentorcontrolgroupsusinganelementofchancetodeterminetheassignmentsinordertoreducebias.”(ICHE6)29

臨床試驗經(jīng)在不同個體間的多次重復(fù),即經(jīng)足夠樣本的重復(fù)試驗,才能確定效應(yīng)的普遍意義由此所獲結(jié)論，可在相同條件下得到重復(fù)驗證樣本量大、重復(fù)試驗多，結(jié)論代表性越好因人力、物力等條件限制,樣本應(yīng)以足夠反映總體基本規(guī)律為限17保證試驗的重復(fù)性藥物臨床試驗受試例數(shù)應(yīng)符合臨床試驗的目的和相關(guān)統(tǒng)計學(xué)的要求，并且不得少于本辦法附件規(guī)定的最低臨床試驗病例數(shù)。

---藥品注冊管理辦法(2007)

31保證試驗的重復(fù)性臨床試驗設(shè)計的合理性

試驗設(shè)計(包括樣本量)符合臨床專業(yè)和統(tǒng)計學(xué)要求觀測指標（variable）或終點指標（endpointcriteria）的基本要求：

關(guān)聯(lián)性—能可靠反映受試藥效應(yīng)特征客觀性—可定量檢測，定性描述可轉(zhuǎn)化成量化數(shù)括精確性—測量準確,具可重復(fù)性靈敏性—能反映觀測指標的細微改變特異性—指標的專屬性，反映作用的本質(zhì)特征32藥品臨床試驗中的誤差和偏倚

抽樣誤差（Samplingerror）

由受試者個體反應(yīng)的差異構(gòu)成分配誤差（Errorofallocation）由分配的不均勻性所致條件誤差（Conditionalerror）順序誤差（Sequenceerror）估計誤差（Errorofassessment）

來自試驗者或受試者的主觀判斷偏性除抽樣誤差外，其他誤差又稱系統(tǒng)誤差（Systematicerror），即偏倚（Biases）33對照性臨床試驗的統(tǒng)計手段無效假設(shè)（NullHypothesis,Ho）又稱原假設(shè)，即假設(shè)試驗結(jié)果的差異系機遇（chance）所致，而非藥物作用的結(jié)果備擇假設(shè)（AlterativeHypothesis,H1）

即假定試驗結(jié)果的差異系藥物作用所致，而非機遇的結(jié)果34臨床試驗統(tǒng)計判斷的兩類錯誤檢驗結(jié)果

總體情況H0為真（μ1=μ2）H1為真（μ1=μ2）否定H0

犯I類錯誤

正確接受H0正確犯II類錯誤I類錯誤（假陽性）的概率為顯著性水平，記作α(α=0.05說明結(jié)論在95%水平否定無效假設(shè))II類錯誤（假陰性）的概率，記作β(β=0.2說明結(jié)論在20%水平不能區(qū)分兩組差別)把握度：1-β，即檢驗效能（poweroftest）35受試病例數(shù)的估計受試病例數(shù)（樣本大?。?yīng)符合統(tǒng)計學(xué)和專業(yè)的要求估計樣本的基本條件：試驗觀測指標的變異程度的大小選定I類誤差（假陽性）的概率α值(0.05，0.01)

確定II類誤差（假陰性）的概率β值(0.10，0.20)

計算試驗把握度參考依據(jù)：“兩樣本率比較所需樣本含量表”“兩樣本均數(shù)比較所需樣本含量表”36隨機化分組的實施隨機數(shù)字表表列數(shù)字無論按何種方式排列，其順序均呈隨機分布狀態(tài)，故使用可從表中任一數(shù)字開始。

分層隨機設(shè)計（stratifiedrandomizeddesign）

為保證影響研究結(jié)果最為突出的非藥物因素均衡分布，可以此主要因素為指標進行分層。繼而在各層內(nèi)，以隨機方式分配病例至各試驗組，由此保證各試驗組在主要因素方面的可比性37隨機數(shù)字表實用范例病例序號12345678隨機數(shù)字0397161255168463歸組AABBABBA病例序號910111213141516隨機數(shù)字3357182623523770歸組AABBABAB令:單數(shù)為A，雙數(shù)為B.38常用的對照性臨床試驗設(shè)計平行對照試驗（parallelcontrolleddesign）

對照組（C）（n1）

受試組（T）（n2）

甲組(n1)對照藥間歇受試藥乙組(n2

受試藥間歇

對照藥交叉對照試驗（controlledcross-overdesign）39

試驗組與對照組試驗組:受試藥(investigationalnewdrug,IND)

對照組:對照藥(controldrugs)

對照藥選擇

陰性(negative)對照—安慰劑（placebo）

陽性(positive)對照—有效藥(activecontrol)

標準藥(standarddrug)

公認有效,經(jīng)國家藥品監(jiān)管理部門正式批準上市適應(yīng)證、用藥方式、作用機理與受試藥具可比性

40

對照性臨床試驗controlledclinicalstudies盲法試驗（blindnesstrial）意義：消除試驗者和受試者的主觀意愿和判斷對試驗結(jié)果的影響

Blindingis“aprocedureinwhichoneormorepartiestothetrialarekeptunawareofthetreatmentassignments.Singleblindingusuallyreferstothesubjectsbeingunaware,Doubleblindingusuallyreferstothesubjectsandinvestigators.”41盲法試驗（blindnesstrial)陽性對照藥劑型的雙盲要求劑型“天然”相似（‘natural’resemblance）

雙盲雙模擬對照（doubledummy）

同法偽裝試驗藥（maskingtestdrugs）42安慰劑與安慰劑作用（placeboandplaceboactions）安慰劑：在外形、顏色、包裝、數(shù)量上與受試藥相同的制劑，但無任何藥理活性安慰劑作用：受試藥物以外的一切其他因素（非特異因素）對受試者產(chǎn)生的有利或不利的影響43非特異因素：醫(yī)療環(huán)境、醫(yī)護人員的職務(wù)態(tài)度、言語等因素對受試者心理和內(nèi)臟功能所產(chǎn)生的影響安慰劑作用的表現(xiàn)：良性影響：消除焦慮，減輕病情負性影響：不良反應(yīng)臨床試驗中安慰劑作用普遍存在為消除這種效應(yīng)的影響，有必要設(shè)置安慰劑對照安慰劑與安慰劑作用

29（placeboandplaceboactions）

45符合入選標準/排除標準的受試者，進行隨機盲法分組試驗組與對照組應(yīng)用與隨機號相對應(yīng)編號的試驗藥或?qū)φ账幟课皇茉囌叩碾S機號碼在研究過程中保持不變盲底保存在組長單位“藥物臨床試驗機構(gòu)”辦公室或申辦方盲法的制定陽性藥對照的雙盲雙模擬技術(shù)要點46甲組病人乙組病人

活性藥片安慰劑片安慰劑膠囊活性膠囊IV期臨床試驗?zāi)康男滤幧鲜泻筮M行的應(yīng)用研究。旨在考察在廣泛使用條件下的藥物療效和不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系；改進給藥劑量等上市前新藥臨床試驗結(jié)論存在局限性

樣本量較小，難以發(fā)現(xiàn)頻度＜1%的不良反應(yīng)觀察期短，難以發(fā)現(xiàn)長期用藥的不良反應(yīng)及滯后反應(yīng)病例病情單一，缺少特殊患病人群的用藥經(jīng)驗臨床用藥情況較為單一，無法了解藥物相互作用47IV期臨床試驗內(nèi)容對主要適應(yīng)證有效性、安全性的進一步考察特殊人群臨床試驗上市后不良反應(yīng)監(jiān)測特定目的臨床試驗31

藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范

藥品臨床試驗是以人為對象的醫(yī)學(xué)生物研究，具有不同于一般生物學(xué)研究的特殊性質(zhì)，因此必須遵循醫(yī)學(xué)倫理原則新藥臨床試驗安全性和有效性的評價結(jié)論，是批準新藥上市的科學(xué)依據(jù)。任何不實和謬誤都可能留下后患，因此既是嚴肅的科學(xué)工作，亦是藥品監(jiān)管的重要內(nèi)容

49（GoodClinicalPractice，GCP）

藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)GCP實施意在充分保障受試者的權(quán)益和安全，并保證藥品臨床試驗過程規(guī)范可信,評價結(jié)論科學(xué)可靠GCP是藥物臨床試驗方案設(shè)計、組織實施、監(jiān)視審核、記錄分析、總結(jié)報告過程的整套標準新藥各期臨床試驗、人體生物利用度和生物等效性研究，都必須遵循GCP原則50

GCP的實施要點開展藥品臨床試驗的必備條件：受試者的權(quán)益保障規(guī)定研究人員(investigator)、申辦者(sponsor)及監(jiān)視員(monitor)各方責(zé)任及藥品監(jiān)督管理部門的任務(wù)對試驗方案，質(zhì)量保證、受試藥管理、病例記錄、數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計分析及總結(jié)等過程的科學(xué)規(guī)定臨床試驗的質(zhì)量保證及質(zhì)量控制體系34藥品管理法對執(zhí)行GCP的規(guī)定第三十條藥物的非臨床安全性評價研究機構(gòu)和臨床試驗機構(gòu)必須分別執(zhí)行藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范、藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范。藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范、藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范由國務(wù)院確定的部門制定。《中華人民共和國藥品管理法》（2001)52

國家食品藥品監(jiān)督管理局令第3號《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》于2003年6月4日經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局局務(wù)會審議通過，現(xiàn)予發(fā)布。本規(guī)范自2003年9月1日起施行。

二00三年八月六日53標準操作規(guī)程（SOP）

（standardoperatingprocedure)定義：針對藥物臨床試驗各具體工作環(huán)節(jié)所制定的可操作的詳細而規(guī)范的書面規(guī)程是實施質(zhì)量控制的技術(shù)手段據(jù)此保證有效規(guī)范地實施藥物臨床試驗各具體工作環(huán)節(jié)

3654標準操作規(guī)程（SOP）

意義：

—統(tǒng)一標準，使管理制度和試驗操作規(guī)范化

—規(guī)定各類人員的工作職責(zé)，以利各盡其責(zé)、有序工作

—保證試驗設(shè)備的操作符合枏關(guān)技術(shù)要求

—規(guī)范臨床試驗方案的制定和實施、數(shù)據(jù)收集處理、結(jié)果分析總結(jié)、資料撰寫和歸檔過程，確保臨床研究結(jié)果的準確性