子宮內(nèi)膜異位癥與不育-田秦杰

子宮內(nèi)膜異位癥新進(jìn)展與不育

定義

子宮內(nèi)膜異位癥(內(nèi)異癥)是指子宮內(nèi)膜在子宮腔以外的部位出現(xiàn)﹑生長﹑侵潤﹑反復(fù)出血，或者引發(fā)疼痛﹑不育及結(jié)節(jié)包塊等。不孕患者內(nèi)異癥粘連的發(fā)生部位 ---Jenkinsetal.ObstetGynecol,1986內(nèi)異癥的發(fā)病機(jī)制器官依賴性疾病激素依賴性疾病免疫性疾病遺傳性疾病炎癥性疾病內(nèi)異癥的發(fā)病機(jī)制內(nèi)膜性疾病干細(xì)胞性疾病：子宮淺肌層腫瘤樣疾?。翰坏湫透淖兣R床表現(xiàn)及輔助檢查方法

盆腔疼痛：包括痛經(jīng)﹑慢性盆腔痛（CPP）以及性交痛等不育盆腔包塊：即卵巢內(nèi)異癥囊腫盆腔檢查:子宮位置高及后位，C/D/S觸痛結(jié)節(jié)，附件囊性不活動的包塊血CA125影像學(xué)檢查：超聲波﹑CT及MRI治療目的減滅和消除病灶減輕和消除疼痛改善和促進(jìn)生育減少和避免復(fù)發(fā)

-郎景和治療考慮年齡;生育要求；癥狀的嚴(yán)重性；既往治療史；病變范圍；病人的意愿。

治療措施個體化。對盆腔疼痛﹑不育以及盆腔包塊的治療要分別對待。手術(shù)治療目的1.

切除病灶2.恢復(fù)解剖分成保守性手術(shù)﹑半保守手術(shù)以及根治性手術(shù)手術(shù)治療要點(diǎn)4.合并不育者可同時進(jìn)行宮腔鏡檢查以及輸卵管通液術(shù)5.瘢痕內(nèi)異癥或者其他深部內(nèi)異癥，手術(shù)治療為主，藥物多不敏感。重要部位如病變侵及輸尿管或者肛門括約肌,手術(shù)難以切除干凈或者有損傷重要組織可能時,術(shù)前可用藥物治療3月

6.術(shù)中注意輸尿管解剖藥物治療目的抑制卵巢功能，阻止內(nèi)異癥的生長減少內(nèi)異癥病灶的活性以及減少粘連的形成藥物治療選擇原則應(yīng)用于基本確診的病例，不主張長期“試驗(yàn)性治療”；尚無標(biāo)準(zhǔn)化方案；各種方案療效基本相同，但副作用不同，所以選擇藥物要考慮藥物的副作用；患者的意愿以及經(jīng)濟(jì)能力

口服避孕藥

l

用法:

連續(xù)或周期用藥,共6個月l

作用機(jī)理：抑制排卵l

副作用:

較少,偶有消化道癥狀或肝功能異常安宮黃體酮用法：每天20－30mg,分2-3次口服，連用6月作用機(jī)理：合成高效孕激素,引起內(nèi)膜組織蛻膜樣變，最終導(dǎo)致萎縮，同時反饋抑制下丘腦-垂體-卵巢軸副作用：主要是突破出血、乳房脹痛、體重增加、消化道癥狀以及肝功能異常

丹那唑用法:

每天600－800mg,分次口服,共6月作用機(jī)理：是一種雄激素甾體衍生物，可抑制月經(jīng)中期黃體生成素(LH)峰從而抑制排卵；增加血液中游離睪酮水平副作用:男性化表現(xiàn)如毛發(fā)增多、情緒改變、聲音變粗?？赡苡绊懼鞍状x、肝功能損害以及體重增加等。可經(jīng)陰道使用，減少副作用促性腺激素釋放素激動劑（GnRHa）用法:

依不同的制劑有皮下注射或肌肉注射,每月一次，共3-6個月作用機(jī)制:下調(diào)垂體功能，造成藥物暫時性去勢副作用:

低雌激素血癥引起的更年期癥狀如潮熱、陰道干燥、性欲下降、失眠及抑郁等。長期應(yīng)用有增加骨質(zhì)丟失的可能

GnRH-a+反向添加理論基礎(chǔ):不同組織對雌激素的敏感性不同,將體內(nèi)雌激素的水平維持在不刺激異位內(nèi)膜的生長而又不引起更年期癥狀及骨質(zhì)丟失的范圍,則不影響治療效果,又可減輕副作用?？裳娱L治療時間子宮內(nèi)膜異位癥與不育內(nèi)異癥所致不育原因多種機(jī)制疊加

解剖及功能的內(nèi)分泌的免疫的生物學(xué)的生化學(xué)的局部環(huán)境的子宮內(nèi)膜異位癥(EM)盆腔解剖異常導(dǎo)致輸卵管功能異常，影響對卵子的捕捉卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，受精率低不排卵、黃體功能不足（30%）子宮：著床率低，子宮內(nèi)膜容受性異常（整合素3）子宮腺肌癥輕－中度EM導(dǎo)致不育的

可能原因腹腔液的改變體積增加存在白介素和腫瘤壞死因子TNF2、IL6（特別是在紅色病變期）前列腺素水平增加巨噬細(xì)胞增加前列腺素水平上升干擾卵子適時釋放干擾輸卵管運(yùn)動影響黃體功能子宮收縮,導(dǎo)致流產(chǎn)引起CPP，減少性交次數(shù)和受孕機(jī)會

輕－中度EM導(dǎo)致不育的

可能原因排卵障礙不排卵高泌乳血癥異常卵泡發(fā)育卵泡提前破裂黃體不足LUFLUFS(黃素化卵泡未破裂綜合征)

LUF HPL79% EM INF 50%

——Endocrinology&Infertility輕－中度EM導(dǎo)致不育的

可能原因免疫異常T細(xì)胞改變抗原特異的B細(xì)胞激活抗子宮內(nèi)膜抗體非特異的B細(xì)胞激活月經(jīng)——作為盆腔的“入侵者”

Menstruation

asthepelvicaggressor內(nèi)膜異位癥——作為“宿主”的反應(yīng)Endometriosis:thehostresponse——Immunology&Infertility從免疫效應(yīng)而言，子宮是個特殊部位

，以生殖而論，它“寬容”了胎兒。但子宮內(nèi)膜則不能“分享”在絕大多數(shù)

其他組織中的免疫耐受。當(dāng)其脫離子宮或進(jìn)入有免疫能力的環(huán) 境時，則成為免疫進(jìn)攻的對象。免疫異常EM者耐受下降,引起自身免疫疾病激活特異性B細(xì)胞抗體NKT細(xì)胞抗子宮內(nèi)膜抗體（Anti-EndometrialAntibodies）干擾著床內(nèi)膜自身抗體，抑制精子運(yùn)動內(nèi)異癥不育的治療原則

全面的不育檢查,排除其他不育因素;懷疑內(nèi)異癥,應(yīng)進(jìn)行腹腔鏡診斷及治療;年輕﹑輕中度內(nèi)異癥者，術(shù)后不用藥，期待半年，并給予指導(dǎo)；有高危因素者(年齡35歲以上;不育時間超過3年;重度內(nèi)異癥﹑盆腔粘連﹑病灶切除不徹底者)，可考慮GnRHa3-6月再行輔助生育技術(shù)

EM的手術(shù)治療所有期別的EM均可手術(shù)治療手術(shù)妊娠率平均在50%左右，平均7.7臺腹腔鏡就可增加一個妊娠絕大多數(shù)妊娠是在手術(shù)后一年之內(nèi)手術(shù)效果與疾病程度、手術(shù)方式、手術(shù)徹底性、輔助治療等多項(xiàng)因素有關(guān)EM的手術(shù)療效疾病程度的影響I-II期：術(shù)后妊娠率為45.1%III-IV期：術(shù)后妊娠率為27.6%腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)相比輕度病變：類似中重度病變：好于開腹手術(shù)治療手術(shù)后妊娠率與術(shù)前不育的年限相關(guān)年限<5年62％>5年<25％EM伴不育患者應(yīng)爭取及早手術(shù)術(shù)后妊娠80％在術(shù)后12個月內(nèi)術(shù)后應(yīng)盡快妊娠手術(shù)治療----中重度EM不育患者Pagidas等比較IVF-ET和重復(fù)手術(shù)治療的妊娠結(jié)果23例IVF*2個周期累積妊娠率69.3％18例重復(fù)手術(shù)治療累積妊娠率為24.4％（p>0.05）手術(shù)后可再次粘連手術(shù)損傷卵巢皮質(zhì)而引起不育重度EM患者多次手術(shù)并不能提高妊娠率手術(shù)后妊娠失敗的EM不育患者應(yīng)考慮ARTEM的手術(shù)療效輔助治療術(shù)后用丹那唑降低了妊娠率COH/IUI或IVF-ET可提高妊娠率（53.9%對33.5%)IVF-ET好于COH/IUICOH/IUI或IVF-ET前使用GnRHa可顯著提高妊娠率EM不育治療建議手術(shù)治療應(yīng)為首選絕大多數(shù)妊娠發(fā)生在術(shù)后1年內(nèi)，尤其是在術(shù)后半年內(nèi)I-II期：手術(shù)治療為首選，術(shù)后短期觀察，如未妊娠，可COH/IUI3周期，仍未妊娠的可行IVF-ETIII-IV期：有效手術(shù)后短期仍為妊娠者，可直接IVF-ET或GnRHa治療3月后行IVF-ET內(nèi)異癥不育的治療對策腹腔鏡手術(shù)是最好的治療（Laparoscopy）助孕技術(shù)是最好的治療（ART）多種因素的考慮（Multi-Factors）

方案的個體化（Individuality）腹腔鏡手術(shù)是最好的治療明確診斷、臨床分期（r-ASF）及妊娠評估分離粘連、恢復(fù)解剖、造口創(chuàng)傷小，痛苦少，恢復(fù)快妊娠率30-80%，期別間差異不顯著（I期-36.4%,II期-31.8%,III期-33.3%,IV期-46.4%）反復(fù)手術(shù)不可取(卵巢損害)期待6個周期受孕率<24%

治療小于3個周期受孕率可達(dá)37.4%----7thGnRH-aSymposium2003對EM不孕者期待是不明智的積極治療是值得推崇的Lap+GnRH-a6個月12個月妊娠率相當(dāng)于單純Lap12個月24個月----7thGnRH-aSymposium2003僅僅用Lap也是不夠的Lap+GnRH-a效果好藥物治療單純藥物治療不改善生育狀況復(fù)發(fā)率高,只能緩解EM癥狀手術(shù)+藥物可減少復(fù)發(fā)

GnRHa是重癥EM治療和助孕準(zhǔn)備的重要選擇輔助生育技術(shù)是積極的、重要的解決內(nèi)異癥不育的措施IVF/ET受孕率明顯高于COH/AIH 一個IVF/ET周期比6個COH/AIH還高

——俄羅斯比較C.C＋FSH，HMG＋FSH，GnRHa＋HMG＋FSH，GnRHa＋C.C＋FSH加用GnRHa組效果更好，尤適于中、輕度EM

——

臺灣省不同刺激排卵方法組患者的特征、懷孕率和流產(chǎn)率C.C.+FSHHMG+FSHL+FMG+FSHLuplinedepot后c.c.+FSH年齡（年）#32.4+3.933.5+3.932.8+3.533.8+3.8不孕時間(年)#3.0+1.93.4+2.33.3+2.33.6+2.4原發(fā)性不孕75繼發(fā)性不孕56懷孕率18/131(13.7%)*+11/59(18.6%)*61/272(22.4%)*+26/72(36.1%)*流產(chǎn)率4/18(22.2%)2/11(18.2)10/61(16.4%)4/26(15.4%)異位率1/16(1.6%)#值為平均值+標(biāo)準(zhǔn)差。*p<0.05,+p<0.05R.S.Wang,etal.2002GnRHa—ART抑制FSH、LH預(yù)防過早黃素化、消除LH峰促進(jìn)卵泡生成、增加數(shù)量和卵的成熟聯(lián)合COH，提供足夠數(shù)量、良好質(zhì)量的卵子進(jìn)而AIH或IVF/ETGnRH-aGnRH-analogous 類似物GnRH-agonists 激動劑

Leuproretin

亮丙瑞林 抑那通

Goserelin

戈舍瑞林 諾雷德

Tryptorelin

曲普瑞林 達(dá)菲林GnRH-antagonists 抑制劑

Abarelix (有望2003年8月通過FDA)

Cetrotide (CETSerenointerSA) Non-peptide TAK-01310mg/kg

(orallyactive) NBI-42922

GnRH-antagonists優(yōu)于GnRH-agonistsGnRH-antagonists,cetrotide兩種方案 3mg 單次 SD 520人 0.25mg 多次 MD 1058人用后+hCG COHSD5th天 MD7th天后 +取卵+IVF/ET 妊娠率 SD28.0% MD26.8%輔助生育技術(shù)Cetrotide兩種方案（SD、MD）兩組無明顯差異單次注射安全有效減少注射次數(shù)有益——7thGnRH-aSymposium2003Cetrotide促進(jìn)濾泡發(fā)育、改善內(nèi)分泌周期，改善內(nèi)膜、改善卵巢反應(yīng)，劑量不受體重影響。IVF-ETEM患者成功率明顯低于輸卵管不通患者卵子、胚胎質(zhì)量？是否可以贈卵加以改善子宮內(nèi)膜問題？EM本身的治療IVF/ET的成功率輸卵管阻塞 40%內(nèi)異癥 20%原因不清 30%EMstageI/IIGnRH-a2個月+COH+AIH

第1個周期妊娠率25%（55/220） 休息1個月第2個周期妊娠率37.5%(15/40)未用GnRH-a,直接COH+AIH

妊娠率13.6%(26/101)----臺北醫(yī)大鄭啟瑞，2002Cyst>5cm,GnRH-a一個月，LapD&T術(shù)后GnRH-a2個月后，較輕者COH+AIH術(shù)后GnRH-a2個月后,重者直接IVF/ET復(fù)發(fā)病例，GnRH-a2個月，抽吸“巧囊”,下個月IVF/ETEMStageIII/IV----臺北醫(yī)大鄭啟瑞，2002內(nèi)異癥不育診治初步建議腹腔鏡檢診治，解除解剖學(xué)因素內(nèi)分泌調(diào)查，解除其他不育因素輕、中度EM，期待半年、指導(dǎo)，進(jìn)而COH/AIH；不成功IVF/ET重度EM，或用GnRHa3個月；或直接IVF/ET

——Adamson,G.DandMartinDCAdamsonD，2008年世界子宮內(nèi)膜異位癥大會腹腔鏡術(shù)后兩年婦女的受孕率：輕癥60%，較重50%，重癥40%卵巢抑制后后兩年婦女的受孕率：輕癥50%，較重40%，重癥15%AdamsonD對輕癥子宮內(nèi)膜異位癥的效果，腹腔鏡與開腹效果相同對重癥患者，腹腔鏡優(yōu)于開腹手術(shù)有效性、低風(fēng)險性、手術(shù)后恢復(fù)快腹腔鏡術(shù)后各種ART成功率提高AdamsonD成功的腹腔鏡對所有分期的子宮內(nèi)膜異位癥都有效如術(shù)后9-15月未受孕，或首次手術(shù)技術(shù)上不妥當(dāng)，對經(jīng)過篩選的患者再次手術(shù)可能對不孕癥和疼痛治療有益對腺肌瘤應(yīng)在ART前進(jìn)行手術(shù)治療EM與妊娠EMIVF成功率較低：子宮內(nèi)膜異位癥患者卵巢儲備收到破壞疾病相關(guān)的炎癥環(huán)境影響卵母細(xì)胞的質(zhì)量和子宮內(nèi)膜的容受性EMIVF前可進(jìn)行GnRHa治療3-6月臨床受孕率增加4倍但不推薦所有人使用：meta