內(nèi)分泌及代謝疾病的課件

第十四章內(nèi)分泌及代謝疾病的分子機(jī)制3/31/20231第一節(jié)內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的分子生物學(xué)特點(diǎn)第二節(jié)內(nèi)分泌代謝疾病的分子機(jī)制舉例3/31/20232第一節(jié)內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的分子生物學(xué)特點(diǎn)一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的進(jìn)化二、內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育的分子調(diào)控三、肽類(lèi)激素合成與分泌的分子調(diào)控特點(diǎn)四、內(nèi)分泌代謝疾病的分子生物學(xué)機(jī)制3/31/20233內(nèi)分泌系統(tǒng)構(gòu)成內(nèi)分泌腺體上皮組織的內(nèi)分泌細(xì)胞組成內(nèi)分泌腺體發(fā)育來(lái)源內(nèi)胚層、中胚層和外胚層3/31/20235不同發(fā)育來(lái)源腺體分泌激素的性質(zhì)外胚層內(nèi)胚層肽類(lèi)和氨基酸及其衍生物中胚層脂類(lèi)3/31/20236激素作用特點(diǎn)以神經(jīng)分泌形式為主長(zhǎng)距離作用負(fù)責(zé)個(gè)體內(nèi)器官間的調(diào)整3/31/20237

垂體Pax6，pairedboxgene6垂體特異性轉(zhuǎn)錄因子Pit1，pituitary-specifictranscriptionfactor1垂體發(fā)育同源Pitx1和Pitx2，pituitaryhomeobox1T-box轉(zhuǎn)錄因子胰腺Hlxb9，homeoboxgeneHB9Ipf1，insulinpromoterfactor1PTF1-p48，pancreastranscriptionfactor1Pbx1，pre-B-cellleukemiatranscriptionfactor1腎上腺性腺SF-1（steroidogenicfactor-1）DAX-1，Dosage-sensitivesexreversal，Adrenalhypoplasiacongenial，X-chromosome重要的內(nèi)分泌發(fā)育相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子3/31/20239胰腺發(fā)育階段及其相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的示意圖3/31/202310三、肽類(lèi)激素合成與分泌的分子調(diào)控特點(diǎn)1.肽類(lèi)激素氨基末端均有信號(hào)肽結(jié)構(gòu)負(fù)責(zé)識(shí)別內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的特殊信號(hào)肽識(shí)別位點(diǎn)，引導(dǎo)新生肽進(jìn)入分泌途徑2.需經(jīng)過(guò)多層次翻譯后修飾糖基化、硫化等共價(jià)修飾，冗余肽的切除等3/31/2023113.在細(xì)胞內(nèi)精確的定位和分泌過(guò)程

新合成的肽首先進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，形成轉(zhuǎn)運(yùn)小體，再包裝到分泌顆粒內(nèi)，在需要時(shí)釋放到細(xì)胞外3/31/202313激素合成后分泌機(jī)制示意圖3/31/2023144.激素分泌與合成調(diào)節(jié)的協(xié)調(diào)外環(huán)境信號(hào)的改變

↓細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)

↓細(xì)胞基因表達(dá)調(diào)控相關(guān)分子的活性↓控制激素的合成

3/31/202315激素分子結(jié)構(gòu)和含量異?？赡茉蛟蚩赡芤鸬谋硇妥兓に刈陨淼幕蛲蛔?/p>

基因編碼區(qū)突變基因調(diào)控區(qū)突變蛋白質(zhì)改變：激素活性升高或降低激素分子大小改變激素細(xì)胞內(nèi)定位改

特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的異常mRNA水平低于或高于正常激素水平低于或高于正常激素分泌相關(guān)分子的異常激素細(xì)胞內(nèi)定位改變、激素分泌障礙激素穩(wěn)定性增強(qiáng)或下降mRNA異常：mRNA水平低于或高于正常mRNA分子大小異常mRNA穩(wěn)定性降低或提高3/31/202317激素靶細(xì)胞敏感性異常種類(lèi)相關(guān)分子種類(lèi)功能變化受體受體數(shù)目的增加、減少或缺如受體結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致親和力下降或增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子

各種蛋白激酶、蛋白磷酸酶、接頭蛋白、GTP結(jié)合蛋白、轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞骨架蛋白等

活性升高或降低、細(xì)胞內(nèi)定位改變、相互作用分子變化、調(diào)節(jié)方式變化、穩(wěn)定性增強(qiáng)或下降細(xì)胞效應(yīng)相關(guān)分子

能量代謝酶類(lèi)、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子、核酸和蛋白質(zhì)合成體系分子、細(xì)胞存活與凋亡調(diào)節(jié)和效應(yīng)分子、離子通道

活性升高或降低、細(xì)胞內(nèi)定位改變、相互作用分子變化、調(diào)節(jié)方式變化、穩(wěn)定性增強(qiáng)或下降3/31/202318第二節(jié)內(nèi)分泌代謝疾病的分子機(jī)制舉例侏儒癥侏儒癥（dwarfism）病人大部分是由于生長(zhǎng)激素（growthhormone，GH）缺乏所致，少部分是由于靶細(xì)胞對(duì)GH不敏感所致3/31/202319糖尿病I型糖尿病表現(xiàn)為血中胰島素絕對(duì)水平低下，主要病變是胰島B細(xì)胞在自身免疫機(jī)制下發(fā)生損傷和凋亡，胰島素治療有效

II型糖尿病是由于肌肉和脂肪組織對(duì)胰島素反應(yīng)能力低下所致3/31/202321糖尿病的分子機(jī)制1.胰島素分泌的遺傳缺陷2.胰島素受體信號(hào)異常常染色體顯性遺傳。已發(fā)現(xiàn)6個(gè)基因與胰島素分泌異常有關(guān)，其中5個(gè)是轉(zhuǎn)錄因子重要的信號(hào)銜接蛋白。例如，胰島素受體底物-1幾條關(guān)鍵通路。例如，P

I(3)K-PKB、PI(3)K-PKC、MAPK、Cbl3/31/202322胰島素分泌缺陷相關(guān)基因基因名稱(chēng)基因產(chǎn)物的功能突變效應(yīng)致病性葡萄糖激酶基因（MODY2）催化6-磷酸葡萄糖生成，作為胰島B細(xì)胞的葡萄糖感受器胰島B細(xì)胞葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌減少、肝糖原儲(chǔ)存減少純合子發(fā)生先天性糖尿病，雜合子發(fā)生MODYHNF-4a（MODY1）HNF-1a（MODY3）HNF-1b（MODY5）轉(zhuǎn)錄因子，共同控制胰島素、糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、糖酵解酶、線(xiàn)粒體酶的合成胰島B細(xì)胞中葡萄糖和其他信號(hào)誘導(dǎo)的胰島素分泌減少雜合子發(fā)生MODYIPF-1（MODY4）轉(zhuǎn)錄因子，與胰腺發(fā)育有關(guān)、控制胰島素、糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、葡萄糖激酶的合成胰島B細(xì)胞中葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌減少純合子發(fā)生胰腺發(fā)育障礙和先天性糖尿病，雜合子發(fā)生MODYBETA2（MODY6）轉(zhuǎn)錄因子，與胰腺發(fā)育有關(guān)、控制胰島素合成血中胰島素水平降低偶發(fā)MODY常染色體顯性遺傳的青年成年發(fā)病型糖尿病（maturity-onsetdiabetesoftheyoung，MODY）3/31/202323胰島素受體信號(hào)通路相關(guān)分子基因剔除小鼠表型變化基因表達(dá)產(chǎn)物基因剔除表型變化

胰島素受體IGF受體IRSIRS-2IRS-3IRS-4Akt2Glut4PI(3)K-p85PTP1BSHIP2

宮內(nèi)正常生長(zhǎng)，出生后3-7天死于糖尿病性酮血癥宮內(nèi)及出生后生長(zhǎng)遲緩，血糖穩(wěn)定胰島素抵抗、葡萄糖耐量降低、生長(zhǎng)遲緩胰島素抵抗、胰島B細(xì)胞發(fā)育障礙、II型糖尿病正常正常肝、肌肉胰島素抵抗心肌肥大、心功衰竭、糖耐量正常胰島素敏感性增強(qiáng)、低血糖胰島素敏感性增強(qiáng)、不發(fā)生食物誘發(fā)肥胖胰島素敏感性增強(qiáng)3/31/202325組織特異性基因剔除小鼠表型變化基因表達(dá)產(chǎn)物基因剔除組織基因剔除后表型變化胰島素受體骨骼肌

肝

胰島B細(xì)胞

腦葡萄糖耐量正常、脂肪量增加、血中甘油二酯和脂肪酸含量升高葡萄糖耐量下降、高胰島素血癥、胰島素清除能力下降、肝功能下降失去葡萄糖誘導(dǎo)胰島素分泌、進(jìn)行性葡萄糖耐量下降、B細(xì)胞數(shù)量減少食欲增加、