臨床藥理學(xué)第5章藥物的臨床研究課件

第5章藥物臨床研究主要內(nèi)容藥物臨床研究的基本條件

I期臨床試驗(yàn)研究臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究人體生物利用度和生物等效性研究第一節(jié)

藥物臨床研究的基本條件

藥物臨床研究的基本條件

新藥臨床研究的申報(bào)與批準(zhǔn)：新藥在進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前，應(yīng)完成系統(tǒng)的藥學(xué)、藥理學(xué)及毒理學(xué)研究，然后呈報(bào)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審批。新藥的臨床研究經(jīng)批準(zhǔn)后在國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行。藥物臨床研究的基本條件臨床試驗(yàn)單位及研究人員應(yīng)具備的條件：新藥的臨床研究經(jīng)批準(zhǔn)后在國(guó)家藥品臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，這些機(jī)構(gòu)應(yīng)具有較好的醫(yī)療條件及藥效、毒效等檢測(cè)條件；藥物臨床研究人員經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的培訓(xùn)、具有較豐富臨床經(jīng)驗(yàn)及科研能力。藥物臨床研究的基本條件藥物臨床試驗(yàn)中必須遵循的原則：必須完成臨床前研究；臨床研究必須在國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，必須由具備資格的人員負(fù)責(zé)和參與；必須制訂出完整的、詳細(xì)的臨床研究方案；臨床試驗(yàn)方案必須獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)；受試者選擇等的開(kāi)展必須遵守國(guó)家指導(dǎo)原則的規(guī)定；試驗(yàn)前，必須獲得受試者自愿簽署的知情同意書(shū)。藥物臨床研究的分類(lèi)

III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥品注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。

藥物臨床研究的分類(lèi)生物等效性試驗(yàn)：是指用生物利用度研究的方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成分吸收程度和速度有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的人體試驗(yàn)。藥物臨床研究的要求（化學(xué)藥品）

屬注冊(cè)分類(lèi)1和2的新藥：臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)（試驗(yàn)組）要求：I期為20～30例，II期為100例，III期為300例，IV期為2000例。屬注冊(cè)分類(lèi)3和4的新藥：應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和至少100對(duì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)；多個(gè)適應(yīng)證的，每個(gè)主要適應(yīng)證的病例數(shù)不少于60對(duì)；局部用藥且僅發(fā)揮局部治療作用的制劑，不吸收的口服制劑可免人體藥代動(dòng)力學(xué)研究。藥物臨床研究的要求（化學(xué)藥品）

屬注冊(cè)分類(lèi)6的新藥：口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，一般為18~

24例；需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)。第二節(jié)

Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究Ⅰ期臨床試驗(yàn)的目的研究人體對(duì)新藥的耐受程度，確定藥物的安全劑量范圍及其藥代動(dòng)力學(xué)特征，為Ⅱ期臨床試驗(yàn)安全有效的用藥方案的制定提供科學(xué)的依據(jù)。人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與要求受試對(duì)象：選擇年齡18~40歲的健康志愿者（必要時(shí)也可選擇少量輕癥患者）為受試對(duì)象；通常男女各半，試驗(yàn)人員應(yīng)注意性別與藥物耐受性有無(wú)明顯差異。試驗(yàn)前經(jīng)體檢驗(yàn)證符合要求者方可參加試驗(yàn)。某些藥物因毒性反應(yīng)太大或藥效在患者的反應(yīng)與健康者差異較大（如抗癌藥、抗心率失常藥及降血壓藥等），可直接在患者進(jìn)行試驗(yàn)。人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與要求初始劑量的確定方法：有同樣藥臨床耐受性試驗(yàn)資料，取其1/2起始量作為初始劑量；有同類(lèi)藥臨床耐受性試驗(yàn)資料，取其1/4起始量作為初始劑量；同類(lèi)藥臨床有效量的1/10作為起始量；無(wú)臨床試驗(yàn)相關(guān)資料，可用臨床前動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果推算，①Blackwell法：初始劑量不超過(guò)敏感動(dòng)物L(fēng)D50的1/600或最小有效劑量的1/60。②改良Blackwell法：兩種動(dòng)物L(fēng)D50的1/600及兩種動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中出現(xiàn)毒性劑量的1/60

，這四者中取其最低量。③Dollery法：最敏感動(dòng)物的最有效劑量的1%~2%及同類(lèi)藥物臨床治療量的1/10。

人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與要求最大劑量的確定方法：以臨床應(yīng)用的同類(lèi)藥（或結(jié)構(gòu)接近的藥物）單次最大劑量；采用臨床前動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中引起癥狀或臟器可逆性損害的劑量的1/10；）采用臨床前動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)的最大耐受劑量的1/5~1/2。人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與要求試驗(yàn)分組及劑量遞增：在初始劑量至最大劑量一般設(shè)4~6個(gè)劑量組為宜；劑量組間開(kāi)始遞增快，以后按+1/3遞增，即+100%，+67%，+50%，+30%~+35%；試驗(yàn)時(shí)，劑量由小到大，逐組進(jìn)行，不得在同一受試者中進(jìn)行劑量遞增的連續(xù)耐受性試驗(yàn)；在低劑量時(shí)，每組可僅試驗(yàn)2~3例，接近治療量時(shí)，每組6~8例。人體耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與要求給藥途徑：應(yīng)與預(yù)期的臨床用藥一致。觀察指標(biāo)：全面的臨床（癥狀、體征）及室驗(yàn)室檢查等。其他：為了排除研究過(guò)程中暗示產(chǎn)生的頭暈、胃腸道不適等主觀癥狀的干擾，在各組受試者中可少數(shù)人服用安慰劑（雙盲法）；統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)與臨床實(shí)際相結(jié)合；要重視個(gè)例的檢測(cè)數(shù)值異常。

人體藥代動(dòng)力學(xué)研究設(shè)計(jì)與要求受試對(duì)象：每組受試者要求8~12例，其余與人體耐受性試驗(yàn)相同。劑量設(shè)計(jì)：在人體耐受性試驗(yàn)證明無(wú)明顯不良反應(yīng)及擬推薦臨床應(yīng)用的劑量范圍；通常設(shè)低、中、高三個(gè)劑量。高劑量必須接近或等于人體耐受性試驗(yàn)確定的最大安全劑量；中劑量宜為預(yù)期的臨床常用劑量。人體藥代動(dòng)力學(xué)研究設(shè)計(jì)與要求血漿樣本采集單次給藥：用藥前采空白血樣品，采樣點(diǎn)應(yīng)包括給藥后的吸收相、峰濃度附近和消除相。一般在吸收相至少需要2~3個(gè)采樣點(diǎn)，峰濃度附近至少需要3個(gè)采樣點(diǎn)，消除相至少需要3~5個(gè)采樣點(diǎn)。一般不少于11~12個(gè)采樣點(diǎn)。多次給藥：連續(xù)測(cè)定3次（一般為連續(xù)3天的）谷濃度（給藥前）以確定已達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，采樣點(diǎn)最好安排在早上空腹給藥前。當(dāng)確定已達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度后，在最后一次給藥后，采集一系列血樣，包括各時(shí)相（同單次給藥）。人體藥代動(dòng)力學(xué)研究設(shè)計(jì)與要求尿液樣本采集：應(yīng)收集給藥前尿樣及給藥后不同時(shí)間段的尿樣；每次應(yīng)排空膀胱，并記錄總尿量；取樣點(diǎn)應(yīng)根據(jù)人體藥代動(dòng)力學(xué)預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果確定，應(yīng)包括人體藥代動(dòng)力學(xué)時(shí)間點(diǎn)的全過(guò)程。臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ臨床試驗(yàn)以及臨床研究中不屬于前二者的其他臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，其目的各有不同，但其隨機(jī)、盲法、對(duì)照設(shè)計(jì)的核心是一致的，因此，著重介紹臨床隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的基本原則與方法。臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)原則明確研究目的：提出本次臨床研究所要解決的問(wèn)題，以便進(jìn)行合理的設(shè)計(jì)，研究結(jié)束時(shí)能對(duì)問(wèn)題作出回答。

代表性：指受試對(duì)象應(yīng)按統(tǒng)計(jì)學(xué)中樣本抽樣，應(yīng)符合總體規(guī)律的原則。重復(fù)性：目的是經(jīng)得起重復(fù)驗(yàn)證，試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確可靠。隨機(jī)性：要求試驗(yàn)中兩組患者的分配是均勻的，不隨主觀意志為轉(zhuǎn)移。合理性：指試驗(yàn)設(shè)計(jì)既要符合專(zhuān)業(yè)要求與統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，又要切實(shí)可行。臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)方法隨機(jī)：受試者被隨機(jī)分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組，以排除分組中的偏性，均衡組間的影響預(yù)后的因素；為更好保證可比性，可采用分層隨機(jī)。隨機(jī)的方法常用隨機(jī)數(shù)字表，也可利用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字，或抽簽。配對(duì)：異體配對(duì)，以預(yù)后因素作為配對(duì)條件，如把同年齡段(如相差＜5歲)、同性別、同病型或分期的受試者配成對(duì)，使一些重要的預(yù)后因素在組間的差異減低到最小；自身配對(duì)，同一受試者先后接受兩種不同的處理(也稱(chēng)自身前后對(duì)照)；也同一受試者不同部位(如左右對(duì)稱(chēng)部位)接受不同的處理。臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)方法交叉：同時(shí)期隨機(jī)對(duì)照和自身前后對(duì)照結(jié)合的特殊形式，兼有兩者的優(yōu)點(diǎn)及缺點(diǎn)；為更好保證可比性，可采用分層隨機(jī)。隨機(jī)的方法常用隨機(jī)數(shù)字表，也可利用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字，或抽簽。

撤藥：用來(lái)觀察長(zhǎng)期服藥的患者，在停藥或減量后對(duì)效果的影響和反應(yīng)，評(píng)價(jià)藥物的有效持續(xù)時(shí)間、是否必需終身服藥、確定并排除致病因素等。多中心：由一位主要研究者總負(fù)責(zé)，多位研究者參與，按同一試驗(yàn)方案在不同地點(diǎn)和單位同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)方法對(duì)照空白對(duì)照：對(duì)照組不施加任何處理因素。

安慰對(duì)照：安慰劑是一種不含活性藥物的制劑，并加工成大小、形狀、顏色等均與試驗(yàn)藥物一樣。安慰劑對(duì)患者來(lái)說(shuō)，本身沒(méi)有效能，但可能產(chǎn)生效果或不良反應(yīng)。標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照：也稱(chēng)陽(yáng)性對(duì)照。在設(shè)立對(duì)照時(shí)，必須選擇公認(rèn)的、效果好的方法作為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照。雙模擬對(duì)照：如果兩組的劑型不同，但又要雙盲，這時(shí)可用雙模擬對(duì)照，實(shí)際上是同時(shí)使用不同制劑的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照和安慰對(duì)照。臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)方法盲法

不盲：受試者和研究者均知道分組情況。單盲：受試者或研究者一方被盲，未盲者的偏性依然可能產(chǎn)生。

雙盲：受試者和研究者均不知道分組情況，保證資料的獲取和評(píng)價(jià)不偏不倚，客觀地進(jìn)行。

三盲：在雙盲的基礎(chǔ)上，數(shù)據(jù)分析人員也不知道分組情況，全部資料統(tǒng)計(jì)分析結(jié)束后再揭盲。臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)方法受試者的選擇：診斷標(biāo)準(zhǔn)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)。

試驗(yàn)例數(shù)的估算：按統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算各組所需例數(shù)；臨床試驗(yàn)的最低例數(shù)，Ⅱ期為100例，Ⅲ期為300例，Ⅳ期為2000例（對(duì)照組另計(jì)）；一般藥品進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)不少于100對(duì)，多個(gè)適應(yīng)證的，每個(gè)主要適應(yīng)證的病例數(shù)不少于60對(duì)。

臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)方法試驗(yàn)組和對(duì)照組的干預(yù)措施及安排：應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明給藥途徑、劑量、次數(shù)、療程等。臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查：檢查項(xiàng)目的設(shè)置要與試驗(yàn)的目的相關(guān)，還要考慮費(fèi)用和時(shí)間的問(wèn)題。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：可以用某一項(xiàng)重要指標(biāo)，如治愈率作為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)；也可采用幾項(xiàng)指標(biāo)反映療效，如生存率、復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率；或者采用多因素分析，對(duì)結(jié)果進(jìn)行判斷；還可綜合多項(xiàng)指標(biāo)，如癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、病因?qū)W指標(biāo)等，形成一項(xiàng)最終判斷結(jié)果，如痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無(wú)效。任何標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)科學(xué)、專(zhuān)業(yè)、合理，易被同行專(zhuān)家接受。臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)方法不良反應(yīng)的處理、記錄及判斷：藥物臨床研究的不良事件必須按我國(guó)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》有關(guān)要求進(jìn)行處理。結(jié)果分析：分析統(tǒng)計(jì)人員要對(duì)數(shù)據(jù)類(lèi)型、分布有正確的認(rèn)識(shí)，嚴(yán)格按統(tǒng)計(jì)學(xué)要求對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，選擇正確的方法進(jìn)行分析。質(zhì)量控制和質(zhì)量保證：統(tǒng)一各種標(biāo)準(zhǔn)、儀器、操作；制定各種標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）并嚴(yán)格遵照?qǐng)?zhí)行。第四節(jié)

人體生物利用度和生物等效性研究人體生物利用度（BA）和生物等效性研究(BE)與臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的區(qū)別評(píng)價(jià)指標(biāo)不同：BA及BE是以血藥濃度為指標(biāo)，間接療效與不良反應(yīng)一致，而臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是直接觀察參比藥和受試藥的直接療效和不良反應(yīng)。適用范圍較窄：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)可用于各種給藥途徑的制劑（包括局部用藥及全身用藥）或不同用藥方案和不同藥物間比較，但BA及BE試驗(yàn)主要用于同一種藥物的口服固體制劑的評(píng)價(jià)。簡(jiǎn)便易行：BA及BE方法簡(jiǎn)單，受試?yán)龜?shù)少，受試選擇方便，能大量節(jié)省試驗(yàn)中耗費(fèi)的人力、時(shí)間和經(jīng)濟(jì)。人體生物利用度和生物等效性研究設(shè)計(jì)受試對(duì)象及人數(shù)：多為男性，18~24例，其余與人體耐受性試驗(yàn)同。參比制劑：絕對(duì)生物利用度研究，需選擇靜脈注射劑作參比制劑；相對(duì)生物利用度研究，可選擇國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)上市相同劑型藥物中的原創(chuàng)藥、上市主導(dǎo)產(chǎn)品、相同藥物的其他藥劑學(xué)性質(zhì)相近的上市劑型。給藥途徑與劑量：給藥途徑必需與該制劑供臨床應(yīng)用時(shí)的途徑一致。一般采用該制劑臨床治療的劑量。人體生物利用度和生物等效性研究設(shè)計(jì)給藥方案：采用自身交叉對(duì)照隨機(jī)分組的方法進(jìn)行給藥，而不采用按藥物分批先后給藥的方法，目的是排除每種制劑因排列順序而造成的差異。

單劑量給藥：參比劑與受試劑按雙周期隨機(jī)交叉設(shè)計(jì)。如研究某一種制劑的相對(duì)生物利用度時(shí)，采用雙周期隨機(jī)交叉方法；如同時(shí)對(duì)兩個(gè)受試制劑進(jìn)行相對(duì)生物利用度試驗(yàn)時(shí)，則采用拉丁方設(shè)計(jì)方法。多劑量給藥：交叉給藥方法，以該制劑臨床用藥方案給予。人體生物利用度和生物等效性研究設(shè)計(jì)血（尿）藥濃度測(cè)定方法：同“人體藥代動(dòng)力學(xué)研究”。

取樣時(shí)間：同“人體藥代動(dòng)力學(xué)研究”。人體生物利用度和生物等效性研究設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算：一般用非房室數(shù)學(xué)模型分析方法來(lái)估算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。單次給藥：提供所有受試者使用受試制劑和參比制劑的AUC0→t，AUC0→∞、Cmax、tmax、t1/2、CL、Vd、F等參數(shù)及其平均值和標(biāo)準(zhǔn)差。Cmax和tmax均以實(shí)測(cè)值表示。AUC0→t以梯形法計(jì)算；AUC0→∞

＝AUC0→t

＋Ct/λz

；F＝（AUCT×DR/AUCR×DT）×100%

（AUCT、AUCR分別為T(mén)

和R的AUC；DR、DT分別為T(mén)和R的劑量）人體生物利用度和生物等效性研究設(shè)計(jì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算：一般用非房室數(shù)學(xué)模型分析方法來(lái)估算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。多次給藥：提供受試制劑和參比制劑的三次谷濃度數(shù)據(jù)（Cmin），達(dá)穩(wěn)態(tài)后的AUCss、Css-max、Css-min、Tss-max、t1/2、F、DF等參數(shù)。當(dāng)受試制劑與參比制劑劑量相等時(shí)，F(xiàn)＝AUCssT/AUCssR×10