常見感染性疾病課件

常見感染性疾病抗病原

治療的近展

病毒所致的感染性疾病細(xì)菌所致的感染性疾病流感病毒感染

甲型流感病毒是引起人類全球反復(fù)流行最為頻繁的重要病原體。一般流感患者以對癥治療為主，但對年老體弱者、免疫功能低下者及原發(fā)性流感病毒肺炎患者應(yīng)及早進(jìn)行抗病毒藥物治療金剛烷胺（Amantadine）口服，成人100mg/d，連用5天，副反應(yīng)較多，衍生物金剛乙胺（Rimantadine,商品名Roflual）扎那米韋（Zanamivir，羅倫澤Relenza）粉劑以Diskhaler專用吸入器經(jīng)口吸入也有效。奧他米韋（Oseltamivir,商品名達(dá)菲Tamiflu）為流感病毒神經(jīng)氨酸酶的選擇性競爭抑制劑，體外證實對甲型或乙型流感病毒均有抑制活性，對禽流感病毒H5N1和H9N2也有抑制作用，本品副反應(yīng)較輕,但必須在癥狀2天內(nèi)口服才有效，成人每次75mg,2次/d,兒童每日3mg/kg分2次口服，連用5天。皰疹病毒感染

人類皰疹病毒包括單純皰疹病毒1型（HSV-1）、２型（HSV-2）、水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）、EB病毒、巨細(xì)胞病毒（CMV）等。核苷類藥物對皰疹病毒均有療效阿昔洛韋（Aciclovir）抗皰疹病毒的活性：HSV-1﹥HSV-2﹥VZV﹥EBV，對CMV的活性最差。阿昔洛韋靜滴，劑量為5mg/kg，每8小時1次，療程5~7天，皰疹性腦炎可加倍劑量，療程延長至10天。也可用伐昔洛韋（Valaciclovir,萬乃洛韋300mgbid）或泛昔洛韋（Famcilovir250mgtid）口服，療程同上。巨細(xì)胞病毒感染（視網(wǎng)膜、肺、肝及CNS）多見于免疫抑制患者，一般采用更昔洛韋（Ganciclovir）靜脈給藥，先以誘導(dǎo)治療5mg/kg，每12小時1次，連用10~21天;以后維持治療5mg/kg，每日1次，連用7天。也可用纈更昔洛韋（Valganciclovir）口服，起始劑量為900mg，2次/d，連用21天后改為每日1次維持。更昔洛韋的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在血液系統(tǒng)，可見中性粒細(xì)胞及血小板減少。西多福韋（Cidofovir）對巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎也有相當(dāng)療效，劑量為5mg/kg每周1次靜脈輸注（1小時輸完），連用2周，本品有一定腎毒性，必須合用丙磺舒和大量補(bǔ)液。

肝炎病毒感染 由乙型或丙型肝炎病毒所致的慢性肝炎需要抗病原治療。對乙型肝炎病毒有活性國際公認(rèn)為干擾素α與以拉米夫定為代表的核苷類似物，這二種藥物的抗病毒治療指征，都必須有ALT升高、病毒活動復(fù)制指標(biāo)及肝功能代償?shù)某赡曷曰颊吒蓴_素α推薦5MU~10MU，每周3次，療程6~12月，約30%~40%獲持續(xù)性病毒應(yīng)答率。近來曾試用聚乙二醇干擾素α-2a（Peg-IFNα-2a，40kd,派羅欣Pegasys）180μg，每周1次皮下注射，療程同上。初步觀察其持續(xù)應(yīng)答率優(yōu)于一般干擾素。核苷類似物抗病毒治療

拉米夫定作為第一個獲準(zhǔn)口服抗乙型肝炎病毒藥物的問世，推動了慢乙肝治療的進(jìn)展，是目前抗乙肝病毒首選藥物國內(nèi)專家推薦治療對象為有病毒活躍復(fù)制，ALT升高(2XULN以上)的慢乙肝及HBV相關(guān)的代償性肝硬化病人，劑量100mg,qd，療程1-3年化療或免疫抑制劑長期應(yīng)用的HBV感染者，作預(yù)防性治療（化療前1周，結(jié)束后6周）拉米夫定治療1年，綜合療效約20%，療程延長，療效可提高;2年血清轉(zhuǎn)換率約為42%、3年約為65%。研究證明，拉米夫定治療可以顯著改善肝臟組織學(xué)，延緩肝硬化的進(jìn)展，減少肝癌發(fā)生率拉米夫定治療期間，在藥物選擇性壓力下可能發(fā)生HBVDNA聚合酶YMDD基序變異，即成為YVDD或YIDD變異株。研究證明，YMDD變異株復(fù)制活力較野生株為低，停藥后野生株就很快恢復(fù)為優(yōu)勢株。已證明變異株對拉米夫定親和力下降，會出現(xiàn)耐藥，但仍有部分病人繼續(xù)應(yīng)用獲得改善的報道。現(xiàn)已證實阿德福韋（Adefovir,ADV

10mgqd）及恩替卡韋（Entecavir0.1~0.5mgqd）對變異株有效，如改用或聯(lián)用上述藥物又會獲療效。已發(fā)現(xiàn)ADV耐藥（N236T及A181V突變）率二年2%、三年6%，ADV耐藥者拉米夫定又有效。人類免疫缺陷病毒（HIV）感染

我國自1985年首次報告艾滋病例以來，其流行呈快速上升趨勢，據(jù)2004年6月衛(wèi)生部公布，全國HIV感染者約84萬人，其中艾滋病人約8萬例，因此，HIV感染的抗病毒治療己成為傳染病醫(yī)師刻不容緩的任務(wù)。對抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物目前進(jìn)展較快，可歸納為3大類（1）核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）：司他夫定（Stavudine,d4T,商品名Zerit），齊多夫定（Zidovudine，AZT，商品名Retrovir），拉米夫定（Lamivudine，3TC，商品名Zeffix，賀普?。?，扎西他濱（Zalcitabine，ddc，商品名Hivid），去羥肌苷（Didanosine，ddl，商品名Videx，地丹諾辛），阿巴卡韋（Abacavir，商品名Ziagen，1998年12月上市），雙汰芝（Combivir，AZT/3TC）等（2）非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI）：奈韋拉平（Nevirapin，商品名Viramune），伊法韋恩（Efavirenz，商品名Sustiva，Stocrin），地那韋啶（Delavirdine，商品名Rescriptor）等。（3）蛋白酶抑制劑（PI）：茚地那韋（Indinavir，商品名Crixivan），奈非那韋（Nelfinavirmesylate，商名品Viracept），利托那韋（Ritonavir，商品名Norvir），安普那韋（Amprenavir，商品名Agenerase），沙奎那韋（Saquinavir，商品名Invirase、Fortovase），洛匹那韋/利托那韋（Lopinavir/Ritonavir，4:1復(fù)方制劑，商品名Kaletra，2000年9日在美國上市）等。近來采用高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART），可使血漿中HIV-1RNA降低到常規(guī)方法無法檢出水平。常用聯(lián)合方案見下表：___________________________________________________________

方

案

歸

類

AZT/3TC+IndinavirNRTIs+PIAZT/3TC+NelfinavirNRTIs+PIAZT/3TC+Ritonavir或KaletraNRTIs+PIAZT/3TC+NevirapineNRTIs+NNRTAZT/3TC+EfavirenzNRTIs+NNRTI________________________ 從上表可以看出AZT/3TC是聯(lián)合治療的骨干藥物，由AZT300mg和3TC150mg合二為一，稱為“雙汰芝”，每日2次，每次1片，至少服用3年以上。上述聯(lián)合療法仍不能完全清除病毒，含有整合HIVDNA的靜止性CD4+細(xì)胞可能是主要HIV-1潛伏儲藏庫，是停藥后血漿內(nèi)病毒反跳的主要原因。HIV針頭意外暴露（見血）約有0.3%感染可能，單用AZT可有79%保護(hù)性，如能應(yīng)用雙汰芝4~6周，保護(hù)效果明顯提高，要求在1~2小時內(nèi)開始應(yīng)用為最好。

2000年世界致病菌耐藥概況據(jù)美國監(jiān)察網(wǎng)站基礎(chǔ)資料(TSNDatabase-USA)

細(xì)菌抗菌藥物總數(shù)耐藥率%

金葡菌苯唑西林

136,775

38.4

肺炎鏈球菌青霉素

8,325

22.8左氟沙星

4,714

0.4

腸球菌spp

萬古霉素

81,655

10.9

大腸桿菌環(huán)丙沙星

196,221

4.3

肺炎克雷伯菌頭孢他啶

29.705

7.3

銅綠假單胞菌亞胺配南

61,185

14.12000至2001年主要致病菌耐藥概況

（上海）細(xì)

菌 抗菌藥物

總

數(shù)

耐藥率金葡菌

苯唑西林

1976 28.6%~62.7%肺炎鏈球菌

青霉素

186 成人18.9%(PISP)

兒童30.5%(PISP)腸球菌

(糞) 萬古霉素

904 6.9%

(屎) 萬古霉素

245 3.3%大腸桿菌

環(huán)丙沙星

3051 53.0%克雷伯菌屬

頭孢他啶

2118 25.2%~42.1%銅綠假單胞菌 亞胺培南

1790 6.7%萄萄球菌感染

國內(nèi)各地分離的金葡菌有90%含青霉素酶（質(zhì)粒介導(dǎo)），表葡菌也大于80%。能破壞各種青霉素，但對苯唑西林、氯唑西林及第一、二代頭孢菌素仍較穩(wěn)定

甲氧西林耐藥金葡菌(MRSA)/凝固酶陰性葡球菌(MRCNS)是當(dāng)前葡球菌感染治療的難題。對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥機(jī)制，因其染色體上帶有耐藥基因mec（見圖)，其中結(jié)構(gòu)基因mecA編碼PBP2a(PBP2’)而出現(xiàn)耐藥。MRSA國內(nèi)占金葡菌中分離率在24%~79%，2000年全國51家醫(yī)院分離的2191株金葡菌中，MRSA占29.8%；我省為25.9%。MRCNS主要為MRSE，其分離率在38.9%~57.1%。2000年全國51家醫(yī)院3619株凝固酶陰性葡球菌中，MRCNS檢出率高達(dá)71.7%。對各類青霉素、多數(shù)頭孢菌素和其他β-內(nèi)酰胺類均耐藥，同時對四環(huán)素類，氨基糖苷類、紅霉素類及林可霉素類等也都耐藥。但對萬古霉素、替考拉寧全部敏感，是治療MRSA/MRCNS感染最有效的藥物。新上市的氨基糖苷類-阿貝卡星(Arbekacin)也有相當(dāng)?shù)目咕钚?有效率達(dá)76.9%)可以選用。利福平(26%耐藥)、磷霉素(22%耐藥)及喹諾酮(環(huán)丙17%耐藥)也較敏感，但單獨應(yīng)用易發(fā)生耐藥性。近來發(fā)現(xiàn)少數(shù)MRSA/MRSE對萬古中度耐藥(VISA)，人工合成新藥“利奈唑胺Linezolid”,600mg2次/d口服，對VISA有效。

耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP/PISP)感染 國內(nèi)對青霉素耐藥肺炎鏈球菌大概在20%以上。其耐藥機(jī)制為青霉素結(jié)合蛋白(PBP)發(fā)生改變，導(dǎo)致PBP與抗生素的親和力下降所致，低親和力的PBP是由變異的pbp基因編碼。耐藥菌株（PRSP）中至少有3種PBP與青霉素親和力下降，即PBP1a、PBP2b和PBP2x。臨床上高耐藥株(MIC>1ug/ml)極為少見，主要為青霉素低度耐藥株(PISP)。

PISP對紅霉素、克林霉素、SMZ/TMP、第1、2代頭孢菌素均較差，阿齊、克拉霉素耐藥率也很高(74.2%),因而可選用大劑量青霉素、阿莫西林/克拉維酸或第3代頭孢菌素。左氟沙星敏感率在99.1%可以選用，新開發(fā)的鏈陽性菌素類(Streptogramins)如奎奴普丁/達(dá)福普丁(Quinupristin/Dolfopristin)即Synercid,對PISP、PRSP均有良好效果，對MRSA也有相當(dāng)療效。肺炎克雷白菌感染 己成醫(yī)院感染的重要致病菌，其所致的原發(fā)性肺炎病死率在37%～50%。近來該菌易產(chǎn)生質(zhì)粒介導(dǎo)的TEM及SHV中突變出來的超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extendedspectrumβ-lactamases,ESBLs)，即TEM-3至TEM-90中約60多種變異酶及SHV-2至SHV-28中的變異酶；尚有OXA-10至OXA-31中的變異酶，近來又發(fā)現(xiàn)CTX-M1-17型。TEM/SHV型ESBLs來源于母體酶TEM-1和SHV-1，其氨基酸序列發(fā)現(xiàn)在活性部位通常僅存在1～3處的差異。ESBL產(chǎn)生菌存活時間較長，可借人類活動在同一醫(yī)院或不同醫(yī)院傳播，甚至造成更遠(yuǎn)距離傳播。ESBLs屬分子分類法為A類和功能分類法為2be(2b’)組，可被酶抑制劑所抑制，據(jù)報告院內(nèi)ICU有20%肺炎克雷伯菌產(chǎn)生此酶。使多種β-內(nèi)酰胺類抗生素包括頭霉素及氨曲南均失效。青霉素類敏感性較差，多選用三代頭孢菌素。碳青霉烯類如亞胺培南、美羅培南及帕尼培南等有較好的效果，其他與酶抑制劑復(fù)合的他唑西林、舒普深等也有一定的抗菌作用。銅綠假單胞菌感染

是醫(yī)院感染最主要的條件致病菌，尤其在機(jī)體免疫功能低下的病人中，可引起一系列嚴(yán)重的化膿性感染。通常半合成新青霉素(哌拉西林、阿洛西林、美洛西林)、第三、四代頭孢菌素(頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢匹羅)、碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南、帕尼培南)、單環(huán)類(氨曲南)及氟喹諾酮類(氧氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星)等對銅綠假單胞菌感染都有較好的療效。

銅綠假單胞菌外膜存在著獨特的藥物主動外排系統(tǒng)，此系統(tǒng)由三部分組成：外膜通道蛋白，如OprM、OprJ、OprN等，具有孔蛋白的作用，形成門通道，使藥物排出菌體外；內(nèi)膜蛋白，如MexB、MexD、MexF等為主要的主動外排蛋白；連結(jié)蛋白或輔助蛋白，如MexA、MexC、MexE等，能連接內(nèi)、外膜蛋白，使藥物直接泵出到菌體外。銅綠假單胞菌至少存在MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexEF-OprN三類主動外排系統(tǒng)，其中MexAB-OprM在本菌多重耐藥中起著最為重要的作用銅綠假單胞菌3種主動外排泵的比較

外排系統(tǒng)突變的遺

過量表達(dá)在多重耐藥抗生素的特異性傳學(xué)命名 的蛋白 中表達(dá)方式

MexAB-OprMnalB OprM 最重要，野生有

四環(huán)素、氯霉素、喹諾酮 組成性表達(dá)β內(nèi)酰胺類（碳青霉烯 類除外）、酶抑制劑、

TMP、SMZ、大環(huán)內(nèi) 脂類、利福霉素、夫西 地酸MexCD-OprJnfxB OprJ誘導(dǎo)后表達(dá)

四環(huán)素、氯霉素、喹諾 酮類、第四代頭孢菌素 TMP、大環(huán)內(nèi)酯類

xMexEF-OprNnfxC OprN 誘導(dǎo)后表達(dá)

氯霉素、TMP、喹諾酮類 、碳青霉烯類（OprD表達(dá)下降）銅綠假單胞菌感染治療的小結(jié)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的銅綠假單胞菌的對第三代、第四代頭孢菌素及單環(huán)類抗生素-氨曲南耐藥，但對β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑、頭霉素類和碳青霉烯類抗生素敏感。產(chǎn)AmpC酶的銅綠假單胞菌對多數(shù)β內(nèi)酰胺類抗生素、頭霉素類耐藥，克拉維酸、舒巴坦及三唑巴坦等β-內(nèi)酰胺酶抑制劑也不能抑制AmpC酶的活性，因而復(fù)合制劑也不宜應(yīng)用于治療產(chǎn)AmpC酶耐藥株感染。第四代頭孢菌素、碳青霉烯類是治療高產(chǎn)AmpC酶突變株感染最有效藥物，其次哌拉西林聯(lián)合氨基糖苷類或氟喹諾酮類也可能有效。生物被膜中的綠膿桿菌必須要較大劑量的抗菌藥物才能有效。

耐萬古霉素腸球菌耐藥情況

耐藥表型萬古霉素 替考拉寧

VanA型高度耐藥（64～1000mg/L） 高度耐藥（16～512mg/L）

VanB型4～1000mg/L 敏感

VanC型低度耐藥（4～32mg/L） 敏感

VanD型中度耐藥（16～64mg/L） 敏感或低度耐藥（2～4mg/L）陰溝腸桿菌感染 陰溝腸桿菌(E.cloacae)是腸桿菌屬中最常見的條件致病菌，多見于應(yīng)用過廣譜抗菌素后的病人，可引起下呼吸道感染如化膿性支氣管炎、肺炎及肺膿腫等。陰溝腸桿菌敗血癥常繼發(fā)于粒細(xì)胞缺乏癥和癌癥患者，其臨床表現(xiàn)類似其他革蘭陰性桿菌敗血癥，但不同的為病死率高、發(fā)病率高、多有抗生素應(yīng)用史。也是外科手術(shù)后感染的重要致病菌，己達(dá)第四位，占心臟手術(shù)后感染的1%～6%，其中25%的病人常與金葡菌感染同時存在

嗜麥芽窄食單胞菌感染嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)是一種非發(fā)酵的革蘭陰性桿菌，在人類及動物體內(nèi)、水、牛奶中及住院病人的呼吸道及傷口中?？煞蛛x到此菌，但主要為細(xì)菌移生而非感染致病菌。近年來隨著臨床應(yīng)用碳青霉烯類抗生素的明顯上升，使該菌在臨床上的分離率逐漸增加，己成為醫(yī)院感染的重要致病菌。大多發(fā)生在免疫功能低下且伴有嚴(yán)重基礎(chǔ)病或使用化療、放療及腎上腺皮質(zhì)激素等一些病人中。臨床上多見于呼吸道感染(占50%以上)，其次為泌尿道感染(占25%以上)或其他部位感染。由于該菌外膜的低滲透性，是造成多種抗菌藥物耐藥的原因之一，對亞胺培南存在著天然耐藥，其耐藥率幾乎100%。又因該菌能產(chǎn)生青霉素酶、頭孢菌素酶及含鋅離子的金屬β-內(nèi)酰胺酶，不僅對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，并且對β-內(nèi)酰胺酶抑制劑敏感性差，還能水解碳青霉烯類抗生素，是當(dāng)前最為棘手的條件致病菌。據(jù)國內(nèi)報告藥敏試驗敏感率大于60%有復(fù)方磺胺甲惡唑及替卡西林/克拉維酸(特美汀)；大于40%~50%的有頭孢他啶、哌拉西林/三唑巴坦(特治星)、環(huán)丙沙星及舒普深。多西環(huán)素(強(qiáng)力霉素)或米諾環(huán)素(美滿霉素)也有一定的敏感性。上述藥物可供臨床治療中選用。不動桿菌感染主要為鮑曼不動桿菌(AcinetobacterBaumanni)感染(占78.7%)。該菌廣泛存在于自然界、醫(yī)院環(huán)境及人體皮膚的條件致病菌，也是人體呼吸道的寄居菌。在呼吸道有慢性炎癥，特別是一些慢阻肺(COPD)、呼吸道防御機(jī)能下降或支氣管癌病人中，當(dāng)該菌成為優(yōu)勢菌時就可引發(fā)嚴(yán)重的呼吸道感染。也可在住院病人中尤其在ICU造成暴發(fā)流行，如肺炎、腦膜炎及泌尿道感染等，必須引起重視。本菌存在多重耐藥機(jī)制，對β-內(nèi)酰胺類抗生素主要是產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶，易經(jīng)質(zhì)粒結(jié)合方式獲得耐藥性;也可由染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶;也可由PBPs的改變及外膜蛋白通透性降低機(jī)制而導(dǎo)致耐藥。對氨基糖苷類抗生素的耐藥主要是產(chǎn)生修飾酶。據(jù)國內(nèi)報道藥敏試驗?zāi)退幝时容^高的有頭孢噻肟(38.3%)、慶大霉素（30.9％）、氨曲南（89.2％）、哌拉西林（42.9％）、頭孢他啶（32.8％）及頭孢吡肟（26.1％）；耐藥率較低的有亞胺培南（2.8％）、環(huán)丙沙星（2.9％）、阿米卡星（12.8％）、舒普深（13.0％）及左氟沙星（23.6％）。臨床上治療可選用環(huán)丙沙星、阿米卡星、舒普深或亞胺培南。嗜肺軍團(tuán)菌感染嗜肺軍團(tuán)菌（Legionellapneumophilia）感染暴發(fā)流行報道較多，但在國內(nèi)對散發(fā)軍團(tuán)菌感染重視不夠。由于該菌培養(yǎng)需在2.5%CO2孵箱中培養(yǎng)、培養(yǎng)基營養(yǎng)要求較苛刻，又因為痰中正常菌群對軍團(tuán)菌的影響，從痰標(biāo)本中檢出比較困難，一般醫(yī)院難以作出病原學(xué)診斷，造成誤診、誤治甚至引起死亡者較多，病死率可高達(dá)40%。本菌在自然界中廣泛存在，在人工管道的水源中如醫(yī)院空調(diào)冷卻水、淋浴頭、輔助呼吸