Meta-分析(薈萃分析)-中國醫(yī)科大學(xué)

1“患的什么病？”“這種病對健康損害嚴(yán)重么？”“是否有生命危險(xiǎn)？”“是否有有效的治療措施？”“可能活多久？”……將發(fā)生什么結(jié)果？（定性）發(fā)生這些結(jié)果的可能性多大？（定量）何時(shí)會發(fā)生？（定時(shí)）第一頁，共46頁。2第一節(jié)預(yù)后證據(jù)分析與評價(jià)的意義一、疾病預(yù)后的概念指病人患病后，從發(fā)病到最終結(jié)局（痊愈、病殘或死亡）的全過程中，根據(jù)病人具體病情等實(shí)際情況，事前對結(jié)局事件的預(yù)測。通常用概率值表示，如：痊愈率、病殘率、病死率、生存率等。第二頁，共46頁。3二、預(yù)后證據(jù)分析與評價(jià)的意義掌握有關(guān)疾病預(yù)后結(jié)局事件的準(zhǔn)確證據(jù)，有利于對有關(guān)疾病進(jìn)行預(yù)后判斷。預(yù)后證據(jù)的質(zhì)量取決于科學(xué)的研究設(shè)計(jì)與方法。分析與評價(jià)預(yù)后證據(jù)目的在于指導(dǎo)醫(yī)生面臨病人的實(shí)際問題，應(yīng)用“證據(jù)”進(jìn)行改善病人預(yù)后的循證醫(yī)療決策。第三頁，共46頁。4第二節(jié)掌握影響預(yù)后證據(jù)的有關(guān)因素一、疾病本身與環(huán)境的因素

1.人口學(xué)因素——年齡、性別等；

2.體質(zhì)與心理因素——體壯與體弱、營養(yǎng)狀態(tài)、免疫功能、個人心理狀態(tài)等；

3.疾病特點(diǎn)——病情輕重、病程早晚等；

4.有關(guān)疾病發(fā)病與預(yù)后的危險(xiǎn)因素——高血壓與心腦血管疾病；

5.醫(yī)療環(huán)境——早診晚診、治療恰當(dāng)；

6.社會經(jīng)濟(jì)因素——社會與家庭的關(guān)心、醫(yī)療保險(xiǎn)、經(jīng)濟(jì)條件等。第四頁，共46頁。5二、影響預(yù)后證據(jù)的質(zhì)量因素

1.集中性偏倚(assemblybias)

不同級別的醫(yī)療單位收治的病人病情輕重各異。

2.存活隊(duì)列偏倚(survivalcohortbias)

收集醫(yī)院研究的預(yù)后證據(jù)不能包括院外死亡的病例，導(dǎo)致對預(yù)后的過好估計(jì)。

3.回憶性偏倚(recallbias)

依靠病人或親屬回憶過去信息時(shí)，回憶不準(zhǔn)確或不完整，直接影響證據(jù)的真實(shí)性。第五頁，共46頁。64.失訪偏倚(losttofollowupbias)

應(yīng)高度重視?！?0%的失訪率嚴(yán)重影響預(yù)后證據(jù)的質(zhì)量。5.測量偏倚(measurementbias)

除了死亡存活的結(jié)局，其他與預(yù)后結(jié)局有關(guān)的定性定量指標(biāo)皆可能存在該偏倚。6.零時(shí)不當(dāng)偏倚判斷預(yù)后的患者，彼此不在同一病程或自然病史的同一時(shí)點(diǎn)造成的偏倚。第六頁，共46頁。7三、控制偏倚因素影響預(yù)后證據(jù)的方法

1.隨機(jī)化(randomization)

使兩組基線可比。

2.限制(restriction)

限制一定特征的研究對象以排除其他因素的干擾，但所獲得結(jié)論有很大的局限性。

3.配比(matching)

最常見的混雜因素作為配比因素，如：年齡、性別、種族。：第七頁，共46頁。84.分層(stratification)

臨床科研資料的分析階段中最常用的檢出和控制混雜偏倚的方法之一。5.標(biāo)準(zhǔn)化(standardization)

比較兩個率時(shí)，兩組對象內(nèi)部構(gòu)成存在的差異可用率的標(biāo)準(zhǔn)化加以校正。6.多因素分析以COX回歸模型最為常用。第八頁，共46頁。9第三節(jié)評價(jià)疾病預(yù)后的指標(biāo)與方法一、常用的指標(biāo)

1.病死率(case-fatalityrate)2.治愈率(curerate)3.緩解率(remissionrate)4.復(fù)發(fā)率(recurrencerate)5.致殘率(disabilityrate)第九頁，共46頁。10二、生存率分析(survivalanalysis)

生存率(survivalrate)指從疾病臨床過程的一段時(shí)間內(nèi)存活的病例數(shù)占總觀察例數(shù)的百分比。

1.直接法2.間接法3.壽命表法（條件概率法）4.Kaplan-Meier生存率曲線法5.生存率比較

第十頁，共46頁。11一、真實(shí)性(validity)評價(jià)

1.被納入患者的代表樣本，是否處于該疾病臨床病程的同一階段或起點(diǎn)？疾病預(yù)后研究，入組觀測的病人最好始于臨床早期即起始隊(duì)列(inceptioncohort)。第四節(jié)疾病預(yù)后證據(jù)的評價(jià)×√第十一頁，共46頁。122.研究對象的追蹤觀測的時(shí)間是否長、追蹤是否完全？根據(jù)研究的具體疾病和預(yù)后指標(biāo)的特點(diǎn)制定，不能太短，否則假陰性。為了保證追蹤率（隨訪率）也不能太長。失訪率≤5%時(shí)，結(jié)果可信；失訪率5%～20%時(shí)，結(jié)果可參考；失訪率≥20%時(shí)，結(jié)果不可靠。敏感性分析：

發(fā)生率的最低、最高值100例患者，失訪16例，4例死亡。排除失訪：4/84=4.8%最低率=4/100=4%最高率=20/100=20%第十二頁，共46頁。133.用作結(jié)果測試的標(biāo)準(zhǔn)是否采用了盲法？4.如果已明確不同亞組其預(yù)后不同，那么對于重要的預(yù)后因素及對獨(dú)立的“測試組”的患者是否作了校正？

多因素logistic回歸或COX風(fēng)險(xiǎn)比例模型亞組分析統(tǒng)計(jì)學(xué)校正慢性心房纖顫患者N例心瓣膜病N1例非心瓣膜病N2例＜50歲(A組)＜50歲(C組)≥50歲(B組)≥50歲(D組)圖8-2亞組分層模式圖第十三頁，共46頁。14二、重要性(importance)評價(jià)

1.預(yù)后的結(jié)果能否合理表達(dá)全時(shí)效應(yīng)？有生存率曲線的預(yù)后研究證據(jù)，甚有價(jià)值?？梢哉f明提供較全面預(yù)后信息。便于比較。36912（月）A100500B100500C100500D100500生存率%第十四頁，共46頁。152.預(yù)后估價(jià)的精確度如何？不僅要提供率的點(diǎn)估計(jì)值，還應(yīng)提供率的可信區(qū)間(95%CI)。95%CI越窄，精確度越高，結(jié)果越可靠。同時(shí)要注意樣本量。第十五頁，共46頁。16三、適用性(applicability)評價(jià)

1.是否我們的病人情況與被評價(jià)證據(jù)中病人的情況相同？考慮人口學(xué)特征、病人病情、病程、醫(yī)療條件、醫(yī)療環(huán)境、經(jīng)濟(jì)狀況等。

2.根據(jù)預(yù)后證據(jù)擬作的臨床重要決策與病人進(jìn)行了交流嗎？

需要病人或家屬配合。

第十六頁，共46頁。17實(shí)例1：467例Ⅱ期胸段食管鱗癌切除術(shù)后患者的生存分析作者：張冬坤，蘇曉東，林鵬等單位：華南腫瘤學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中山大學(xué)腫瘤防治中心胸科，雜志來源：

ChineseJournalofCancer，2008，27(2):113-118第五節(jié)疾病預(yù)后評價(jià)應(yīng)用實(shí)例第十七頁，共46頁。181.研究目的(objective)及背景(background)

食管癌是我國常見惡性腫瘤之一，手術(shù)切除仍是其最主要的治療方法。本研究旨在探討影響Ⅱ期胸段食管鱗癌術(shù)后生存的因素。

2.研究設(shè)計(jì)(design)方案回顧性隊(duì)列研究和生存分析方法

3.研究場所(setting)

中山大學(xué)腫瘤防治中心胸外科第十八頁，共46頁。194.研究對象(researchsubjects)（1）入選標(biāo)準(zhǔn)(includingcriteria)1）病理確診的胸段食管鱗癌手術(shù)切除患者；

2）病理分期為Ⅱ期；

3）手術(shù)入路經(jīng)左胸或右胸；

4）前未行化療和/或放射治療。納入1990年1月至1998年12月在中山大學(xué)腫瘤防治中心胸外科行食管癌切除術(shù)，術(shù)后病理分期為Ⅱ期的患者533例，其中男332例，女135例，中數(shù)年齡52歲（范圍26~78歲）。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)(excludingcriteria)1）術(shù)后住院期間或術(shù)后30天內(nèi)死亡患者；

2）缺乏隨訪資料的患者。第十九頁，共46頁。205.干預(yù)措施(intervention)

左開胸食管胃弓上吻合343例，弓下吻合43例；左頸左胸二切口食管胃左頸吻合27例；右胸上腹二切口右胸頂吻合8例；經(jīng)頸右胸上腹三切口食管胃右頸吻合19例，左頸吻合25例，食管結(jié)腸左頸吻合

2例。食管替代器官胃465例，為結(jié)腸2例。術(shù)中常規(guī)行胸腹二野淋巴結(jié)清掃。第二十頁，共46頁。216.主要結(jié)果的測試指標(biāo)(mainoutcomemeasures)

年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤長度、腫瘤浸潤深度(pT)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域數(shù)、病理分期、組織分化、切緣情況和腫瘤復(fù)發(fā)11項(xiàng)臨床及病理指標(biāo)。

7.主要統(tǒng)計(jì)方法（Mainbiostatisticsmethods）采用Kaplan-Meier生存分析及Logrank時(shí)序檢驗(yàn)。多因素分析采用Cox回歸模型分析。第二十一頁，共46頁。228.主要研究結(jié)果（Mainresearchresults）單因素分析結(jié)果顯示：性別、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域數(shù)、病理分期、組織分化、切緣陽性和腫瘤復(fù)發(fā)與預(yù)后有關(guān)；年齡、腫瘤位置和腫瘤長度與預(yù)后無關(guān)（見表8-1，圖1~12）。將單因素分析顯示與預(yù)后有關(guān)的因素引入Cox模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果表明：性別、腫瘤浸潤深度、病理分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域數(shù)、切緣陽性和腫瘤復(fù)發(fā)是食管癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素。第二十二頁，共46頁。23表8-1467例Ⅱ期胸段食管鱗癌患者單因素生存分析

指標(biāo)病例

生存率（%）P值1年3年5年10年

性別男33287.652.639.927.10.001女13590.459.250.745.7

年齡（年）<6539687.353.741.732.80.980≥657194.459.250.629.4

腫瘤位置胸上段2763.037.028.828.80.098胸中段32391.656.344.334.0

胸下段11783.853.942.728.3

腫瘤長度<5cm18989.454.137.730.40.386≥5cm27887.154.946.733.7

腫瘤浸潤深度pT1-223990.060.749.236.90.007pT322884.248.136.427.2

第二十三頁，共46頁。24淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移pN034889.662.651.039.9<0.001pN111979.831.119.910.2

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域數(shù)034889.262.651.039.9<0.00118782.837.923.712.7

23271.912.59.43.1

病理分期ⅡA34889.662.651.039.9<0.001ⅡB11979.831.319.910.2

組織分化好17084.657.750.437.90.022中19491.254.941.432.8

差10382.548.233.521.0

切緣陰性44488.955.744.033.50.003陽性2378.332.223.09.2

腫瘤復(fù)發(fā)否38689.957.947.636.2<0.001是8180.238.320.111.9

第二十四頁，共46頁。25第二十五頁，共46頁。26第二十六頁，共46頁。27第二十七頁，共46頁。289.結(jié)論（conclusion）影響Ⅱ期胸段食管癌患者術(shù)后生存的獨(dú)立因素有性別、腫瘤浸潤深度、病理分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域數(shù)、切緣陽性和腫瘤復(fù)發(fā)。第二十八頁，共46頁。29

對此預(yù)后研究證據(jù)進(jìn)行評價(jià)：

1.觀察疾病預(yù)后的研究對象是否都處于同一起始隊(duì)列？是。作者采用的是統(tǒng)一的起始點(diǎn)，生存時(shí)間按Ⅱ期胸段食管癌手術(shù)日期至死亡日期計(jì)算。

2.研究對象是否能代表所研究疾病的目標(biāo)人群？基本是。納入研究對象有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，均按病理切片診斷。并且制定了排除標(biāo)準(zhǔn)（術(shù)后住院期間或術(shù)后30天內(nèi)死亡患者；缺乏隨訪資料的患者），使研究對象具有代表性。第二十九頁，共46頁。303.隨訪時(shí)間是否足夠長？隨訪是否完整？基本是。但由于是回顧性隊(duì)列研究，因此隨訪時(shí)間長短不一，隨訪時(shí)間2~203個月，平均(66.1±56.7)個月。失訪率4.1%，屬于可以接受范圍。

4.判斷結(jié)局有無客觀標(biāo)準(zhǔn)，是否采用了盲法？是。由于該文判斷結(jié)局的標(biāo)準(zhǔn)是存活或死亡，因此，即使不采用盲法判斷，亦能客觀判斷結(jié)局。第三十頁，共46頁。315.是否對影響預(yù)后研究的重要因素進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)校正？是。該文對預(yù)后因素分析，除采用單因素分析、Kaplan-Meier曲線分析外，還采用了COX模型多因素分析，因此，可以矯正多個混雜因素的影響。

6.報(bào)告預(yù)后研究結(jié)果是否完整？基本是。該文報(bào)告了點(diǎn)生存率，還有Kaplan-Meier生存曲線比較。但未報(bào)告95%可信區(qū)間。切緣陽性和腫瘤復(fù)發(fā)。外科手術(shù)仍是ⅡA期患者的主要治療方法，但對于ⅡB期患者應(yīng)采取以手術(shù)為主的綜合治療。第三十一頁，共46頁。327.研究結(jié)果的實(shí)用性和臨床意義怎樣？該文研究具有重要臨床意義和實(shí)用價(jià)值。它證實(shí)了影響Ⅱ期胸段食管癌患者術(shù)后生存的獨(dú)立因素有：性別、腫瘤浸潤深度、病理分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域數(shù)、切緣陽性和腫瘤復(fù)發(fā)。外科手術(shù)仍是ⅡA

期患者的主要治療方法，但ⅡB

期患者應(yīng)采取以手術(shù)為主的綜合治療。第三十二頁，共46頁。33實(shí)例2：單病例預(yù)后循證

女性，72歲，退休教師，第二次就診。一個月前，因認(rèn)知困難第一次就診。當(dāng)時(shí)做一份標(biāo)化智力問卷，其滿分為30分，她得了18分，體格檢查未提示有局部神經(jīng)體征?？紤]該患者可能患有阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease）。第三十三頁，共46頁。34

該患的丈夫6年前去世，其兒子說，她母親三年前出現(xiàn)了嚴(yán)重的記憶力障礙，一年前起，焦慮和妄想癥狀加重，她已經(jīng)沒有能力處理經(jīng)濟(jì)問題，但絕對拒絕兒子幫助她管理財(cái)產(chǎn)?；颊邇鹤犹岢鰡栴}：母親是否會死于癡呆癥？第三十四頁，共46頁。35循證具體步驟：1.尋找資料為了回答這一問題，檢索了MEDLINE輸入“Alzheimer’sdisease”，1990至今，共有3687篇文章，再輸入“Prognosis”，共有27篇文章。其中《Alzheimer’sdisease門診患者的預(yù)后》1篇。

需要對找到的文獻(xiàn)進(jìn)行評價(jià)。

第三十五頁，共46頁。362.研究結(jié)果是否真實(shí)？（1）樣本代表性如何？何時(shí)開始隨訪？

Walsh研究中納入了1980～1982年間連續(xù)診斷并轉(zhuǎn)診至三級醫(yī)院的Alzheimer病患者126例。由內(nèi)科、精神科、心理科、神經(jīng)科、神經(jīng)病理醫(yī)生及護(hù)士組成的研究小組對患者的診斷進(jìn)行核實(shí)。其診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《精神紊亂的診斷和數(shù)據(jù)手冊（第四版）》。文中未描述有關(guān)排除其他原因癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

根據(jù)其研究小組的性質(zhì)可推測，對這些患者的診斷應(yīng)排除了甲狀腺功能減退癥、抑郁癥以及顱內(nèi)占位性病變。第三十六頁，共46頁。37Walsh文章中生存率計(jì)算分別從兩個不同的時(shí)間點(diǎn)開始算起：

1）從轉(zhuǎn)診至三級醫(yī)院時(shí)開始；

2）首次發(fā)現(xiàn)記憶障礙的癥狀出現(xiàn)時(shí)開始。

1）時(shí)間較為確定，缺點(diǎn)是患者來就診時(shí)處于疾病的不同時(shí)期；2）患者雖處于相同的病程期，但由于是回顧性判斷，且癡呆癥狀有時(shí)較為隱匿，故發(fā)病時(shí)間準(zhǔn)確性不夠。因此，可將第一種方法計(jì)算的生存率告患者的兒子。第三十七頁，共46頁。38（2）隨訪時(shí)間是否足夠長，是否完整？

Walsh文章中的Alzheimer’sdisease患者納入期限為1980年～1982年，均隨訪至1988年或患者死亡。該隊(duì)列中61%的患者死亡。文獻(xiàn)中沒有關(guān)于隨訪方法和隨訪時(shí)間定義，但都有最后的隨訪記錄，死亡者有死亡日期記錄。隨訪時(shí)間足夠長，隨訪完整。第三十八頁，共46頁。39（3）對結(jié)果評定標(biāo)準(zhǔn)是否客觀、無偏倚？是否對重要因素進(jìn)行了校正？文章中未對癡呆病例組和對照組的死亡率比較，而是采用對數(shù)秩和檢驗(yàn)（thelog-ranktest）和比例風(fēng)險(xiǎn)線型模型（theproportionalhazardslinearmodel）方法，評價(jià)了隊(duì)列中的21個預(yù)后因素，并用COX模型對年齡混雜因素進(jìn)行了調(diào)整，其中，癥狀初發(fā)年齡、癡呆嚴(yán)重程度、游走和摔倒癥、行為問題、聽力喪失等因素有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第三十九頁，共46頁。40Walsh有關(guān)老年癡呆預(yù)后研究的報(bào)道1.采用了前瞻隊(duì)列研究，納入了綜合性醫(yī)院門診患者，較少選擇性偏倚；2.診斷可靠，有明確納入標(biāo)準(zhǔn)；3.對研究樣本的年齡，病情均有詳細(xì)描述；4.研究始點(diǎn)明確、疾病終點(diǎn)指標(biāo)客觀；5.隨訪時(shí)間足夠長，無失訪；6.對混雜因素進(jìn)行了適當(dāng)調(diào)整。因此，該研究結(jié)果具有一定的真實(shí)性。第四十頁，共46頁。413.結(jié)果是什么？1）特定時(shí)間內(nèi)研究結(jié)果發(fā)生可能性多大?

兒子問：“我母親活5年可能性多大？’’直接引用文獻(xiàn)：“從來醫(yī)院就診時(shí)算起，有50％的患者在5年內(nèi)死亡”。但兒子說，他的叔叔10年前也診斷為Alzheimer