帕金森治療指南解讀

帕金森治療指南解讀第1頁/共39頁

一、帕金森病臨床特征

(一)運(yùn)動(dòng)癥狀(DA能神經(jīng)元減少50%):運(yùn)動(dòng)減少或運(yùn)動(dòng)不能、僵直、靜止性震顫、姿勢(shì)平衡障礙。

(二)非運(yùn)動(dòng)癥狀(非DA能神經(jīng)元膽堿能、腎上腺素能、五羥色胺能、谷氨酸能)

表現(xiàn)如下第2頁/共39頁

1)精神障礙:抑郁、焦慮、認(rèn)知障礙、幻覺、淡漠、睡眠紊亂。

2)自主神經(jīng):便秘、血壓偏低、多汗、性功能障礙、排尿障礙、流涎。

3)感覺障礙:麻木、疼痛、痙攣、不安腿綜合征、嗅覺障礙。第3頁/共39頁

二、帕金森病的診斷步驟

1)詳細(xì)詢問病史:起病時(shí)間、癥狀的部位分布及癥狀出現(xiàn)的次序,癥狀類型(運(yùn)動(dòng)或非運(yùn)動(dòng),包括啟動(dòng)、運(yùn)動(dòng)幅度、速度、運(yùn)動(dòng)量、音量、表情、連續(xù)動(dòng)作、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、起立、步態(tài)、步距、步基、伴隨動(dòng)作等)。

2)疾病發(fā)展速度及癥狀變化、發(fā)病誘因、曾進(jìn)行的檢查及結(jié)果、治療及反應(yīng),包括試驗(yàn)性治療的效果等。第4頁/共39頁

體格檢查:

內(nèi)科檢查注意不同體位的血壓、角膜、甲狀腺、心、肝、腎等。

神經(jīng)系統(tǒng)檢查運(yùn)動(dòng)障礙以統(tǒng)一PD癥狀評(píng)分量表(UPDRS)為基礎(chǔ),還需注意PD能解釋的表現(xiàn)。

實(shí)驗(yàn)室檢查:

排除其他疾病和鑒別診斷,包括常規(guī)、生化、電生理、神經(jīng)影像。早期PD的DA能神經(jīng)元減少可以由功能神經(jīng)影像(如PET、SPECT等)檢出。第5頁/共39頁

診斷首先是癥狀診斷(運(yùn)動(dòng)或非運(yùn)動(dòng)癥狀);是否符合帕金森綜合癥;是否符合PD及其嚴(yán)重度。

三、帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)

(一)符合帕金森病的診斷

運(yùn)動(dòng)減少

隨意運(yùn)動(dòng)的速度緩慢,幅度均降低

至少存在下列1項(xiàng)特征:

(1)肌肉僵直;2)靜止性震顫4～6Hz;3)姿勢(shì)不穩(wěn)、平衡障礙第6頁/共39頁

(二)支持診斷PD必具下列3項(xiàng)或3項(xiàng)以上特征

1)單側(cè)起病(不對(duì)稱起病);2)靜止性震顫;3)逐漸進(jìn)展;4)發(fā)病后多為持續(xù)性的不對(duì)稱性受累;5)對(duì)左旋多巴的治療反應(yīng)良好(70%～100%);6)左旋多巴導(dǎo)致的嚴(yán)重的異動(dòng)癥;7)左旋多巴的治療效果持續(xù)5年或5年以上;8)臨床病程10年或10年以上。第7頁/共39頁

(三)必須排除非帕金森病

下述癥狀和體征不支持帕金森病,可能為繼發(fā)帕金森綜合征或帕金森疊加綜合征。

1)反復(fù)腦卒中發(fā)作史,伴PD特征的階梯狀進(jìn)展;

2)反復(fù)的腦損傷史;

3)明確的腦炎史和(或)非藥物所致動(dòng)眼危象;

4)癥狀出現(xiàn)時(shí),曾用抗精神病類藥物;5)1個(gè)以上的親屬患病;6)CT掃描可見顱內(nèi)腫瘤或交通性腦積水;第8頁/共39頁7)接觸已知的神經(jīng)毒類;

8)病情持續(xù)緩解或發(fā)展迅速;

9)大劑量左旋多巴治療無效(除外吸收障礙);

10)發(fā)病3年后,仍是嚴(yán)格的單側(cè)受累;

11)出現(xiàn)其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征,如垂直凝視麻痹、共濟(jì)失調(diào),早期即有嚴(yán)重的自主神經(jīng)受累,早期即有嚴(yán)重的癡呆,伴有記憶力、言語障礙,錐體束征陽性等

(四)診斷帕金森病的金標(biāo)準(zhǔn):隨訪觀察。第9頁/共39頁

四、鑒別診斷中需要注意的問題

PD的典型特征也可見于其他運(yùn)動(dòng)障礙疾病,故在鑒別診斷中需要注意以下問題。

1)靜止性4～6Hz震顫,

PD最常見（70%～90%）進(jìn)行性核上性麻痹(PSP)17%,皮質(zhì)基底節(jié)變性

(CBD)29%，彌漫性路易體病(DLBD)55%

2)運(yùn)動(dòng)減少和僵直

,若以頭部和軀干性分布為主則見于

PSP,若始于一側(cè)則見于72%～75%帕金森病。

第10頁/共39頁3)一定程度的不對(duì)稱也見于多系統(tǒng)萎縮(MSA)、PSP,皮質(zhì)基底節(jié)變性(CBD)4)左旋多巴治療的抵抗PD對(duì)左旋多巴治療反應(yīng)較好。帕金森綜合癥用左旋多巴治療可有短暫反應(yīng),PSP、DLBD和MSA,甚至1/3患者能保持治療反應(yīng)直至死亡。第11頁/共39頁

5)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和異動(dòng)不僅見于帕金森病,也可發(fā)生在MSA。

6)不規(guī)則的肌張力障礙常見于青少年發(fā)病的帕金森病,也是PARK2帕金森癥和左旋多巴反應(yīng)性肌張力障礙的典型特征。

7)病理證實(shí)的帕金森病也可以有不典型特征,如早期嚴(yán)重的癡呆,嚴(yán)重自主神經(jīng)功能障礙,波動(dòng)性譫妄狀態(tài),失用,肌陣攣和局灶肌張力障礙。第12頁/共39頁

帕金森病治療指南

制定一個(gè)符合我國(guó)實(shí)際的科學(xué)的治療指南。

治療原則

一、綜合治療藥物治療、手術(shù)治療、康復(fù)治療、心理治療等。

藥物治療首選,主要治療手段。

手術(shù)治療中晚期患者各種治療,只能改善癥狀,不能阻止病情的發(fā)展。第13頁/共39頁

二、用藥原則

1)

“劑量滴定”、“細(xì)水長(zhǎng)流、不求全”

;2)“最小劑量達(dá)到滿意效果”;

3)遵循一般治療原則,更強(qiáng)調(diào)個(gè)體化特點(diǎn),

4)考慮病情特點(diǎn),年齡、就業(yè)、經(jīng)濟(jì)能力等因素。

5)藥物治療目的延緩疾病進(jìn)展、控制癥狀,延長(zhǎng)癥狀控制的年限,盡量減少藥物的副作用和并發(fā)癥。

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藥物治療

一、保護(hù)性治療目的：延緩疾病的發(fā)展,改善患者的癥狀。原則：PD診斷后應(yīng)及早進(jìn)行保護(hù)性治療。主要藥物：?jiǎn)伟费趸窧型(MAOIB)抑制劑

1）

司來吉蘭+維生素E

治療可能延緩疾病發(fā)展推遲左旋多巴使用的時(shí)間(未定）,2）DA受體激動(dòng)劑和輔酶Q10臨床試驗(yàn)可能有神經(jīng)保護(hù)作用。輔酶Q10,1200mg/d有明確的延緩疾病運(yùn)動(dòng)功能惡化的作用。第15頁/共39頁

二、癥狀性治療

(一)早期PD治療

Hoehn--YahrⅠ-Ⅱ級(jí)

1.何時(shí)開始用藥

早期暫緩用藥：病情未對(duì)患者造成心理或生理影響,應(yīng)鼓勵(lì)患者堅(jiān)持工作,參與社會(huì)活動(dòng)和醫(yī)學(xué)體療。癥狀性治療:影響日常生活和工作能力。

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2.首選藥物原則(圖1)

老年前期

(<65歲),且不伴認(rèn)知障礙

,可首選方案

:

①DR激動(dòng)劑;②司來吉蘭,或加用維生素E;

③復(fù)方L-dopa+3-氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(COMTI);

④金剛烷胺和(或)抗膽堿能藥:震顫明顯而其他抗PD藥物效果不佳時(shí),選用抗膽堿能藥;

⑤復(fù)方L-dopa:①、②、④方案療效不佳時(shí)可加用。認(rèn)知功能減退,特殊工作之需,也可首選復(fù)方L-dopa。第17頁/共39頁

(2)老年(≥65歲)患者,或伴認(rèn)知障礙:首選復(fù)方左旋多巴

必要時(shí)可加DR激動(dòng)劑、MAOBI抑制劑或COMTI抑制劑。老年男性患者盡可能不用安坦,除非是有嚴(yán)重震顫并明顯影響日常生活能力的患者第18頁/共39頁

3.治療藥物

(1)抗膽堿能藥

:適用于有震顫者,L-dopa治療無效。常用藥物：苯海索(安坦),用法1～2mg,3次/d。副作用：口干，便秘，閉角型青光眼及前列腺肥大；無震顫者不用,老年患者慎用，大于65歲禁用。

(2)金剛烷胺

:用法50～100mg,2～3次/d,日量不超200mg,末次應(yīng)4pm時(shí)前服。對(duì)少動(dòng)、強(qiáng)直、震顫均有效,對(duì)伴異動(dòng)癥者有幫助。腎功不全、癲嫻、胃潰瘍、肝病者慎用,哺乳期禁用。第19頁/共39頁

(3)復(fù)方左旋多巴

美多=左旋多巴200mg+芐絲肼50mg息寧=左旋多巴200mg+卡比多巴50mg初始用量62.5～125mg（1/4-1/2片),2～3次/d,依病情遞增劑量至療效滿意而不出現(xiàn)不良反應(yīng)為止；餐前1h或餐后1.5h服藥；活動(dòng)性消化道潰瘍者慎用；閉角型青光眼、精神病患者禁用。第20頁/共39頁

(4)DR激動(dòng)劑:

DR激動(dòng)劑為首選,尤其早期年輕患者。半衰期長(zhǎng),避免突觸后膜DR產(chǎn)生“脈沖”樣刺激，可預(yù)防或少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。使用原則：小劑量開始,漸增劑量至療效滿意，不出現(xiàn)不良反應(yīng)。不良反應(yīng)：與復(fù)方左旋多巴相似；不同之處：癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥發(fā)生率低；體位性低血壓和精神癥狀高。

第21頁/共39頁國(guó)內(nèi)常用藥DR激動(dòng)藥:①溴隱亭

(bromocriptine):初量0.625mg,逐增，有效量2.5-15mg/d;

②吡貝地爾緩釋片

(piribedilSR):初量50mg/d,逐增,有效量50-250mg/d;③α二氫麥角隱亭（克瑞帕）初量2.5mg,bid,逐增有效量20-50mg/d;④普拉克索

(pramipexole)

初量0.125mg/bid，有效量1mg-4.5mg/d。

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停用藥物：

培高利特(協(xié)良行，pergolide)麥角類DR激動(dòng)劑未上市的藥物：卡麥角林(cabergoline)、羅匹尼羅(ropinirole)、羅替戈汀(rotigotine)、麥角乙脲(lisuride)

阿樸嗎啡(apomorphine)。第23頁/共39頁

(5)MAOB抑制劑:司來吉蘭（思吉寧）,用法2.5-5mg,bid,早、中服;胃潰瘍者慎用,禁與(SSRI)合用。未上市藥：拉扎貝胺(lazabemide)和雷沙吉蘭(rasagiline)。

(6)COMT抑制劑:恩托卡朋(珂丹，entacapone)或托卡朋(tolcapone)。單用無效,須與復(fù)方L-dopa合用。治療之初與復(fù)方L-dopa合用,可能預(yù)防或延遲運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生恩托卡朋100～200mg,bid-tid,最大量1600mg/d;托卡朋100～200mg,tid;不良反應(yīng):腹瀉、頭痛、多汗、口干、肝功能損害、腹痛、尿黃。第24頁/共39頁(二)中期PD治療(Hoehn-YahrⅢ級(jí))1）早期首選DR激動(dòng)劑、司來吉蘭治療患者,

早期首選金剛烷胺/抗膽堿能藥治療患者,

癥狀改善已不明顯,應(yīng)加復(fù)方L-dopa治療;2）早期首選低劑量復(fù)方L-dopa治效減退應(yīng)加大L-dopa劑量或添加

DR激動(dòng)劑、司來吉蘭或金剛烷胺或COMT抑制劑。第25頁/共39頁

(三)晚期PD治療(Hoehn-YahrⅣ～Ⅴ級(jí))

晚期PD的臨床表現(xiàn)復(fù)雜,治療應(yīng)對(duì)困難.原因：藥物不良反應(yīng);疾病本身進(jìn)展因素。治療方法：力求改善運(yùn)動(dòng)癥狀,處理可能產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和非運(yùn)動(dòng)癥狀。早期治療對(duì)策尤顯重要,治療初期即考慮長(zhǎng)遠(yuǎn)效果,以免“亡羊補(bǔ)牢”。

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1.運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療:

癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥晚期治療中最棘手的不良反應(yīng),治療原則:藥物劑量、用法等治療方案調(diào)整手術(shù)治療(主要是腦深部電刺激術(shù))。

(1)癥狀波動(dòng)的治療包括劑末現(xiàn)象、延遲“開”或無“開”反應(yīng)、不可預(yù)測(cè)的“關(guān)期”發(fā)作。第27頁/共39頁

處理原則

1）服用復(fù)方L-dopa同時(shí),首選增加DR激動(dòng)劑；或增加對(duì)紋狀體有持續(xù)DA能刺激的COMTI

或MAOBI；

2）維持總劑量不變,增加復(fù)方L-dopa次數(shù),減少每次服藥量

3）避免飲食對(duì)L-dopa吸收及通過血腦屏障的影響,餐前1h或餐后1.5h服藥,重新分配蛋白飲食。第28頁/共39頁4）嚴(yán)重“關(guān)期”者可采用皮下注射阿樸嗎啡。

5）持續(xù)性DA能刺激：微泵持續(xù)給予左旋多巴或DR激動(dòng)劑(lisuride),不僅能減少“關(guān)期”,

而且不會(huì)惡化異動(dòng)癥,甚至還能減少其發(fā)生,

實(shí)施有困難,目前主要用于研究。

6）無計(jì)可施時(shí)再考慮手術(shù)治療。

第29頁/共39頁(2)異動(dòng)癥的治療

異動(dòng)癥:劑峰異動(dòng)癥、雙向異動(dòng)癥和肌痙攣治療方法：首先考慮減少L-dopa用量。先加DR激動(dòng)劑，后減左旋多巴,先加COMT抑制劑，后減左旋多巴,加藥后異動(dòng)癥可加重,需減少L-dopa量。對(duì)L-dopa劑量很敏感者,可用水溶性制劑。最好停用控釋片,避免累積效應(yīng)。第30頁/共39頁持續(xù)輸注DR激動(dòng)劑或L-dopa可同時(shí)改善異動(dòng)癥和癥狀波動(dòng),現(xiàn)正在試驗(yàn)口服制劑，效果未知。其他抗異動(dòng)癥的藥物在研究中,報(bào)道金剛烷胺有抗異動(dòng)癥的效果。非典型鎮(zhèn)靜藥和各種作用于基底節(jié)非DA能的藥物也正在研發(fā)中。手術(shù)治療是最后的考慮。第31頁/共39頁

2.非運(yùn)動(dòng)癥狀:

神經(jīng)精神障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、摔跤和睡眠障礙等。對(duì)它們的治療必須遵循一定的原則。(1)神經(jīng)精神障礙的治療:出現(xiàn)精神癥狀時(shí),先停用最后應(yīng)用的藥物或首先考慮依次逐減或停用如下抗PD藥物：抗膽堿能藥、金剛烷胺、司來吉蘭、DR激動(dòng)劑。仍有癥狀,則將L-dopa逐步減量。第32頁/共39頁

(2)自主神經(jīng)功能障礙的治療

便秘、排尿障礙和位置性低血壓等。便秘治療：增加飲水量和高纖維含量食物。停用抗膽堿能藥。補(bǔ)充乳果糖、大黃片、番瀉葉等。排尿障礙治療：晚餐后少喝水,可試用奧昔布寧、溴丙胺太林、托特羅定和東莨菪堿等外周抗膽堿能藥。位置性低血壓治療：增加鹽和水的攝入量;睡眠時(shí)抬高頭位；穿彈力褲;不要快速地從臥位起來；α-2腎上腺素能激動(dòng)劑治療。

第33頁/共39頁(3)姿勢(shì)反射