醛固酮在高血壓CKD中危害

Index醛固酮是高血壓患者心腎受損的重要因素探討CKD合并高血壓患者的優(yōu)選降壓治療方案高血壓合并CKD患者的優(yōu)選CCB第一頁，共42頁。中國超過15%的高血壓患者合并CKD采用前瞻性高血壓基線調(diào)查了中國部分地區(qū)的26,655例高血壓患者，了解中國高血壓患者相關危險因素、靶器官損害及并存疾病(心、腦、糖尿病及腎病)的發(fā)生率以及不同危險分層和不同高血壓類型的分布狀態(tài)，并觀察4周、12周經(jīng)藥物治療后總體人群和不同危險分層及不同高血壓類型患者高血壓治療達標情況戚文航等.中華心血管病雜志.2007;5:457-60.第二頁，共42頁。隨著血壓升高，CKD患者罹患CVD風險增加NinomiyaT,etal.Circulation.2008;118:2694-701第三頁，共42頁。高醛固酮血癥導致高血壓RossiGB.HypertensRes.2011;34(1):43–46第四頁，共42頁。醛固酮在高血壓心腎損害中發(fā)揮重要作用AbassiZ,etal.BiochemPharmacol.2009Oct15;78(8):933-40.第五頁，共42頁。醛固酮介導血管炎癥的發(fā)生BlasiER,etal.KidneyInt.2003May;63(5):1791-800*P<0.05OPNMCP-1IL-1βIL-6第六頁，共42頁。醛固酮介導氧化應激的發(fā)生35%P<0.01KeidarS,etal.Circulation2004,109:2213-2220第七頁，共42頁。醛固酮顯著增加心肌的纖維化與鹽水組相比：**P<0.001;?P<0.01WT：野生型鼠；APNKO：脂聯(lián)素缺乏鼠SamF,etal.Endocrinology.2010;151:322–331第八頁，共42頁。醛固酮呈濃度依賴性誘導細胞凋亡與對照組相比：*P<0.0001§P<0.001;與10-8mol/L相比：?P<0.0001;與10-7mol/L相比：?P<0.01ManoA,etal.Circulation2004,110:317-323第九頁，共42頁。醛固酮介導的炎癥、氧化應激、纖維化和細胞凋亡導致心腎損害SchrierRW,etal.ClinJAmSocNephrol.2010Jun;5(6):1132-40第十頁，共42頁。醛固酮對于中國高血壓合并CKD患者

而言更為重要第十一頁，共42頁。中國人群鹽攝入量較高UeshimaH

,etal.JHumHypertens17:631-639第十二頁，共42頁。約60%的中國高血壓患者屬于鹽敏感性劉治全等.高血壓雜志.1998;6(1):30-4第十三頁，共42頁。醛固酮水平增高導致鹽敏感性高血壓的發(fā)生FujitaT.JMolMed.2008;86:729–734第十四頁，共42頁。高鹽飲食和醛固酮過多促進高血壓患者腎功能惡化PimentaE,etal.Hypertension.2008;51:339-344第十五頁，共42頁。Index醛固酮是高血壓患者心腎受損的重要因素探討CKD合并高血壓患者的優(yōu)選降壓治療方案高血壓合并CKD患者的優(yōu)選CCB第十六頁，共42頁。降壓治療、延緩CKD進展、降低CVD風險,是高血壓合并CKD患者的三大治療目標ManciaG,etal.JHypertens2007,25(6):1105-87ChobanianAV,etal.JAMA2003,289(19):2560-72中國高血壓防治指南修訂委員會.中華心血管病雜志.2011;39(7):579-616LeveyAS,etal.AmJKidneyDis.2004;43(5Suppl1):S1-290.JNC72007ESC/ESH高血壓指南K/DOQI慢性腎臟病臨床實踐指南

治療目標嚴格控制血壓延緩腎病進展降低心血管疾病風險2010中國高血壓防治指南第十七頁，共42頁。指南推薦：CKD患者應嚴格控制血壓指南時間

收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）高血壓指南ESC/ESH2007<130(尿蛋白>1g/d者可更低)<80(尿蛋白>1g/d者可更低)JSH2009<130(尿蛋白>1g/d：<125)<80(尿蛋白>1g/d：<75)中國2010<130<80CKD指南K/DOQI2004<130<80英國NICE2008<140(ACR≥70mg/mmol：<130)<90(ACR≥70mg/mmol：<80)OGIHARAT,etal.HypertensRes2009;32:3–107..ManciaG,etal.JHypertens2007,25(6):1105-87中國高血壓防治指南修訂委員會.中華心血管病雜志.2011;39(7):579-616KidneyDiseaseOutcomesQualityInitiative(K/DOQI).AmJKidneyDis2004,43(5Suppl1):S1-290.ACR：尿蛋白/尿肌酐比第十八頁，共42頁。問題1：RAAS阻斷劑是指南推薦高血壓合并CKD患者的首選降壓藥物中國高血壓防治指南修訂委員會.中華心血管病雜志.2011;39(7):579-616第十九頁，共42頁。RAAS阻斷劑長期治療可出現(xiàn)“醛固酮逃逸”StruthersAD.Heart.2004;90:1229-1234血管緊張素受體拮抗劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑血管緊張素II醛固酮血鉀醛固酮但……第二十頁，共42頁。問題2：臨床上部分有拮抗醛固酮作用的降壓藥物可產(chǎn)生對腎功能不利的不良反應對腎功能不利中國高血壓防治指南修訂委員會.中華心血管病雜志.2011;39(7):579-616第二十一頁，共42頁。RAAS阻斷劑和保鉀利尿劑是導致高鉀血癥的獨立危險因素IndermitteJ,etal.DrugSaf.2007;30(1):71-80.保鉀利尿劑中包括醛固酮拮抗劑安體舒通高鉀血癥的定義：血鉀≥5.0mmol/L第二十二頁，共42頁。醛固酮拮抗劑治療高血壓合并CKD患者，可導致血鉀升高和腎功能惡化PisoniR,etal.JHumHypertens.2011Jun16.doi:10.1038/jhh.2011.60.[Epubaheadofprint]第二十三頁，共42頁。DHP-CCBs具有不同程度的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗作用，可阻斷醛固酮誘導的受體活化一項來自Pfizer全球研發(fā)中心的報告顯示，DHP-CCBs具有不同程度的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗作用，可以阻斷醛固酮誘導的受體活化DietzJD,etal.Hypertension.2008;51:742-48藥物濃度(μmol/L)第二十四頁，共42頁。CCBs導致高鉀血癥的風險顯著低于ACEIWeinbergJM,etal.ArchInternMed.2009Sep28;169(17):1587-94第二十五頁，共42頁。問題3：

高血壓合并CKD患者常需要聯(lián)合治療UKPDS:英國糖尿病前瞻性研究;ABCD:糖尿病患者血壓合理控制研究;MDRD:腎臟病飲食改良研究;HOT:高血壓理想治療研究;AASK:非洲裔美國人的腎臟病及高血壓研究DBP：舒張壓；MAP：平均動脈壓BakrisGLetal.AmJKidneyDis.2000;36:646-61.AASK MAP<92目標血壓(mmHg)抗高血壓藥物平均使用數(shù)量1UKPDS DBP<85ABCD DBP<75MDRD MAP<92HOT DBP<80試驗234第二十六頁，共42頁。2010中國高血壓防治指南推薦高血壓合并CKD患者聯(lián)合降壓治療方案中國高血壓防治指南修訂委員會.中華心血管病雜志.2011;39(7):579-616第二十七頁，共42頁。AHA聲明：ACEI聯(lián)合利尿劑是急性腎功能衰竭的誘因之一SchoolwerthAC,etal.Circulation.2001;104:1985-91.但……第二十八頁，共42頁。RAAS阻斷劑+CCBs？第二十九頁，共42頁。CCBs與RAAS阻斷劑聯(lián)合，作用互補高血壓：外周血管收縮CCBs外周血管舒張引起血壓下降醛固酮水平增高AngⅡ增高血壓下降刺激壓力感受器激活RAAS和SNSACEI/ARB外周血管阻力降低：

聯(lián)合用藥有效降低血壓抑制外周血管平滑肌收縮

StantonT,etal.JHumHypertens2002;16:75-78KennethA.etal.AmJHypertens2004;17:793-801第三十頁，共42頁。FACTS研究：CCBs(波依定?)聯(lián)合ACEI

降壓達標率高達80%ChenYY,etal.JournalofPekingUniversity.2007;39(6):619-23.血壓達標率（%）78.778.679.002040聯(lián)合氫氯噻嗪（n=91）聯(lián)合美托洛爾(n=84)聯(lián)合賴諾普利（n=84）8W80.280.574.112W60血壓達標：BP<140/90mmHg血壓達標率在三組間兩兩比較無統(tǒng)計學差異80100第三十一頁，共42頁。ACEI/CCBs較單藥治療減少高血壓伴糖尿病腎病患者的尿蛋白BakrisGL,etal.KidneyInt.1998;54(4):1283–9.尿蛋白(mg/d)時間(月)CCBs(n=11)ACEI(n=12)聯(lián)合組(n=14)*聯(lián)合組與兩單藥組相比：P<0.05**160013001000700400基線36912第三十二頁，共42頁。CCBs(非洛地平)聯(lián)合ACEI延緩高血壓伴非糖尿病腎病患者疾病進展HerlitzH,etal.NephroDialTransplant2001;16:2158-65第三十三頁，共42頁。ACCOMPLISH研究：ACEI/CCBs較ACEI/利尿劑降低高血壓患者心血管事件發(fā)生及死亡風險達20%JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-28.一項多中心、隨機、雙盲研究，納入了11506例伴心血管高危因素的高血壓患者主要終點：包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、因心絞痛住院、心臟驟停后復蘇和冠脈血運重建的心血管復合終點發(fā)生主要終點事件的患者(%)HR(95%CI):0.80(0.72,0.90)風險降低20%時間（月）P<0.001ACEI/利尿劑(n=5762)ACEI/CCBs(n=5744)679552061218243036421614121086420第三十四頁，共42頁。Index醛固酮是高血壓患者心腎受損的重要因素探討CKD合并高血壓患者的優(yōu)選降壓治療方案高血壓合并CKD患者的優(yōu)選CCB第三十五頁，共42頁。不同DHP-CCBs對鹽皮質(zhì)激素受體

的作用強度IC50，半數(shù)有效抑制濃度；SE，標準誤不同DHP-CCBs阻斷鹽皮質(zhì)激素受體活化的程度不同非洛地平、尼莫地平最強，氨氯地平最弱非DHP-CCBs無此作用DietzJD,etal.Hypertension.2008;51:742-48第三十六頁，共42頁。CCBs(非洛地平)顯著增加尿醛固酮排泄KATZMANPL,etal.Br.J.clin.Pharmac.1986;21:633-640.第三十七頁，共42頁。以非洛地平為基礎的聯(lián)合降壓治療可降低伴腎功能損害的難治性高血壓患者血壓

HerlitzH.KidneyIntSuppl.1992;36:S110-3治療前6個月12個月24個月收縮壓

250200150100500舒張壓血壓（mmHg）217123146909115192153n=8第三十八頁，共42頁。HOT-腎病亞組分析：

以非洛地平為基礎的聯(lián)合方案治療伴腎功能受損的高血壓患者，有效降壓血肌酐>1.5mg/dl的患者(n=470)RuilopeLM,etal.JAmSocNephrol2001;12:218-25470例基線血肌酐>1.5mg/dl的高血壓患者第三十九頁，共42頁。HOT-腎病亞組分析：以非洛地平為基礎的聯(lián)合方案對腎功能無不良影響RuilopeLM,etal.JAmSocNephrol2001;12:218-251.001.920.981.230.961.011.681.001.160.990.00.51.01.52.02.5血清肌酐濃度(mg/dl)

基線

研究結束時所有患者基礎血肌酐>1.5mg/dl基礎血肌酐≤1.5mg/dl肌酐清除率≤60