第二章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)七制演示文稿

第二章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)七年制演示文稿現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五優(yōu)選第二章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)七年制現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五第一節(jié)藥物的基本作用藥理作用與效應(yīng)的基本概念治療作用與不良反應(yīng)（藥物兩重性）現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五（幾對(duì)）基本概念藥物作用drugaction

藥理效應(yīng)pharmacologicaleffect

興奮excitation抑制inhibition藥理效應(yīng)治療效果therapeuticeffect

不良反應(yīng)adversereaction藥物作用的特異性specificity

藥理效應(yīng)的選擇性selectivity現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五1.藥物作用與藥理效應(yīng)藥物作用

drugaction

藥物對(duì)機(jī)體的初始作用。例：?jiǎn)岱圈?R；阿托品M-R藥理效應(yīng)

pharmacologicaleffect

藥物作用的結(jié)果；機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)。例：?jiǎn)岱孺?zhèn)痛等；阿托品抑制腺體分泌等

因與果，不同，但一般通用現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五藥理效應(yīng)表現(xiàn)機(jī)體器官原有功能水平的改變：興奮excitation例：BP↑,肌張力↑抑制inhibition例：BP↓,肌張力↓引起細(xì)胞形態(tài)與功能發(fā)生質(zhì)變

例：基因療法現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五2.藥理效應(yīng)、治療效果、不良反應(yīng)藥理效應(yīng)

pharmacologicaleffect治療效果

therapeuticeffect不良反應(yīng)

adversereaction有利不利現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五3.特異性與選擇性特異性

specificity

特定靶點(diǎn)結(jié)合特定效應(yīng)

例：阿托品、氯丙嗪

特異性高低取決因素：藥物本身性質(zhì)，尤其結(jié)構(gòu)現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五特異性與選擇性阿托品氯丙嗪特異性高特異性低現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五藥物結(jié)構(gòu)與特異性現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五分子構(gòu)象與特異性

藥物結(jié)構(gòu)決定特異性，藥物結(jié)合的靶點(diǎn)種類(lèi)數(shù)越少，特異性越高?？岫】鼘幙剐穆墒СＫ幙汞懰幀F(xiàn)在是11頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五3.特異性與選擇性特異性

specificity選擇性

selectivity

某些組織、細(xì)胞反應(yīng)

現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五3.特異性與選擇性特異性specificity選擇性selectivity

某些組織、細(xì)胞反應(yīng)選擇性高低決定因素：藥物結(jié)構(gòu)藥物分布靶點(diǎn)分布阿托品選擇性低現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五特異性vs選擇性特異性與選擇性有無(wú)必然聯(lián)系？藥物結(jié)構(gòu)、藥物分布、靶點(diǎn)分布藥物效應(yīng)選擇性藥物結(jié)構(gòu)藥物作用特異性決定因素描述對(duì)象現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五特異性vs選擇性特異性高選擇性低阿托品現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五特異性vs選擇性特異性與選擇性無(wú)必然聯(lián)系。意義：指導(dǎo)用藥；藥物分類(lèi)依據(jù)。現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五分類(lèi)依據(jù)依特異性分類(lèi)現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五依選擇性分類(lèi)現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五治療效果(therapeuticeffect)對(duì)因治療(etiologicaltreatment)對(duì)癥治療(symptomatictreatment)對(duì)因治療治本對(duì)癥治療治標(biāo)？現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五藥物的不良反應(yīng)

(adversedrugreaction，ADR)1.副作用／副反應(yīng)(sidereaction)2.毒性反應(yīng)(toxicreaction)3.后遺效應(yīng)(residualeffect)4.停藥反應(yīng)(withdrawalreaction)5.變態(tài)反應(yīng)(allergyreaction)6.特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasyreaction)*藥源性疾病(druginduceddisease)現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五副作用／副反應(yīng)(sidereaction)

治療劑量下，由于藥物選擇性低，藥理效應(yīng)廣泛，當(dāng)某一效應(yīng)用作治療目的時(shí)，其他效應(yīng)即副作用/副反應(yīng)。

例：?jiǎn)岱人幬锉旧砉逃?；一般不太?yán)重；可預(yù)知；難避免。嗎啡藥理作用1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、致欣快，抑制呼吸、鎮(zhèn)咳、縮瞳等2、平滑肌興奮胃腸、膽道支氣管平滑肌3、心血管系統(tǒng)體位性低血壓4、抑制免疫系統(tǒng)現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五毒性作用(toxicreaction)劑量過(guò)大，用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)蓄積過(guò)多時(shí)發(fā)生的危害性反應(yīng)?，F(xiàn)在是22頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五毒性作用特點(diǎn)：

一般較嚴(yán)重；可預(yù)知；應(yīng)當(dāng)避免。包括：

急性毒性、慢性毒性、特殊毒性、依賴(lài)性※提示：增加劑量或延長(zhǎng)療程

提高療效

（效果有限）

過(guò)量用藥危險(xiǎn)?。《拘宰饔胿s副作用？現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五副反應(yīng)vs毒性作用可預(yù)知可預(yù)知預(yù)知性應(yīng)該避免難避免能否避免嚴(yán)重過(guò)大或蓄積毒性作用不嚴(yán)重治療量副反應(yīng)嚴(yán)重度劑量不良反應(yīng)現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五后遺效應(yīng)(residualeffect)

停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。

例：巴比妥類(lèi)阿司匹林現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五停藥反應(yīng)(withdrawalreaction)

突然停藥后原有疾病加劇，又稱(chēng)回躍反應(yīng)（reboundreaction）。

例：普萘洛爾

預(yù)防？

后遺效應(yīng)vs停藥反應(yīng)？現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五變態(tài)反應(yīng)(allergyreaction)機(jī)體受藥物刺激發(fā)生的異常免疫反應(yīng)。致敏物質(zhì)？與原藥物效應(yīng)無(wú)關(guān)嚴(yán)重程度不一劑量無(wú)關(guān)預(yù)防？現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasyreaction)少數(shù)病人因遺傳因素導(dǎo)致對(duì)藥物的反應(yīng)性發(fā)生了改變?，F(xiàn)在是28頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五特異質(zhì)反應(yīng)特別敏感；

例：先天性缺乏血漿膽堿酯酶琥珀膽堿肌癱瘓反應(yīng)與常人不同。

例：先天性缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶伯氨喹急性溶血性貧血、高鐵血紅蛋白血癥嚴(yán)重程度與劑量成比例拮抗藥治療可能有效現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五變態(tài)反應(yīng)vs特異質(zhì)反應(yīng)拮抗藥治療效果與固有藥理效應(yīng)關(guān)系A(chǔ)DR本質(zhì)嚴(yán)重程度與劑量關(guān)系敏化過(guò)程遺傳異常免疫反應(yīng)基本一致無(wú)關(guān)可能有效無(wú)效成比例無(wú)關(guān)無(wú)有特異質(zhì)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五小結(jié)不良反應(yīng)治療作用副作用毒性作用后遺效應(yīng)×停藥反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)最小有效濃度最小中毒濃度CT特異質(zhì)反應(yīng)現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五關(guān)于不良反應(yīng)嚴(yán)重程度不一藥源性疾病較嚴(yán)重、較難恢復(fù)的ADR安全性評(píng)價(jià)研究指導(dǎo)合理用藥：表現(xiàn)、產(chǎn)生機(jī)制、防治現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五第二節(jié)藥物的量效關(guān)系量效關(guān)系及其意義量效曲線量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)效應(yīng)：藥理效應(yīng)；毒性反應(yīng)；致死效應(yīng)量效曲線特定位點(diǎn)及意義現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五劑量-效應(yīng)關(guān)系

藥物效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，即劑量-效應(yīng)關(guān)系（dose-effectrelationship），簡(jiǎn)稱(chēng)量效關(guān)系?，F(xiàn)在是34頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五量效曲線劑量/濃度對(duì)數(shù)劑量/對(duì)數(shù)濃度效應(yīng)效應(yīng)現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五量反應(yīng)質(zhì)反應(yīng)效應(yīng)呈連續(xù)增減變化；數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示單樣本非連續(xù)性變化；陽(yáng)性或陰性、全或無(wú)用率表示多樣本頻數(shù)分布曲線量效曲線現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五量效曲線lgC治療中毒死亡反應(yīng)率現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五量效曲線特定位點(diǎn)-治療效應(yīng)D/ClgD/lgCEE(%)最大效應(yīng)(maximaleffect,Emax)，效能(efficacy)最小有效量/最低有效濃度;閾劑量/閾濃度?Emax半最大效應(yīng)量ED50,半最大效應(yīng)濃度EC50半數(shù)有效量ED501684斜率現(xiàn)在是38頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五量效曲線特定位點(diǎn)-治療效應(yīng)D/CE效價(jià)（potency）數(shù)值↓，強(qiáng)度↑?EmaxED50EC50ABED50EC50現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五比較藥物作用ElgD/lgCABClgED50AlgEC50AlgED50BlgEC50BlgED50ClgEC50CEmaxBEmaxAEmaxCB>A>C效能A>B>C效價(jià)現(xiàn)在是40頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五現(xiàn)在是41頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五量效曲線特定位點(diǎn)-毒性反應(yīng)D/ClgD/lgCTT(%)最大效應(yīng)(Tmax)，效能最小中毒量/最低中毒濃度?Emax半最大中毒量TD50,半最大中毒濃度TC50半數(shù)中毒量TD501684斜率現(xiàn)在是42頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五量效曲線特定位點(diǎn)-死亡DlgDLL(%)最大效應(yīng)最小致死量?Emax半數(shù)致死量LD501684斜率現(xiàn)在是43頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五量效曲線特定位點(diǎn)最小有效劑量/最低有效濃度；最小中毒量/最低中毒濃度；最小致死量半最大效應(yīng)量ED50/半最大效應(yīng)濃度EC50；半最大中毒量TD50/半最大中毒濃度TC50

半數(shù)有效量ED50;半數(shù)中毒量TD50;半數(shù)致死量LD50斜率最大效應(yīng)或效能（efficacy）內(nèi)在活性效應(yīng)強(qiáng)度或效價(jià)（potency）強(qiáng)度現(xiàn)在是44頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五效應(yīng)死亡藥物的安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)治療指數(shù)（therapeuticindex，TI)TI=LD50/ED50或TD50/ED50或TC50/EC50現(xiàn)在是45頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五治療指數(shù)lgD效應(yīng)死亡死亡死亡lgED50lgLD50lgLD50lgLD50ETI=LD50/ED50現(xiàn)在是46頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五藥物的安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)lgED50lgLD50AABBElgDlgLD1lgED99安全指數(shù)

LD1

／ED99

LD5／ED95

安全范圍

LD5-ED95LD1-ED99901050現(xiàn)在是47頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五小結(jié)藥物的安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)治療指數(shù)（therapeuticindex，TI)TI=LD50/ED50安全指數(shù)

LD5／ED95

或LD1

／ED99安全范圍

LD5-ED95或LD1-ED99現(xiàn)在是48頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五第二節(jié)藥物作用的靶點(diǎn)藥物作用機(jī)制非特異性作用機(jī)制特異性作用機(jī)制現(xiàn)在是49頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五非特異性作用機(jī)制1.藥物理化性質(zhì)改變體內(nèi)環(huán)境酸堿性抗酸藥→中和胃酸→治療消化性潰瘍滲透壓硫酸鎂p.o.→高滲→導(dǎo)瀉絡(luò)合性二巰基丁二酸鈉→重金屬→解毒氧化還原褪黑素→清除自由基→抗衰老2.補(bǔ)充療法

胰島素、鐵劑、甲酰四氫葉酸鈣、微量元素現(xiàn)在是50頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五特異性作用機(jī)制（靶點(diǎn)）受體（超過(guò)50%）酶（20%）eg.強(qiáng)心苷——心肌Na-K-ATP酶離子通道（6%）eg.利多卡因——Na+通道載體eg.呋塞米——Na-K-2Cl共轉(zhuǎn)運(yùn)子免疫系統(tǒng)eg.左旋咪唑——免疫增強(qiáng)基因治療與基因工程藥物現(xiàn)在是51頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五第三節(jié)受體受體的概述藥物與受體相互作用的學(xué)說(shuō)（受體學(xué)說(shuō)）藥物與受體反應(yīng)動(dòng)力學(xué)（受體動(dòng)力學(xué)）受體的激動(dòng)藥與拮抗藥（作用于受體的藥物）現(xiàn)在是52頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五1.受體的概述受體的概念(受點(diǎn)、配體)受體的命名及亞型受體的特征受體的調(diào)節(jié)受體的類(lèi)型（家族）現(xiàn)在是53頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五受體的概念P11受體(receptor)是一類(lèi)介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，能識(shí)別并結(jié)合周?chē)h(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，通過(guò)中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。本質(zhì)配體結(jié)合位點(diǎn)/受點(diǎn)現(xiàn)在是54頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五受體的命名及亞型兼用藥理學(xué)和分子生物學(xué)的命名方法一般以相應(yīng)的內(nèi)源性配體命名外源性配體命名受體亞型

受體配體結(jié)合特異性、親和力信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制分子結(jié)構(gòu)（克?。┈F(xiàn)在是55頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五常見(jiàn)受體亞型現(xiàn)在是56頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五受體的特性高親和力：靈敏性高度選擇性：特異性飽和性：作用于同一受體的配體之間存在競(jìng)爭(zhēng)可逆性：

+多樣性：分布、效應(yīng)一定有內(nèi)源性配體：“孤兒受體”√×現(xiàn)在是57頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五2.藥物與受體相互作用的學(xué)說(shuō)

（受體學(xué)說(shuō)）

P111.占領(lǐng)學(xué)說(shuō)

(occupationtheory)2.二態(tài)模型學(xué)說(shuō)

(twomodel/statetheory)

或稱(chēng)變構(gòu)學(xué)說(shuō)

(allostearictheory)3.其他學(xué)說(shuō)：速率學(xué)說(shuō)；能動(dòng)受體學(xué)說(shuō)現(xiàn)在是58頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五Clark(1926)andGaddum(1937):藥理效應(yīng)的大小與藥物占領(lǐng)受體數(shù)量成正比；可逆性；服從質(zhì)量作用定律。

拮抗藥？最大效應(yīng)時(shí)，尚有95~99%受體未被占領(lǐng)？Ariens(1954):內(nèi)在活性（intrinsicactivity,α)。親和力Stephenson(1956):

儲(chǔ)備受體(sparereceptor)；沉默受體/靜息受體(silentreceptor)（1）占領(lǐng)學(xué)說(shuō)(occupationtheory)現(xiàn)在是59頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五（2）速率學(xué)說(shuō)***藥理效應(yīng)取決于藥物分子與受體結(jié)合/解離的速度（藥物在單位時(shí)間內(nèi)與受體接觸的頻率）激動(dòng)劑：大拮抗劑：小現(xiàn)在是60頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五（3）二態(tài)模型學(xué)說(shuō)/變構(gòu)學(xué)說(shuō)RiRaDRiDRaRi:

失活狀態(tài)Ra:

活化狀態(tài)D:藥物完全激動(dòng)劑部分激動(dòng)劑拮抗劑反向激動(dòng)劑現(xiàn)在是61頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五作用于受體藥物的分類(lèi)P12激動(dòng)藥有親和力有內(nèi)在活性拮抗藥有親和力無(wú)內(nèi)在活性現(xiàn)在是62頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五完全激動(dòng)藥fullagonist；

α=1部分激動(dòng)藥partialagonist；

0<α<1反向激動(dòng)藥inverseagonist(負(fù)性拮抗藥negativeantagonist)激動(dòng)藥現(xiàn)在是63頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五拮抗藥拮抗藥antagonist；α=0

部分拮抗藥partialantagonistα<1分類(lèi)：競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥；非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥拮抗參數(shù)pA2;減活指數(shù)pA2′現(xiàn)在是64頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥與非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥影響非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥影響I10×I100×IAElgCI10×I100×IAElgC現(xiàn)在是65頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五拮抗參數(shù)pA2競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥pA2=-lg[I]CECAA+I2C現(xiàn)在是66頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五減活指數(shù)pA2′非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥pA2′

=-lg[I]CEAA+IEmax?Emax現(xiàn)在是67頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五

作用于受體藥物的分類(lèi)－－－－－－－－－－－－－－－－－－類(lèi)別親和力內(nèi)在活性－－－－－－－－－－－－－－－－－－激動(dòng)藥(agonist)強(qiáng)α＝１拮抗藥(antagonist)

強(qiáng)α＝０

部分激動(dòng)藥或部分較強(qiáng)0<α<1拮抗藥(partialagonist)

－－－－－－－－－－－－－－－－－－現(xiàn)在是68頁(yè)\一共有76頁(yè)\編輯于星期五受體與藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué)(受體動(dòng)力學(xué))當(dāng)[D]>>KD，[DR]/[RT]

=100%，E=Emax

效能當(dāng)[DR]/[RT]=50%時(shí)，[D]