第十五章藥品質(zhì)量標準的制訂演示文稿

第十五章藥品質(zhì)量標準的制訂演示文稿中國藥科大學藥物分析教研室現(xiàn)在是1頁\一共有65頁\編輯于星期五中國藥科大學藥物分析教研室優(yōu)選第十五章藥品質(zhì)量標準的制訂現(xiàn)在是2頁\一共有65頁\編輯于星期五

藥品質(zhì)量標準是國家對藥品質(zhì)量、規(guī)格及檢驗方法所作的技術(shù)規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、供應、使用、檢驗和藥政管理部門共同遵循的法定依據(jù)第一節(jié)概述1制定藥品標準的目的和意義現(xiàn)在是3頁\一共有65頁\編輯于星期五藥品標準的類型國家藥品標準臨床研究用藥品質(zhì)量標準暫行、試行藥品標準企業(yè)標準現(xiàn)在是4頁\一共有65頁\編輯于星期五1

《中華人民共和國藥品管理法》1984年9月20日通過。 由中華人民共和國第九屆全國人民代表大會常務委員會第二十次會議于2001年2月28日修訂通過，2001年12月1日起施行。 第三十二條規(guī)定：藥品必須符合國家藥品標準；

國家藥品標準

國務院藥品監(jiān)督管理部門頒布的《中華人民共和國藥典》和藥品標準為國家藥品標準?，F(xiàn)在是5頁\一共有65頁\編輯于星期五

是國家監(jiān)督管理藥品質(zhì)量的法定技術(shù)標準； 藥典收載的品種具有療效確切、生產(chǎn)成熟、產(chǎn)品穩(wěn)定的特點；《中華人民共和國藥典》

中國藥典所有上市藥品均應有藥品標準，未全部收載于中國藥典現(xiàn)在是6頁\一共有65頁\編輯于星期五2臨床研究用藥品質(zhì)量標準

研制的新藥，為保證臨床用藥的安全和使臨床的結(jié)論可靠，必須制訂臨時性的質(zhì)量標準,并經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門（SFDA）藥品審評中心批準該標準僅在臨床試驗期間有效，并且僅供研制單位與臨床試驗單位使用現(xiàn)在是7頁\一共有65頁\編輯于星期五暫行藥品標準執(zhí)行兩年后，如果藥品質(zhì)量穩(wěn)定，該藥經(jīng)申請轉(zhuǎn)為正式生產(chǎn)時，藥品標準叫“試行藥品標準”新藥經(jīng)臨床試驗或使用后報試生產(chǎn)時，這時制訂的藥品標準叫“暫行藥品標準”試行藥品標準執(zhí)行兩年后，如果藥品質(zhì)量仍然穩(wěn)定，經(jīng)SFDA主管部門批準轉(zhuǎn)為“國家藥品標準”暫行藥品標準試行藥品標準國家藥品標準3暫行、試行藥品標準

現(xiàn)在是8頁\一共有65頁\編輯于星期五4企業(yè)標準

由藥品生產(chǎn)企業(yè)自己制訂的藥品質(zhì)量標準，屬于非法定標準，它僅在本廠或本系統(tǒng)的管理上有約束力企業(yè)標準各指標不得低于(大都高于)法定標準的要求，主要是增加了檢驗項目或提高了限度標準企業(yè)標準，在企業(yè)創(chuàng)優(yōu)、企業(yè)競爭、保護優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品、以及嚴防假冒等方面均起到了重要作用國外較大的企業(yè)均有企業(yè)標準，且技術(shù)保密現(xiàn)在是9頁\一共有65頁\編輯于星期五藥品監(jiān)督管理部門：中國藥品生物制品檢定所/地方藥品檢驗所 國家藥典委員會 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品質(zhì)量標準制訂的機構(gòu)和有關(guān)部門藥品標準首先由研制/生產(chǎn)單位研究起草，報送藥品監(jiān)督管理部門修訂/制訂。分別負責國家藥品標準的起草與復核、審定、發(fā)布現(xiàn)在是10頁\一共有65頁\編輯于星期五中國藥品生物制品檢定所地方藥品檢驗所國家藥典委員會國家食品藥品監(jiān)督管理局分別負責國家藥品標準的起草與復核、審定、發(fā)布藥品標準首先由研制/生產(chǎn)單位研究起草，報送藥品監(jiān)督管理部門修訂/制訂藥品質(zhì)量標準制訂的機構(gòu)和有關(guān)部門藥品監(jiān)督管理部門現(xiàn)在是11頁\一共有65頁\編輯于星期五藥品研究生產(chǎn)單位藥品檢驗所使用單位藥品質(zhì)量標準制訂或修訂的有關(guān)部門：a.藥品生產(chǎn)的工藝路線，使用的原輔料，操作條件，生產(chǎn)過程中可能引入的雜質(zhì)；

b.儲存中降解產(chǎn)物以及藥品穩(wěn)定性情況；

c.產(chǎn)品大量的測試考察數(shù)據(jù)：質(zhì)量、安全性、有效性藥品質(zhì)量檢驗的法定專業(yè)機構(gòu)。要深入研究生產(chǎn)單位了解生產(chǎn)工藝、操作管理、產(chǎn)品質(zhì)量動態(tài)，以及生成記錄、檢驗數(shù)據(jù)和留樣觀察材料等；還要了解藥品臨床使用中的療效和有無不良反應醫(yī)院和其他醫(yī)療單位。藥物安全、有效性再評價、不良反應監(jiān)測現(xiàn)在是12頁\一共有65頁\編輯于星期五1).安全有效性

安全：毒副反應小 藥物的毒副反應：既可能是由藥物本身造成，也可能是由引入的雜質(zhì)所造成。 對有毒雜質(zhì)均應嚴格控制他們含量限度。 藥物本身有毒性時，應制訂嚴格的臨床使用方案、監(jiān)測方法、明確應急措施。制訂藥品質(zhì)量標準的原則現(xiàn)在是13頁\一共有65頁\編輯于星期五有效：療效肯定 藥物晶型或異構(gòu)體的不同，其藥效、生物利用度等可能迥然不同，對臨床療效有較大影響。 存在多晶型或異構(gòu)狀態(tài)的藥物，質(zhì)量標準中應制訂相應控制指標。

現(xiàn)在是14頁\一共有65頁\編輯于星期五e.g.無味氯霉素有下列晶型：

A型（型）：穩(wěn)定型在腸道內(nèi)難以被酯酶水解，很難吸收，生物活性很低。

B型（型）：亞穩(wěn)定型易被酯酶水解，溶出速度比A型快，易吸收，血濃為A型的7倍，療效高。

C型：不穩(wěn)定型，可轉(zhuǎn)化為A型。

1975年前生產(chǎn)的均為無效A晶型。

現(xiàn)在無味氯霉素混懸液中規(guī)定A晶型不得過10%，可采用IR法，NFXIII版最先增加了X-射線衍射法現(xiàn)在是15頁\一共有65頁\編輯于星期五2).針對性 要從生產(chǎn)工藝、流通、使用各個環(huán)節(jié)了解影響藥品質(zhì)量的因素，有針對性地規(guī)定檢測項目。 要充分考慮使用的要求，針對不同劑型規(guī)定檢測項目及確定合理的限度。一般注射用藥質(zhì)量指標要求最高，外用藥稍寬。如：溴丙胺太林(PropanthelineBromide)片劑中須檢查有關(guān)物質(zhì)水解物：9-呫噸酸

現(xiàn)在是16頁\一共有65頁\編輯于星期五鹽酸氟西泮FlurazepamHydrochloride1-(-(二乙氨基)乙基)-5-(-氟苯基)-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓--酮二鹽酸鹽5-氯-2-(2-二乙氨基乙氨基)-2′-氟二苯甲酮7-氯-5-(2-氟苯基)-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮現(xiàn)在是17頁\一共有65頁\編輯于星期五鹽酸氟西泮FlurazepamHydrochloride有關(guān)物質(zhì)檢查取本品，加甲醇制成每1ml中含0.10g的溶液，作為供試品溶液。另取7-氯-5-(2-氟苯基)-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮和5-氯-2-(2-二乙氨基乙氨基)-2-氟二苯甲酮鹽酸鹽對照品。分別加甲醇制成每1ml中含0.1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(附錄ⅤB)，吸取上述三種溶液各10μl，分別點于同一硅膠GF254薄層板上，用乙醚-二乙胺(150∶4)為展開劑，色譜缸四周貼附濾紙預先用展開劑平衡后，棄去，換入新配的展開劑，立即展開，展開后，取出置室溫放置5分鐘，即用新配的展開劑按同方向重復展開一次，取出，晾干，置紫外光燈(254nm)下檢視。供試品溶液如顯與對照品溶液相應的雜質(zhì)斑點，其顏色與對照品溶液的主斑點比較，不得更深(0.1％)。

現(xiàn)在是18頁\一共有65頁\編輯于星期五

3).先進性 質(zhì)量標準中采用的方法與技術(shù)，根據(jù)項目需要，應盡可能采用較先進的方法與技術(shù)。 例如：中國藥典（2005年版二部）已采用的儀器分析法有：UV、IR、GC、HPLC、HPCE、LC-MS、NMR、TLC、AA及Flu法，被采用的次數(shù)遠比以前幾版藥典要高得多。 已有國外標準的藥物，制訂的標準應達到或超過國外標準的水平?，F(xiàn)在是19頁\一共有65頁\編輯于星期五4).規(guī)范性

藥品質(zhì)量標準的制訂，要按照國家食品藥品監(jiān)督管理局制訂的基本原則、基本要求與統(tǒng)一格式進行

綜上所述，對藥品質(zhì)量標準的制訂或修訂，必須堅持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)“安全有效、技術(shù)先進、經(jīng)濟合理、不斷完善”的原則，使標準能起到保證藥品質(zhì)量和促進對外貿(mào)易的作用現(xiàn)在是20頁\一共有65頁\編輯于星期五5、藥品質(zhì)量標準制訂的基本步驟文獻調(diào)研

掌握研制藥物在國內(nèi)外藥典收載情況、國內(nèi)外文獻中所發(fā)表的有關(guān)結(jié)構(gòu)確證、理化常數(shù)、分析方法、安全性、有效性等資料。掌握合成工藝過程獲得中間體和溶劑信息

設計理化常數(shù)、鑒別、檢查和含量測定的方法各分析方法進行驗證現(xiàn)在是21頁\一共有65頁\編輯于星期五第二節(jié)藥品質(zhì)量標準的主要內(nèi)容

1.名稱 正文品種收載的中文藥品名稱系按照《中國藥品通用名稱》推薦的名稱及其命名原則命名。 藥典收載的中文藥品名稱均為法定名稱；（1）藥品名稱 應科學、明確、簡短（一般以2～4個字為宜）； 同類藥物應盡量用已確定的詞干命名，使之體現(xiàn)系統(tǒng)性。 藥品名稱經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準，即為法定藥品名稱（通用名稱）。（2）避免名稱

避免采用可能給患者以暗示的有關(guān)藥理學、治療學或病理學的藥品名稱。2現(xiàn)在是22頁\一共有65頁\編輯于星期五（3）外文名（拉丁名或英文名） 英文名除另有規(guī)定外，均采用世界衛(wèi)生組織編訂國際非專利藥名(InternationalNonproprietaryNamesforPharmaceuticalSubstances,簡稱INN)，以便國際交流。(4）中文名盡量與外文名相對應

即音對應、意對應或音意對應。

一般以音對應為主。

中文正式品名，應先查閱國家藥典委員會編訂的《藥品通用名稱》中列出的一些藥物基團的通用詞干，如已收載，應采用，如未收載，則再按要求制定。

(5)化學名

根據(jù)IUPAC有機化學命名原則

有機藥物化學名稱應根據(jù)中國化學會編撰的《有機化學命名原則》命名，母體的選定應與美國《化學文摘》(ChemicalAbstract)系統(tǒng)一致?，F(xiàn)在是23頁\一共有65頁\編輯于星期五(6)天然藥物提取物 其外文名根據(jù)其植物來源命名者，中文名可結(jié)合其植物屬種名命名，如：Artemisininum青蒿素； 外文名不結(jié)合植物來源命名者，中文名可采用音譯，如Morphinum嗎啡。 鹽類藥品、酯類藥品、季銨類藥品、放射性藥品等等均有規(guī)定。(7)藥物商品名 藥物可以有專用商品名。商品名不得作為藥品通用名稱?，F(xiàn)在是24頁\一共有65頁\編輯于星期五2．性狀

性狀項下記載藥品的外觀、臭、味、溶解度以及物理常數(shù)等。藥品的性狀是藥品質(zhì)量的重要表征之一。(1)外觀性狀是對藥品的色澤和外表感觀的規(guī)定。

臭應是指藥品本身所固有的，不應包括混有殘留溶劑或異臭雜質(zhì)所帶入的異臭。

遇有對藥品的晶型、細度或溶液的顏色需作嚴格控制時，應在檢查項下另作具體規(guī)定。(2)溶解度是藥品的一種物理性質(zhì)。

現(xiàn)在是25頁\一共有65頁\編輯于星期五(3)物理常數(shù) 包括相對密度、餾程、熔點、凝點、比旋度、折光率、黏度、吸收系數(shù)、碘值、皂化值和酸值等；測定結(jié)果不僅對藥品具有鑒別意義，也反映藥品的純度，是評價藥品質(zhì)量的主要指標之一。 理化常數(shù)應該嚴格按照規(guī)定的方法、要求、注意事項進行測定。 質(zhì)量標準中采用哪些常數(shù)控制質(zhì)量，則根據(jù)不同藥品的具體情況選定。現(xiàn)在是26頁\一共有65頁\編輯于星期五e.g.吸收系數(shù)的測定方法

儀器校正選用5臺不同型號的分光光度計，參照中國藥典附錄分光光度計項下的儀器校正和檢定方法進行全面校正。溶劑檢查測定供試對照品前，應先檢查所用的溶劑，在待測物所用的波長附近不得有干擾吸收峰。最大吸收波長的校對以配置供試溶液的同批溶劑為空白，在規(guī)定的吸收峰波長±（1～2）nm處，再測試幾個點的吸收度，以核對供試品的吸收峰波長位置是否正確，并以吸收度最大的波長作為測定波長。

物質(zhì)對光的選擇性吸收，及其在最大吸收波長處的吸收系數(shù)。藥典標準中用百分吸收系數(shù)表示： 溶液濃度為1%(g/ml)、光路長度為1cm時的吸收度。現(xiàn)在是27頁\一共有65頁\編輯于星期五對吸收池及供試品溶液的要求：吸收池應于臨用前配對。供試品如系不穩(wěn)定的品種，可用未經(jīng)干燥的原供試品測定；然后再另取樣測定干燥失重后扣除。 樣品溶液應先配成吸收度在0.6～0.8之間進行測定；然后用同批溶劑將溶液稀釋一倍，再測定其吸收度。樣品應同時配置二份，并注明測定時的溫度。同一臺儀器測定二份間結(jié)果的偏差應不超過1%。之后對各臺儀器測得的平均值進行統(tǒng)計，其相對標準差不得超過1.5%。以平均值確定為該品種的吸收系數(shù)?，F(xiàn)在是28頁\一共有65頁\編輯于星期五3.鑒別

鑒別項下規(guī)定的試驗方法，僅適用于鑒別藥品的真?zhèn)?；對于原料藥，還應結(jié)合性狀項下的外觀和物理常數(shù)進行確認。

（1）常用鑒別方法的特點

化學法操作簡便、快速，實驗成本低，應用廣，但專屬性比儀器分析法差。 紫外光譜主要是有機藥物的共軛系統(tǒng)產(chǎn)生的光譜，它可提供λmax、λmin、K（λmin/λmax）及等參數(shù)。 紅外光譜是分子的振動-轉(zhuǎn)動光譜，分子中每個基團一般都有相應的吸收峰，且特征性強、操作簡便、實驗成本低等優(yōu)點。

色譜法利用色譜保留進行定性，專屬性強?，F(xiàn)在是29頁\一共有65頁\編輯于星期五（2）鑒別法選用的基本原則

方法要有一定的專屬性、靈敏性，且便于推廣。

化學法與儀器法相結(jié)合。每種藥品一般選用2～4種方法進行鑒別試驗，相互取長補短。 盡可能采用藥典中收載的方法。 原料藥一般直接進行鑒別。 制劑中藥物成分通常分離處理后鑒別。不受干擾時也可直接鑒別?，F(xiàn)在是30頁\一共有65頁\編輯于星期五示例一琥乙紅霉素的鑒別

C43H75NO1686241342-53-4(3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-4-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-a-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-6-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimethylamino)-2-O-[3-(ethoxycarbonyl)propionyl]-b-D-xylo-hexopyranosyl]oxy]oxacyclotetradecane-2,10-dione.現(xiàn)在是31頁\一共有65頁\編輯于星期五【鑒別】

(1)取本品約5mg，加鹽酸羥胺的飽和甲醇溶液與氫氧化鈉的飽和甲醇溶液各3～5滴，在水浴上加熱發(fā)生氣泡，放冷，加鹽酸溶液(4.5→100)使成酸性，加三氯化鐵試液0.5ml，溶液顯紫紅色。(2)取本品與琥乙紅霉素標準品，分別加丙酮制成每1ml中各含4mg的溶液，照有關(guān)物質(zhì)項下色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點于同一薄層板上，供試品所顯主斑點的顏色和位置應與標準品的主斑點相同。(3)本品的紅外光吸收圖譜應與琥乙紅霉素標準品的圖譜一致。如發(fā)現(xiàn)在1260cm-1處的吸收峰與標準品的圖譜不一致時，可取本品適量，溶于無水乙醇中，在水浴上蒸干，置五氧化二磷干燥器中減壓干燥后測定。

現(xiàn)在是32頁\一共有65頁\編輯于星期五有關(guān)物質(zhì)項下色譜法：有關(guān)物質(zhì)取本品，加丙酮制成每1ml中含4mg的溶液(1)；取紅霉素標準品，加丙酮制成每1ml中含0.2mg的溶液(2)。照薄層色譜法（附錄ⅤB）試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-乙醇-15％醋酸銨溶液(85∶15∶1)為展開劑，臨用時用氨溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0，展開后，在空氣中干燥，噴以顯色液（取對甲氧基苯甲醛0.5ml，加冰醋酸10ml、甲醇85ml、硫酸5ml，混合，即得），置110℃加熱至出現(xiàn)斑點。溶液(1)所顯斑點的顏色與溶液(2)所顯相應的斑點顏色比較，不得更深。

現(xiàn)在是33頁\一共有65頁\編輯于星期五示例二琥乙紅霉素片的鑒別【鑒別】

(1)取本品的細粉適量（約相當于琥乙紅霉素5mg），照琥乙紅霉素項下的鑒別(1)項試驗，顯相同的反應。(2)取本品的細粉適量，加丙酮制成每1ml中含琥乙紅霉素4mg的溶液，濾過，取濾液作為供試品溶液，照琥乙紅霉素項下的鑒別(2)項試驗，顯相同的結(jié)果?，F(xiàn)在是34頁\一共有65頁\編輯于星期五4.檢查檢查項下包括有效性、均一性、純度要求與安全性四個方面；對于規(guī)定中的各種雜質(zhì)檢查項目，系指該藥品在按既定工藝進行生產(chǎn)和正常貯藏過程中可能含有或產(chǎn)生并需要控制的雜質(zhì)；改變生產(chǎn)工藝時需另考慮增修訂有關(guān)項目。供直接分裝成注射用無菌粉末的原料藥，應按照其制劑項下的要求，進行澄明度及其他項目的檢查，并應符合規(guī)定。各類制劑，除另有規(guī)定外，均應符合各制劑通則項下有關(guān)的各項規(guī)定。其裝量除附錄已作規(guī)定外，按最低裝量檢查法檢查，應符合規(guī)定。

現(xiàn)在是35頁\一共有65頁\編輯于星期五雜質(zhì)檢查方法的基本要求

對雜質(zhì)檢查的基本要求是：專屬性、靈敏性、試驗條件的最佳化。 對于色譜法，還要研究其分離能力。比如，用該藥加中間體的混合物、成品用強酸、強堿、光照、加熱進行處理，然后，在既定的色譜條件下進行點樣、分離，以考察色譜法的可靠性?，F(xiàn)在是36頁\一共有65頁\編輯于星期五確定雜質(zhì)檢查限度的基本原則

從安全有效的角度出發(fā)，合理制訂雜質(zhì)限度。 雜質(zhì)限度的確定很重要： 標準太低不行影響安全性， 標準太高也不一定必要，且生產(chǎn)上難以達到也不行。

應綜合考慮確定一個比較合理的限度標準?，F(xiàn)在是37頁\一共有65頁\編輯于星期五（1）選擇含量測定法的基本原則①化學原料藥（西藥）的含量測定 應首選容量分析法。滴定終點的確定，應用適宜的電化學方法確定等當點的變色域，例如酸堿滴定可用電位滴定法。如果無合適的容量分析法可選用時，可考慮用紫外分光光度法或色譜方法。5.含量測定

含量測定項下規(guī)定的試驗方法，用于測定原料及制劑中有效成分的含量。

一般可采用化學、儀器或生物測定方法?，F(xiàn)在是38頁\一共有65頁\編輯于星期五②制劑的含量測定應首選色譜法。 在色譜法中采用率最高的是HPLC法，而GC法、TLC法則應用較少。 當輔料不干擾測定時，也可選用UV法。對于復方制劑常用HPLC法。③對于酶類藥品應首選酶分析法

抗生素藥品應首選HPLC法及微生物法，

放射性藥品應首選放射性測定法等等現(xiàn)在是39頁\一共有65頁\編輯于星期五④在上述方法均不適合時，可考慮使用計算分光光度法。 例如VitA的含量測定即采用了三點校正法。 使用該法時，對樣品的預處理及允許使用該法的條件都作了規(guī)定。 在嚴格控制諸項條件的情況下，方可保證測定的準確度及精密度。⑤對于新藥的研制， 其含量測定應選用原理不同的兩種方法進行對照性測定。 然而，有些藥品則沒有合適的含量測定法，如疫苗類、血液制品類等。對于這類藥品，應參照《中國生物制品規(guī)程》的有關(guān)規(guī)定進行檢定及試驗?，F(xiàn)在是40頁\一共有65頁\編輯于星期五

（2）含量限度的確定 含量限度的制訂一般可依據(jù)下列三種情況來綜合考慮①根據(jù)不同的劑型 例如維生素B1，

口服用的含量標準不得少于98.5%，

供注射用的不得少于99.0%，

片劑的含量應為標示量的90.0%～110.0%，

注射液的含量應為標示量的93.0%～107.0%。 不同品種的相同劑型的藥物，其含量限度也是不同的?，F(xiàn)在是41頁\一共有65頁\編輯于星期五②根據(jù)生產(chǎn)的實際水平 由植物中提取得到的原料藥，因原料中含有多種成分，藥品的純度要由提取分離水平而定，故含量限度也應根據(jù)生產(chǎn)的實際水平而定。

如硫酸長春新堿因開始生產(chǎn)時不易提純，故原料藥規(guī)定含量為不得低于92%，中國藥典（1990年版）根據(jù)近幾年的實際生產(chǎn)水平，改為95.0%～105.0%；其供注射用的本品訂為標示量的90.0%～110.0%； 而鹽酸罌粟堿因從原料中提取的方法已經(jīng)成熟和穩(wěn)定，故含量標準訂為不得少于99.0%，片劑訂為標示量的93.0%～107.0%，其注射液訂為標示量的95.0%～105.0%；

基因工程藥物生白能（粉針）訂為標示量的85.0%～110.0%現(xiàn)在是42頁\一共有65頁\編輯于星期五③根據(jù)主藥含量的多少

主藥含量高的制劑中所含輔料很少，藥典規(guī)定的片重差異較小，故含量限度的規(guī)定較嚴。

主藥含量低的制劑，因含有大量輔料，主藥重量的比值可低至10-4，主藥較難完全均勻分布，且因片劑重量小，片重差異較大，含量限度的規(guī)定應該較寬。

以片劑為例，藥典中收載的片劑，其主藥含量最小的為5μg（炔雌醇片），最大的為0.5g（乙酰水楊酸片），兩者相差達10萬倍。

一般含量限度： 主藥含量較大，為標示量的95.0%～105.0%； 主藥含量居中(含1～30mg)，為標示量的93.0%～107%；

主藥含量小（含5～750μg）,

為標示量的90%～110%， 或者80%～120%。現(xiàn)在是43頁\一共有65頁\編輯于星期五

總之質(zhì)量與限度：

標準太低，藥品質(zhì)量無法保證； 標準太高，生產(chǎn)上難以達到，沒有必要。

應本著既能保證藥品質(zhì)量、又能實現(xiàn)經(jīng)濟生產(chǎn)的原則，合理地確定現(xiàn)在是44頁\一共有65頁\編輯于星期五藥品質(zhì)量無法保證標準太低生產(chǎn)上難以達到，沒有必要標準太高

總之質(zhì)量與限度：應本著既能保證藥品質(zhì)量、又能實現(xiàn)經(jīng)濟生產(chǎn)的原則，合理地確定現(xiàn)在是45頁\一共有65頁\編輯于星期五6.貯藏 藥品的貯藏條件需要通過藥品穩(wěn)定性試驗來確定。

例如：是否需要避光， 是否需要低溫貯藏等； 藥品在一定條件下貯藏、多長時間仍有效，即有效期的確定?，F(xiàn)在是46頁\一共有65頁\編輯于星期五馬來酸替加色羅的質(zhì)量標準（草案）

馬來酸替加色羅

MalaisuanTijiaseluoTegaserodMaleateC16H23N5O·C4H4O4417.46第三節(jié)、藥品質(zhì)量標準研究應用示例3現(xiàn)在是47頁\一共有65頁\編輯于星期五

本品為N-正戊基-N′-[(5-甲氧基吲哚-3)-亞甲基胺基]胍,按無水物計算，含C20H15N3O6

不得少于98.5%?！拘誀睢?/p>

本品為淡黃色結(jié)晶性粉末，無臭味本品在二甲亞砜中易溶，在甲醇、丙酮中微溶，在水、二氯甲烷、乙酸乙酯中不溶。

熔點本品的熔點（《中國藥典》2000年版二部附錄VIIIQ三）為189℃～191℃。

【鑒別】（1）取本品約2mg置試管中，加甲醇2ml使溶解，加水2ml，混勻，加入高錳酸鉀溶液1滴，稍振搖，即可見到，溶液呈黃棕色。將此樣品溶液置40℃水浴中加熱5分鐘，可見到有棕色沉淀產(chǎn)生?，F(xiàn)在是48頁\一共有65頁\編輯于星期五（2）取本品約2mg置試管中，加甲醇2ml使溶解，加水2ml，混勻，加入硫酸銅銨試液2滴，振搖，即可見到樣品溶液由藍色變?yōu)辄S綠色，且溶液混濁，靜置后，可見大量土黃色絮狀沉淀。（3）本品紅外光吸收圖譜應與對照品的圖譜一致?！緳z查】氯化物取本品1.0g，加水100ml,加熱煮沸，放冷，加水至100ml,搖勻，濾過，取濾液，依法檢查（《中國藥典》2000年版二部附錄VIIIA）,與標準氯化鈉溶液5.0ml制成的對照液比較，不得更濃（0.02%）。現(xiàn)在是49頁\一共有65頁\編輯于星期五

有關(guān)物質(zhì)

照高效液相色譜法（《中國藥典》2000年版二部附錄VD）測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗

用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-1%十二烷基硫酸鈉（含0.95%冰醋酸）緩沖溶液（56︰44）為流動相；檢測波長為314nm。理論板數(shù)按馬來酸替加色羅峰計算應不低于5000，主成分峰與雜質(zhì)峰的分離度應＞1.5。測定法取本品適量，加甲醇溶解，并稀釋至每1ml中含2mg的溶液，精密量取適量，加甲醇稀釋制成每1ml中含10μg的溶液，進樣前均以流動相稀釋至每1ml中分別含0.2mg和1μg的溶液，分別作為供試品溶液及對照溶液。取上述溶液各20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液色譜圖上各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液色譜圖的主峰面積（0.5%）現(xiàn)在是50頁\一共有65頁\編輯于星期五干燥失重取本品0.5g,在105℃干燥至恒重，減失重量不得過1.0%（《中國藥典》2000年版二部附錄VIIIL）熾灼殘渣取本品0.5g，依法檢查（《中國藥典》2000年版二部附錄VIIIN），遺留殘渣不得過0.1%重金屬取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（《中國藥典》2000年版二部附錄VIIIH第二法）含重金屬不超過百萬分之二十。砷鹽取本品0.5g，加氫氧化鈣1g，混合，加水少量，攪拌均勻，加熱干燥后，先用小火燒灼使炭化，再在500～600℃熾灼使完全灰化，放冷，加水23ml與鹽酸5ml，依法檢查（中國藥典2000版二部附錄VIIIJ第一法）,與標準砷溶液1.0ml所得砷斑比較，不得更深（百萬分之二）。現(xiàn)在是51頁\一共有65頁\編輯于星期五【含量測定】

取本品約0.225g，精密稱定，加二甲亞砜7ml，振搖使溶解，加冰醋酸21ml，照電位滴定法（《中國藥典》2000版二部附錄ⅦA），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并將滴定的結(jié)果用空白實驗校正，即得。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當于41.746mg的C16H23N5O·C4H4O4

【類別】胃腸道用藥【貯藏】密封保存【制劑】馬來酸替加色羅片現(xiàn)在是52頁\一共有65頁\編輯于星期五

馬來酸替加色羅片本品含馬來酸替加色羅(C16H23N5O·C4H4O4)應為標示量的90.0%～110.0%

【性狀】

本品為白色或類白色片

【鑒別】（1）取本品研磨的細粉適量（約相當于馬來酸替加色羅10mg），置試管中，加甲醇10ml，混勻，超聲提取30分鐘，濾過，取續(xù)濾液2ml，加水2ml，混勻，加入硫酸銅銨溶液2滴，振搖，即可見到樣品溶液由藍色變?yōu)辄S綠色，且溶液混濁，靜置后，可見大量土黃色絮狀沉淀?，F(xiàn)在是53頁\一共有65頁\編輯于星期五（2）將馬來酸替加色羅片研成細粉，加甲醇，制成每1ml中約含0.01mg藥物的溶液，超聲提取30分鐘，濾過。濾液照分光光度法（《中國藥典》2000年版二部附錄IVA）測定，在200nm～400nm波長范圍內(nèi)進行掃描，在314nm±1nm的波長處有最大吸收。（3）在溶出度測定項下記錄的高效液相色譜圖中，供試品峰的保留時間與馬來酸替加色羅對照品峰的保留時間一致?，F(xiàn)在是54頁\一共有65頁\編輯于星期五【檢查】

（1）含量均勻度

照分光光度法（《中國藥典》2000年版二部附錄IVA）測定。測定法取本品1片，置50ml容量瓶中，加入甲醇后，振搖5min，超聲30min，使藥物完全溶解，冷卻后用甲醇定容，搖勻，用干燥濾紙過濾，棄初濾液，精密量取續(xù)濾液0.6ml，置10ml容量瓶中，用甲醇稀釋定容，搖勻，作為供試品溶液。精密稱取馬來酸替加色羅對照品10mg,置于100ml容量瓶中，用甲醇溶解定容，搖勻，精密量取1.0ml置于10ml容量瓶中，用甲醇稀釋定容，搖勻，作為對照品溶液。取上述供試品和對照品溶液依法在314nm的波長處測定吸收度，并計算每片的含量，應符合規(guī)定(附錄ⅩE)?，F(xiàn)在是55頁\一共有65頁\編輯于星期五（2）溶出度照高效液相色譜法（附錄ⅤD）測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-1%十二烷基硫酸鈉（含0.95%冰醋酸）緩沖溶液（56︰44）為流動相；檢測波長為314nm。理論塔板數(shù)按馬來酸替加色羅計算應不低于5000。測定法取本品，照溶出度測定法（附錄ⅩC第二法），以每100ml含0.3g十二烷基硫酸鈉的水溶液為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘時，取溶液用干燥濾紙濾過，精密量取續(xù)濾液0.2ml，加入0.2ml流動相稀釋混勻，取稀釋液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取馬來酸替加色羅對照品適量，精密稱定，用甲醇溶解，并用溶出溶劑定量稀釋制成每1ml中約含9μg的溶液，精密量取此溶液0.2ml，加入0.2ml流動相稀釋混勻，同法測定。按外標法以峰面積計算每片的溶出量。限度為標示量的70％，應符合規(guī)定?，F(xiàn)在是56頁\一共有65頁\編輯于星期五

（3）其他

應符合片劑項下有關(guān)的各項規(guī)定（附錄ⅠA）【含量測定】

照分光光度法（《中國藥典》2000年版二部附錄IVA）測定。測定法

取本品10片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當于馬來酸替加色羅25mg），置100ml量瓶中，加甲醇適量，超聲30min，使馬來酸替加色羅溶解，冷卻，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液1ml置25ml量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，取此溶液在314nm波長處測定吸收度；另取馬來酸替加色羅對照品適量，精密稱定，用甲醇溶解并定量稀釋制成每1ml中約含0.01mg的溶液，同法測定，計算，即得?！绢悇e】同馬來酸替加色羅【規(guī)格】6mg（以替加色羅堿計）【貯藏】密封保存現(xiàn)在是57頁\一共有65頁\編輯于星期五

起草說明的原則

1．原料藥質(zhì)量標準的起草說明應包括下列內(nèi)容

①概況：說明本品的臨床用途：我國投產(chǎn)歷史，有關(guān)工藝改革及重大科研成就