4-簡要-乳腺癌新輔助化療

乳腺癌新輔助化療廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院世界乳腺癌新輔助化療鼻組GabrielHortobagyi,MD（加布里埃爾.霍爾托巴吉博士

）ProfessorofMedicine

NellieB.ConnallyChairinBreastCancer

Chairman,DepartmentofBreastMedicalOncology

Director,MultidisciplinaryBreastCancerResearchProgram曾任國際乳腺疾病協(xié)會主席1976年開始供職于美國MDAnderson腫瘤中心，畢生從事乳腺癌化療和內科治療的研究。1997年Brinker國際臨床研究獎1997外科協(xié)會獎章PeterFreyer獎章（冰島）1999年獲得Vermeille獎章綱要新輔助化療的含義新輔助化療的意義新輔助化療的依據新輔助化療的優(yōu)點新輔助化療的缺點新輔助化療禁忌癥新輔助化療適應癥新輔助化療的實踐新輔助化療的展望新輔助化療含義

（neo-chemotherapy）（

primarychemotherapy,inductionchemotherapypreoperativechemotherapy）未發(fā)現遠處轉移在局部治療前進行的化療（初始化療或誘導化療或術前化療）新輔助化療意義乳腺癌是一種全身性疾病手術和放療均為局部治療治療失敗的原因為腫瘤遠處轉移縮小病灶，爭取手術，希望治愈。治療失敗的原因為腫瘤遠處轉移

手術后復發(fā)和轉移傳統(tǒng)的乳腺癌綜合治療將化療推遲了1~4個月將致使腫瘤細胞倍增約5次，腫瘤負荷增加約2個對數值，產生突變的耐藥細胞的危險性增加5%~95%。新輔助化療依據

實驗研究發(fā)現腫瘤≥2cm，腋窩淋巴結轉移危險性>60%，遠處轉移危險性>50%；C3H乳腺癌模型中，原發(fā)灶切除24小時后，轉移灶生長加速；腫瘤體積越大，耐藥細胞數越多。新輔助化療優(yōu)點NCT可縮小腫瘤，增加保乳手術的機會；NCT可降低臨床分期和/或病理分期；NCT可消滅或抑制微轉移灶,防止或降低術后復發(fā)、轉移,提高患者的生存率和生存時間；NCT可作為直接的抗癌藥物體內藥敏實驗；NCT可防止耐藥細胞株的形成；新輔助化療缺點若NCT無效,由于手術治療時間的推延,可使某些原本可經手術切除的腫瘤變?yōu)椴荒芮谐??？墒鼓[瘤的真正病理分期變得模糊不清,而影響腫瘤的臨床分期、治療以及療效的評價。戲劇般的臨床反應可能會造成某些預后因素信息的丟失,如淋巴結狀況與腫瘤大小,有可能導致治療不當,如施行并不合適的保守治療,或使某些不適合保守手術治療的患者接受了保守手術治療。新輔助化療缺點NCT僅能使部分患者的長期OS和RFS或DFS延長。對LABC患者，NCT治療降期后行保乳術后，隨著術后時間的延長，局部復發(fā)率有可能增高。新輔助化療禁忌癥新輔助化療適應癥術前新輔助化療方面

NCCN2007年在2006年上所做的修改

指南認為列為術后輔助治療的方案同樣可以用于術前新輔助治療。在輔助治療中對于HER2陽性的病人加上trastuzumab可以增加療效。不少術前化療方案正在研究中。術前的新輔助治療慢慢成為熱點!

說明：基本按照NCCN相對2.2006舊版的2007.1新版的SummaryoftheBreastCancerGuidelinesUpdates翻譯而來新輔助化療的實踐新輔助化療方案新輔助化療療程新輔助化療具體應用新輔助化療注意事項新輔助化療方案新輔助化療方案新輔助化療方案新輔助化療方案新輔助化療注意事項新輔助化療療程4－6周期新輔助化療具體應用乳腺癌單藥療效乳腺癌經典新輔助化療方案乳腺癌常用新輔助化療方案乳腺癌單藥化療有效率

First-Line

Second-Line環(huán)磷酰胺22-34%25%甲氨喋呤23-34%18%氟尿嘧啶10-26%10-22%阿霉素

40-50% 32-36%表阿霉素 52-68% ~28% 紫杉醇 29-63% 19-57%多西紫杉醇 47-65% 39-58% 卡培他濱 ~25% 20-27%吉西他濱 23-37% 13-41%去甲長春花堿 40-44% 17-36%曲妥珠單抗

15-44% 41-56%確定新輔助化療方案的經典臨床試驗NSABPB-18

TAX301NSABP

B-27NSABPB-18

（蒽環(huán)類－阿霉素－新輔助化療乳腺癌的隨機研究

）1988年10月17日至1993年4月30日。1523例I－Ⅱ期（T1-3、N0-1、M0）乳腺癌患者。新輔助化療方案AC

=阿霉素

60mg/m2,D1

、

環(huán)磷酰胺600mg/m2,D1NSABPB-18方案ACx4手術手術ACx4I~Ⅱ期BC

FisherB,etal.

Effectofpreoperativechemotherapyontheoutcomeofwomenwithoperablebreastcancer.JClinOncol,1998,16(8):2672-2685.

NSABPB-185年、9年隨訪結果5年隨訪的結果新輔助化療組cCR36%，cPR44%，pCR26%。（1）兩組的DFS和OS沒有顯著性差別。（2）cCR與cPR和cNR比DFS明顯提高，但OS提高不顯著。腋淋巴結陰性的比例（87%）顯著高于術后化療組。（3）pCR的患者中，DFS和OS與pINV、cPR和cNR相比都有顯著的提高。9年隨訪的結果（1）cCR與cPR和cNR的患者，其總生存率、無疾病生存率和無復發(fā)生存率的差異都具有統(tǒng)計學意義（OS：P=0.005；DFS：P=0.0008；RFS：P=0.0002），（2）pCR的預后最好，NR最差。NSABPB-18

結論（1）臨床I期和Ⅱ期的乳腺癌患者，術前化療與術后化療同樣有效。（2）術前化療能增加保乳手術的機會。（3）術前化療達pCR的患者能顯著提高DFS和OS。（4）腫瘤對術前化療的反應可以用作預測患者預后的指標。TAX301方案

（紫杉類－泰素帝－新輔助化療乳腺癌的隨機研究

）

1988年10月17日至1993年4月30日。162例局部晚期（T3，T4或N2）乳腺癌患者

新輔助化療方案CVAP=環(huán)磷酰胺1000mg/m2、阿霉素50mg/m2、

長春新堿1.5mg/m2、氫化可的松40mg×5天)TAT=多西紫杉醇100mg/m2

TAX301方案

TAT

x4局部晚期的乳腺癌患者

隨機

化TAT

x4CVAPx4所有化療無效的患者，接受4個周期的TAT化療

CVAPx4

有效無效N=102

N=145

2003年

第26屆圣安東尼奧乳腺癌大會HutcheonetalTAX30165個月隨訪結果在接受8周期化療患者中，結果發(fā)現：TAT組與CVAP組臨床有效率分別為94%、64%(p=0.001)，病理CR率分別為34％、16%(P＝0.04)。中位隨訪67月，TAT組與CVAP組的生存率分別為93%、78%(P＝0.04)，死亡病例數分別為4例、12例。TAX301---結論該研究第1次證明了加TAT新輔助化療可顯著提高病理CR率。證明了加TAT新輔助化療可顯著提高5年生存率！NSABPB-27

（蒽環(huán)類＋紫杉類－AC-TXT-新輔助化療乳腺癌的隨機研究

）

1995年~2000年，2411例可手術的乳腺癌患者納入研究，研究將患者隨機分為3組。

術前AC×4→手術(GroupI)術前AC×4→T×4→手術(GroupII),術前AC×4→手術→

術后T×4(GroupIII).

新輔助化療方案TXT=多西紫杉醇100mg/m2AC

=阿霉素60mg/m2、

環(huán)磷酰胺600mg/m2NSABPB-27方案TXTx4ACx4手術BearHD,AndersonS

JClinOncol.2006May1;24(13):2019-27.Epub2006Apr

pCRGroupI12.8%;II26.1%;III14.3%各治療組間OS（P=.53-.56）和DFS（P=.06）沒有區(qū)別。GroupII較GroupI減少RFS。GroupII/III較GroupI顯著減少局部復發(fā)，（P=.0014）

pCRvsNon-pCR:顯著改善DFS和OS,P=.0001。無論那一個治療組，pCR的DFS都顯著優(yōu)于Non-pCR,P<.00000001淋巴結狀態(tài)可以預測DFS和OS，且與治療后是否pCR無關。NSABPB-2768.5個月隨訪結果NSABPB-27

結論新輔助化療獲得pCR的患者，其DFS（HR為0.45，P<0.01）和OS（HR為0.33，P<0.001）明顯延長。

新輔助化療方案的選擇應以獲得更高的pCR為目標！

乳腺癌常用新輔助化療方案確定原則國外常用新輔助化療方案國內常用新輔助化療方案乳腺癌常用新輔助化療方案確定原則紫杉類優(yōu)于蒽環(huán)類紫杉類和蒽環(huán)類序貫為優(yōu)紫杉類和蒽環(huán)類周療法優(yōu)于3周療法紫杉類和蒽環(huán)類劑量密集療法為優(yōu)紫杉類藥物

在乳腺癌新輔助化療中的作用對高危乳腺癌，特別是ER－且有淋巴結轉移的病人，可考慮使用含紫杉醇的聯(lián)合方案。依據BCIRG001初步試驗結果，對腋窩淋巴結轉移1～3枚的患者，DAC方案顯著優(yōu)于FAC方案。紫杉類療效優(yōu)于蒽環(huán)類

多西紫杉醇vs阿霉素方案多西紫杉醇阿霉素p治療人數161165—劑量100mg/m275

g/m2—有效率47.8%33.3%0.008腫瘤無進展時間26周21周NS中位生存期15月14月NSChanS..The303StudyGroupJClinOncol.1999Aug;17(8):2341

C9344B28C9741BCIRG001N3170306020051491Medianfollow-up69months65months36months33monthsTaxanePaclitaxelPaclitaxelPaclitaxelDocetaxelComparisonACvs

AC-->Pevery3weeksACvs

AC-->Pevery3weeksAC-->PorA-->P-->C

every3weeks

vs

AC-->PorA-->P-->C

every2weeksDACvsFAC

every3weeksSuperiorArmAC-->PAC-->PAC-->PorA-->P-->Cevery2weeksDACDFSHazardRatio0.83

(P=.0098)0.83

(P=0.008)0.74

(P=.01)0.68

(P=.0002)DeathHazardRatio0.82

(P=.0098)NS0.69

(P=.013)0.76

(P=.049)A,doxorubicin;C,cyclophosphamide;D,docetaxel;F,5-fluorouracil;P,paclitaxel;DFS,disease-freesurvival;NS,notsignificant.PvaluesbaseduponCoxmodel.紫杉類在乳腺癌輔助治療中的地位紫杉類和蒽環(huán)類序貫為優(yōu)紫杉類和蒽環(huán)類序貫應用有更高的病理緩解率（24%pCR和30%的淋巴結轉陰）MintonSE,,etal:sequentialdoxorubicinanddocetaxel

BreastCancerResTreat,2001,69:300(abstr514).

紫杉類和蒽環(huán)類劑量密集方案為優(yōu)紫杉醇與蒽環(huán)類藥的劑量密集方案優(yōu)于傳統(tǒng)的3周方案。劑量密集療法有較高的pCR率。UntchM,,etal:Dose-densesequentialepirubicin-paclitaxel

ProcAmSocClinOncol,2002,21:34a(abstr133)

紫杉類和蒽環(huán)類周療法為優(yōu)紫杉類和蒽環(huán)類周療法優(yōu)于3周療法（pCR率28%比13.7%）GreenMC,etal:Weekly(wkly)paclitaxel(P)followedbyFAC.ProcAmSocClinOncol,2002,21:35a

國內常用新輔助化療方案北京上海天津其他歐陽濤

北京大學臨床腫瘤學院CEFci方案或CTFci方案

李金鋒,歐陽濤,王天峰,解云濤,林本耀.局部進展期及較大乳腺癌的保乳治療[J].中華外科雜志,2005,(15).

CEFci方案5-FU,200mg/m2,d1~d28（采用鎖骨下靜脈穿刺置管,便攜式微型輸注泵持續(xù)小劑量靜滴給藥）;CTX,500mg/m2,d1、d8;(靜滴)EPI,50mgmg/m2,d1、d8,(靜滴)28d為1周期化療時間為1~8周期,平均3·7個周期。CTFci方案5-FU,200mg/m2,d1~d28（采用鎖骨下靜脈穿刺置管,便攜式微型輸注泵持續(xù)小劑量靜滴給藥）;CTX,500mg/m2,d1、d8;(靜滴)THP,35mgmg/m2,d1、d8,(靜滴)28d為1周期化療時間為1~8周期,平均3·7個周期。沈坤煒、邵志敏、沈鎮(zhèn)宙

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院NE方案陳燦銘,沈坤煒,.長春瑞濱和表阿霉素聯(lián)合新輔助化療方案治療局部晚期乳腺癌的臨床研究[J].中華外科雜志,2006,(11).

NE方案NVB,25mg/m2,d1、d8,（靜脈推注）;EPI,60mg/m2,d1，(靜脈推注)21d為1周期化療時間為3周期乳腺癌治療指南（2006）

天津醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤防治研究中心新輔助化療,選用蒽環(huán)類（首選）和紫杉類方案，對蒽環(huán)類或紫杉類無效或不能手術的，可嘗試諾維本＋鉑類或諾維本＋希羅達等的方案。新輔助化療治療周期不少于3-4個周期。乳腺癌新輔助化療小結目前“標準”新輔助化療方案紫杉類藥物+蒽環(huán)類為基礎的方案（但約有30%的患者無效）蒽環(huán)類耐藥乳腺癌新輔助化療方案

X-RT方案

M.F.etal.Paperpresentedat:41thAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofClinicalOncology,2005,Orlando,Florida.Abstract698.

X-RT方案放療200cGy/d×5w（totaldose50Gy），X850mg/m2bidorallyd1~14，q3wfor2cycles。入組24例患者，炎性乳腺癌占21%；2例排除，18例（75%）手術治療，4例未能手術。腫塊平均縮小33%，4例達到pCR（17%）

聯(lián)合靶向治療的新輔助化療Her-2/neu

Her-2/neu（C-erbB2）是一種原癌基因，該基因與乳腺癌細胞增殖有關。大約25～30%的乳腺癌病人伴有Her-2/neu的過度表達。Her-2過度表達的乳腺癌患者生存期短，并對某些化療藥物耐藥。BrUOG研究

2003-2004年48例可手術或局部晚期乳腺癌入選L.M.Ries,,etal.Neoadjuvantq4weekcarboplatinandweeklypaclitaxel+trastuzumab:,ASCO2005

Abstract759

BrUOG研究方案新輔助化療方案CbAUC＝6，28天1次，共4次，P80mg/m2每周1次，共用16次，若HER-2陽性，用T的同時配合C（第1周4mg/kg，以后每周2mg/kg）之后29例手術BrUOG研究初步結果29例完成新輔助化療后行手術治療13/29乳腺和腋前淋巴結達pCR（45%）

BrUOG研究初步結論初步的pCR數據證明盡管不含有蒽環(huán)類，仍有較好的有效性及耐受性。

乳腺癌新輔助化療初步共識含紫杉類/蒽環(huán)類的化療方案優(yōu)于不含二者的方案，Her-2過度表達的曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類有效，足量化療（達到總劑量的85%以上）優(yōu)于低劑量化療，紫杉類與蒽環(huán)類的序貫化療優(yōu)于二者聯(lián)合化療，紫杉類與蒽環(huán)類周療法優(yōu)于3周療法，紫杉類與蒽環(huán)類劑量密集化療優(yōu)于常規(guī)化療，療程以4-6個療程為宜，方案的選擇上，應以獲得更高的pCR為目標，療效的判定上，以生存率作為療效判定的金標準。

新輔助化療展望尋找標準的新輔助化療方案尋找新輔助化療效果的預測方法謝謝！附錄資料:不需要的可以自行刪除常見職業(yè)病簡介

塵肺病一、塵肺病的概念和種類：生產過程中長期吸入生產性粉塵所引起的以肺組織纖維化為主的疾病稱塵肺病。1.矽肺2.煤工塵肺3.石墨塵肺4.碳黑塵肺5.石棉肺6.滑石塵肺7.水泥塵肺8.云母塵肺9.陶工塵肺10.鋁塵肺11.電焊工塵肺12.鑄工塵肺13.根據《塵肺病診斷標準》和《塵肺病理診斷標準》可以診斷的其他塵肺病二、影響粉塵致病的因素1、粉塵的理化性質，無機粉塵中以游離二氧化硅致纖維化能力最強，游離二氧化硅含量超過10%的粉塵，稱為矽塵，是矽肺的致病因素。2、粉塵的濃度和暴露時間。3、粉塵的分散度：即粉塵粒徑的大小，粒徑越小，分散度越高。4、粉塵的硬度5、粉塵的溶解度、荷電性和爆炸性。三、粉塵的致病機理粉塵的致病機理有脂質過氧化學說，鈣離子通道學說，免疫學說等。但無論通過何種機理，都是以下過程空氣中的粉塵→經呼吸道進入肺泡→肺泡中的吞噬細胞吞噬矽塵顆?！鷫m粒通過不同機制對吞噬細胞發(fā)生毒作用→吞噬細胞分泌致纖維化因子→肺組織纖維化→吞噬細胞破裂→釋放出矽塵顆?！鶋m顆粒被另一吞噬細胞吞噬→繼續(xù)發(fā)生毒作用四、塵肺病的臨床表現1、癥狀和體征：早期有咳嗽、咳痰、胸悶氣短、胸痛等表現，并進行性加重。但塵肺病人的臨床表現與病變程度往往不一致。2、胸部X-線表現：肺間質纖維化的表現3、并發(fā)癥：最常見的有肺結核、肺源性心臟病、氣胸、肺部感染等。:五、塵肺病的診斷:應遵循職業(yè)病診斷原則1、有職業(yè)病診斷資質的醫(yī)療機構中，3名以上有診斷資質的醫(yī)生集體診斷。2、本人提出職業(yè)病診斷申請（可以在戶口所在地、工作單位所在地和常住地職業(yè)病診斷機構）。3、用人單位提供職業(yè)史證明材料、及以往職業(yè)衛(wèi)生檢測、健康監(jiān)護等資料。4、依據國家職業(yè)病診斷標準和病人臨床表現進行綜合分析。汞中毒一、汞的理化特性和接觸機會汞常溫下呈液體，表面張力大易形成很小的汞珠，易揮發(fā)，質量大易沉積在車間空氣的底部。遇碘形成碘化汞沉淀。常用與燈具、儀表燈行業(yè)。二、汞中毒的機理和臨床表現1、中毒機理：空氣中的汞通過呼吸道極易吸收進入體內，在體內主要分布于肝臟、中樞圣經系統(tǒng)。汞與細胞內蛋白質上的巰基結合，使含巰基的酶失去活性而發(fā)生中毒。2、汞中毒的臨床表現：1）口腔炎2）震顫：舌、指尖、眼瞼3）易興奮征三、汞中毒的防治1、改革生產工藝、汞作業(yè)車間地面應光滑、并在車間內四周設溝槽、排風扇設在車間的下部、定期用碘對車間進行熏蒸。2、嚴格的健康監(jiān)護措施3、治療：二巰基丙磺酸鈉或二巰基丁二酸鈉鉛中毒鉛可通過消化道、呼吸道吸收