抗血管生成藥物治療非小細(xì)胞肺癌

抗血管生成藥物治療非小細(xì)胞肺癌進展精選課件內(nèi)容二VEGFR-TKI治療晚期非小細(xì)胞肺癌進展一非小細(xì)胞肺癌中的抗血管生成治療研究現(xiàn)狀三非小細(xì)胞肺癌中的抗血管生成治療展望精選課件非小細(xì)胞肺癌中的抗血管生成治療研究現(xiàn)狀3精選課件血管生成是腫瘤生長的關(guān)鍵機制HanahanD,etal.Cell.

2011Mar4;144(5):646-74.血管生成是腫瘤惡性生長的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一持續(xù)血管生成侵襲&轉(zhuǎn)移促進腫瘤的炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變

抵抗細(xì)胞死亡無限復(fù)制避免免疫摧毀細(xì)胞能量異常持續(xù)的增殖信號逃避生長抑制精選課件血管生成與腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)精選課件抗血管生成是腫瘤治療的重要方法細(xì)胞癌變小腫瘤分泌生長因子誘發(fā)新生血管血管新生血管向腫瘤供養(yǎng)血管血管癌細(xì)胞通過血管擴散誘發(fā)新生血管腫瘤生長腫瘤休眠抗腫瘤血管生成示意圖阻斷血管生成FolkmanJ.NEnglJMed.

1971;285:1182-6.精選課件VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology

7,

359-371

(May2006)精選課件抗VEGF/VEGFR信號傳導(dǎo)治療策略小分子VEGFRTKIs西地尼布尼達尼布舒尼替尼索拉非尼帕唑帕尼凡德他尼阿帕替尼阿西替尼TivozanibMotesanibVEGFR-2VEGFR-1PPPPPPPP內(nèi)皮細(xì)胞抗VEGFR抗體(ramucirumab)VEGF抗VEGF抗體(貝伐珠單抗)可溶性VEGFRs(aflibercept)PodarK,etal.Blood2005:105:1383-1395.GoriB,etal.TherClinRiskManag2011;7:429-440.精選課件抗VEGF/VEGFR單抗治療非小細(xì)胞肺癌藥物試驗人群研究設(shè)計主要終點試驗結(jié)果貝伐單抗E4599一線治療貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇

vs.卡鉑+紫杉醇總生存期(OS)PFS:6.2月vs.4.5月；HR0.66(95%CI0.57–0.77);p<0.001OS:12.3月vs.10.3月HR0.79(95%CI0.67–0.92);p=0.003貝伐單抗BEYOND一線治療貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇

vs.卡鉑+紫杉醇無進展生存期(PFS)PFS:9.2月vs6.5月HR0.40(95%CI0.29–0.54)p<0.001OS：24.3月vs.17.7月

HR0.68(95%CI0.50–0.93)

p=0.0154RamucirumabREVEL二線肺腺癌Ramucirumab+多西他賽vs.多西他賽總生存期(OS)PFS:4.5月vs.3.0月HR0.76(95%CI0·68–0·86);p=0.002OS：10.5月vs.9.1月HR0.86(95%CI0·75?0·98);p=0·023RamucirumabJVCG二線肺腺癌Ramucirumab+多西他賽vs.多西他賽無進展生存期(PFS)PFS:5.2月vs.4.2月HR=0.83(95%CI:0.59-1.16)OS：15.1月vs.13.9月HR=0.77(95%CI:0.48-1.24)精選課件VEGFR-TKI治療晚期非小細(xì)胞肺癌進展精選課件VEGFR-TKI治療晚期NSCLC的研究匯總HuangY,CarboneDP.BiochimBiophysActa2015;1855(2):193-201.精選課件索拉非尼-MISSION研究安慰劑+BSC(n=353)RIIIB/IV期或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌患者（N=703）治療直至PD或不可耐受的毒性索拉非尼

400mgbid+BSC

(n=350)治療直至PD或不可耐受的毒性主要研究終點：總生存期（OS）次要研究終點：無進展生存期（PFS)，客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），至疾病進展時間（TTP）OSPFSORRDCRTTP試驗組8.2mp=0.472.8mp<0.014.9%p<0.0147.1%p<0.012.9mp<0.01對照組8.3m1.4m0.9%26.7%1.4m主要研究終點OS未達到索拉非尼治療非小細(xì)胞肺癌患者的III期臨床試驗以失敗告終索拉非尼單藥3/4線治療非鱗非小細(xì)胞肺癌III期臨床研究/ct2/show/NCT00863746?term=Sorafenib+NSCLC&rank=18精選課件舒尼替尼-SUN1087研究安慰劑+厄洛替尼150mg/天

(n=480)RIIIB/IV期或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌患者（N=960）治療直至PD或不可耐受的毒性舒尼替尼

37.5mg/天+厄洛替尼150mg/天

(n=480)治療直至PD或不可耐受的毒性主要研究終點：OS次要研究終點PFS舒尼替尼聯(lián)合厄洛替尼與單用厄洛替尼相比不能增加小細(xì)胞肺癌患者的總生存期舒尼替尼加厄洛替尼對比安慰劑加厄洛替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的III期臨床研究GiorgioV.etal.JClinOncol2012JUN10;30(7):2070–2078.精選課件凡德他尼-ZEPHYR研究安慰劑+BSC(n=307)R既往接受過EGFR-TKI治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者（N=924）治療直至PD或不可耐受的毒性凡德他尼300mg/天+BSC

(n=617)治療直至PD或不可耐受的毒性主要研究終點：OS次要研究終點PFS主要研究終點OS未達到凡德他尼治療非小細(xì)胞肺癌患者的III期臨床試驗以失敗告終凡德他尼對比安慰劑對既往接受過EGFR-TKI治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的隨機、雙盲III期試驗JinSooLeeetal.JClinOncol.2012Apr1;30(10):1114-1121.精選課件尼達尼布-LUME-lung1研究MartinReck,etal.LancetOncol2014;15:143–55.安慰劑Bid,D2-21+多西他賽75mg/m2,D1,q3w（N=659）RIIIB/IV期或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌患者（根據(jù)組織學(xué)，ECOG評分，貝伐單抗的使用和腦轉(zhuǎn)移瘤情況分層）（N=1314）治療直至PD或不可耐受的毒性

Nintedanib200mg,Bid,D2-21+多西他賽75mg/m2,D1,q3w

（N=655）治療直至PD或不可耐受的毒性歐盟委員會已批準(zhǔn)Nintedanib聯(lián)合多西他賽用于肺腺癌二線治療多西他賽加尼達尼布對比多西他賽加安慰劑二線治療非小細(xì)胞肺癌的隨機、雙盲、對照III期試驗精選課件Linifanib16RamalingamSSetal.JClinOncol.2015Jan10;33(5):433-441.IIIB/IV期非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌患者（n=138）中位PFS安慰劑5.4個月Linifanib7.5mg8.3個月（HR=0.51，P=0.022，vs安慰劑）Linifanib12.5mg

7.3個月（HR=0.64，P=0.118，vs安慰劑）R治療直至PD或不可耐受的毒性生存與安全性隨訪研究結(jié)論：在化療方案中增加Linifanib可以明顯延長無進展生存期（Linifanib7.5mg組）。Linifanib12.5mgqd+卡鉑6×AUCd1q21d/紫杉醇200mg/m2d1q21d（n=47）Linifanib7.5mgqd+卡鉑6×AUCd1q21d/紫杉醇200mg/m2d1q21d（n=44）安慰劑+卡鉑6×AUCd1q21d/紫杉醇200mg/m2d1q21d（n=47）卡鉑和紫杉醇聯(lián)合Linifanib或安慰劑治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者隨機、對照II期試驗精選課件阿帕替尼作用機制阿帕替尼分子式高度選擇性VEGFR-2抑制劑通過抗腫瘤血管新生發(fā)揮抗腫瘤作用細(xì)胞毒作用低，體外多種腫瘤細(xì)胞及正常細(xì)胞增殖抑制IC50>10μM阿帕替尼體外對VEGFR-2激酶活性產(chǎn)生高度、選擇性抑制激酶IC50（nM）阿帕替尼索拉菲尼舒尼替尼帕唑帕尼阿西替尼VEGFR-170--2101.0VEGFR-21909300.1VEGFR-3----1747--PDGFR-β537--88428.6c-kit42068--749.8FGFR-1>10000580------FLT-3--58------精選課件甲磺酸阿帕替尼治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌II期臨床研究精選課件試驗設(shè)計

采用隨機、雙盲、平行對照、多中心研究，優(yōu)效設(shè)計（EGFR-TKI、化療）二線或二線以上治療失敗具有可測量的病灶ECOG0-1(N=136)安慰劑模擬片POQD

(N=45)主要研究終點：無進展生存期（Progression-freesurvival，PFS)次要研究終點：總生存期（OS），客觀緩解率（ORR），疾病控制率

（DCR），安全性等隨機阿帕替尼

750mgPOQD

(N=91)阿帕替尼片治療晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌的隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心Ⅱ期臨床研究精選課件研究關(guān)鍵結(jié)論：明顯改善晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌的PFS，阿帕替尼4.7個月

V.S安慰劑1.9個月不良反應(yīng)一般可耐受，主要為蛋白尿、手足綜合征、高血壓，多為輕中度阿帕替尼能顯著延長晚期肺癌患者PFS與安慰劑對照組對比，試驗組的中位PFS延長了2.8個月精選課件阿帕替尼能顯著延長晚期肺癌患者OS例數(shù)(T/C)mOS/月(T/C)p值化療≤2線（58例）39/198.40/3.070.0001化療≤3線（117例）82/357.50/3.830.0195與安慰劑組相比，阿帕替尼組能顯著延長化療≤2線患者OS5.33個月與安慰劑組相比，阿帕替尼組能顯著延長化療≤3線患者OS3.67個月mOS(月）P=0.0001P=0.0195入組患者：既往化療≤3線且TKI用藥時間>30天

NSCLCII期試驗阿帕替尼750mg(n=90)安慰劑對照(n=45)AllgradesGrade≥3AllgradesGrade≥3高血壓42(46.2%）4(4.4%)4(8.9%)0蛋白尿46(50.6%)2(2.2%)10(22.2%)1(2.2%)手足綜合癥30(33.0%)4(4.4%)1(2.2%)0口腔黏膜炎12(13.2%)000疲勞、乏力18(19.8%)3(3.3%)4(8.9%)0頭痛14(15.4%)2(2.2%)3(6.7%)0ALT、AST18(19.8%)1(1.1%)1(2.2%)0總膽紅素15(16.5%)2(2.2%)00惡心、嘔吐21(23.1%)2(2.2%)4(8.9%)0食欲不振11(12.1%)1(1.1%)4(8.9%)0PLT下降19(20.9%)1(1.1%)1(2.2%)0WBC下降10(11.0%)01(2.2%)0中性粒細(xì)胞下降8(8.8%)01(2.2%)0主要不良事件（發(fā)生率≥10%）

精選課件

NSCLCII期試驗阿帕替尼安慰劑對照AllgradesGrade≥3AllgradesGrade≥3出血9(9.9%)02(4.4%)

腦出血

肺部出血2(2.2%)000鼻衄2(2.2%)000胃腸道出血2(2.2%)000便潛血2(2.2%)02(4.4%)0動/靜血栓2(2.2%)01(2.2%)0胃腸道穿孔/瘺管0000心功異常2(2.2%)02(4.4%)0心電圖異常1(1.1%)01(2.2%)0心動過速Q(mào)TC延長肺部疾病2(2.2%)1(1.1%)00肺部感染2(2.2%)1(1.1%)00消化道梗阻1(1.1%)

腸梗阻1(1.1%)000特別關(guān)注的不良事件發(fā)生率精選課件總結(jié)阿帕替尼治療晚期肺癌的療效顯著，優(yōu)于索拉菲尼

常見的不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿，手足綜合癥，一過性轉(zhuǎn)氨酶升高等

血液學(xué)毒性較輕，與高度的靶點選擇性相關(guān)

出血發(fā)生率較低，主要為咯血及便潛血，3級及以上發(fā)生率并不高于對照組

動/靜脈血栓發(fā)生率不高，與對照組類似總體上，阿帕替尼療效突出，病人耐受性良好；阿帕替尼具有較好的安全性、有效性精選課件25非小細(xì)胞肺癌中的抗血管生成治療展望精選課件阿帕替尼治療晚期EGFR野生型肺癌Ⅲ期臨床試驗精選課件試驗?zāi)康?觀察和評價甲磺酸阿帕替尼片對二線治療失敗的晚期EGFR野生型、非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者的有效性和安全性主要療效指標(biāo)：總生存期OS；次要療效指標(biāo)：無進展生存期PFS、客觀緩解率ORR、緩解持續(xù)時間DOR、疾病控制率DCR、生活質(zhì)量評分QoL、探索性分子標(biāo)志物安全性評價：開始治療至療后30天內(nèi)的不良事件和嚴(yán)重不良事件阿帕替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌Ⅲ期臨床試驗精選課件試驗設(shè)計隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心Ⅲ期臨床試驗組長單位：同濟大學(xué)上海市肺科醫(yī)院中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院參研單位：全國46家單位主要入選標(biāo)準(zhǔn)

年齡18~70歲EGFR野生型、非鱗、NSCLC2線化療失敗或復(fù)發(fā)有可測量的靶病灶ECOG評分0-1肝腎、心功能正常疾病進展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)阿帕替尼750mgqd（28天為1周期）(n=278)阿帕替尼模擬片qd（28天為1周期）(n=139)隨訪至死亡80%死亡事件進行統(tǒng)計分析分層：年齡、性別含鉑類化療療效(n=417)2:1RANDOMIZATION精選課件我們正進行的研究：

SECGOLC003:一項對比化療聯(lián)合阿帕替尼與單獨化療作為二線治療不能手術(shù)切除的或復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）多中心、隨機、開放性臨床研究申辦方：江蘇恒瑞公司研究類型：研究者發(fā)起的臨床研究團隊組成：SECGOLC研究組成員精選課件對比化療聯(lián)合阿帕替尼與單獨化療作為二線治療不能手術(shù)切除或復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌多中心、隨機、開放性臨床研究1、不能手術(shù)切除的或復(fù)發(fā)2、具有可測量病灶3、既往接受過一線化療同時具備ECOGPS0or1EGFR(陰性)ALK(陰性或未知)Apatinib500mgQDPOd1-21+多西他賽75mg/m2IVd1,q21d或培美曲塞500mg/m2IVd1,q21d

(n=90)多西他賽75mg/m2IVd1,q21d或培美曲塞500mg/m2IVd1,q21d（n=45）PDPD1:1主要終點：PFS(獨立中心評估)次要終點：DCR、ORR、OS、QoL和安全性R2:1分層因素：ECOGPS(0vs.1）腦轉(zhuǎn)移(是vs.否)組織學(xué)(鱗癌vs.非鱗癌）精選課件法米替尼研究主要研究目的評價蘋果酸法米替尼對二線或三線以上治療失敗的晚期非鱗、非小細(xì)胞肺癌患者無疾病生存期（PFS）的影響次要研究目的比較兩組間的OS、ORR、DCR、QoL評價PK/PD相關(guān)性安全性精選課件32安慰劑(n=48)25mgpoqd法米替尼(n=96)25mgpoqd

(n=144)主要入選標(biāo)準(zhǔn)

年齡18~70歲非鱗、NSCLC二線或三線以上治療失敗或復(fù)發(fā)有可測量的靶病灶ECOG評分0-1肝腎、心功能正常2:1RANDOMIZATION隨訪至死亡1.ECOG評分：0或12.性別：男或女隨機分層因素隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心II期臨床試驗組長單位：同濟大學(xué)上海肺科醫(yī)院中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院參研單位：全國21家單位研究設(shè)計

精選課件未來治療NSCLC的抗血管生成制劑制劑類型靶點狀態(tài)貝伐珠單抗單抗VEGF已批準(zhǔn)Ram