局灶節(jié)段性腎小球硬化癥

非甾體類抗炎藥相關(guān)性

急性腎損傷

精選課件一、前言

非甾體類抗炎藥（NSAIDs）是目前世界上使用最廣泛的藥物之一，一般認(rèn)為NSAIDs有很好的臨床治療風(fēng)險(xiǎn)-效益比。但近年研究發(fā)現(xiàn)，在老年患者或合并血容量不足、慢性腎臟?。–KD）、低蛋白血癥及聯(lián)合用藥的患者，NSAIDs可通過不同機(jī)制誘發(fā)多種類型的腎臟損傷。精選課件流行病學(xué)NSAIDs為非處方藥，普遍認(rèn)為其安全性好，據(jù)估計(jì)，每天有超過3千萬人在使用NSAIDs，但有研究表明，即使治療劑量的NSAIDs也能引起腎功能損害。在美國，使用NSAIDs的患者有1%-5%（超過200萬患者）出現(xiàn)腎臟不良反應(yīng)。精選課件流行病學(xué)腎毒性藥物為AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在所有的急性與慢性腎損傷中，腎毒性物質(zhì)誘導(dǎo)者占50%，腎毒性通常與缺血性AKI同時(shí)發(fā)生，其發(fā)病率占住院患者的2%-5%，占重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）患者的10%-15%。使用NSAIDs的患者AKI的發(fā)病率較未使用者高3倍多。NSAIDs相關(guān)性AKI占所有AKI的7%，占藥物相關(guān)性AKI的35%。NSAIDs中吲哚美辛最易誘發(fā)AKI，塞來昔布的腎毒性比吲哚美辛、布洛芬及羅非昔布小，阿司匹林則被認(rèn)為最安全。精選課件流行病學(xué)值得注意的是，NSAIDs相關(guān)性腎損害的發(fā)病率隨著年齡的變化而改變，兒童的發(fā)病率最低；健康成年人的發(fā)病率不足1%，但隨著年齡的增長而增加；老年人的發(fā)病率較高，>65歲的患者，在初次使用NSAIDs的45d內(nèi)AKI的發(fā)病率為0.5%。因此，隨著全球老齡化的發(fā)展，NSAIDs相關(guān)性AKI應(yīng)該引起臨床醫(yī)師的高度重視。精選課件發(fā)病機(jī)制腎臟前列腺素（PG）合成受到抑制是NSAIDs相關(guān)性AKI的主要發(fā)病機(jī)制。PG由環(huán)氧合酶（COX）催化花生四烯酸（AA）生成，NSAIDs通過抑制COX可逆性的抑制PG的生成。精選課件COX與NSAIDsCOX主要由COX-1及COX-2兩種同工酶，兩者均可催化AA生成PG及血栓素。目前推測COX存在第三種異構(gòu)體COX-3，它可能是對乙酰氨基酚的作用靶點(diǎn)。一般認(rèn)為，COX-1普遍表達(dá)于腎臟組織，而COX-2只表達(dá)基礎(chǔ)水平，僅在受到急、慢性炎癥刺激或其它病理狀態(tài)時(shí)表達(dá)增加，但目前有研究表明，COX-2也普遍表達(dá)于腎臟，以腎臟髓袢升支粗段和致密斑為主，腎髓質(zhì)間質(zhì)也有表達(dá)。精選課件COX與NSAIDs非選擇性NSAIDs同時(shí)抑制COX-1及COX-2，選擇性COX-2抑制劑主要抑制COX-2，因?yàn)镃OX-1與COX-2均普遍表達(dá)于腎臟，所以選擇性COX-2抑制劑與非選擇性NSAIDs一樣具有腎毒性。精選課件PG合成受抑制腎臟PG的主要作用是擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，維持腎血流量和腎小球慮過率（GFR）。在生理狀態(tài)下，腎血流量受PG的影響很小，但在腎臟持續(xù)收縮或腎血流量減少時(shí)，為了維持GFR，PG合成增加。病理狀態(tài)下PG代償性合成增加的常見原因包括：CKD病史，血容量不足（由于強(qiáng)化利尿或者嘔吐、腹瀉等）或有效循環(huán)血容量不足（如心力衰竭、NS及肝硬化等），高尿酸血癥伴隨持續(xù)動(dòng)脈收縮；在這些病理狀態(tài)下，PG通過減少腎小球精選課件阻力而維持腎血流量及GFR，NSAIDs的使用導(dǎo)致PG擴(kuò)張入球小動(dòng)脈的作用被阻斷，管周血流量減少，增加了缺血性及型腎小管壞死（ATN）及其他腎毒性藥物（如氨基糖苷類、兩性霉素B、羥乙基淀粉及造影劑等）相關(guān)性腎小管損傷的風(fēng)險(xiǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，大于65歲的老年人使用NSAIDs時(shí)AKI的發(fā)病率較正常人群高58%。最近一項(xiàng)前瞻性的研究也表明，腎功能正常的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者長期服用NSAIDs并不會(huì)誘導(dǎo)其腎功能惡化，但是對于CKD4期或者5期的RA患者，長期慢性使用NSAIDs會(huì)加速其腎功能惡化。精選課件AKI腎臟PG合成受到抑制后主要引起以下兩種AKI:1.血流動(dòng)力學(xué)紊亂介導(dǎo)的AKI（如ATN），腎臟入球小動(dòng)脈收縮或出球小動(dòng)脈擴(kuò)張，腎血流量減少，腎小球內(nèi)壓力減低；2.免疫紊亂介導(dǎo)的AKI（如AIN），可合并腎臟結(jié)構(gòu)的損傷，如微小病變型腎?。∕CN）及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。NSAIDs相關(guān)性AIN發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明，目前認(rèn)為可能與NSAIDs促進(jìn)AA合成白三烯，激活輔助性T細(xì)胞，進(jìn)而介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)。NSAIDs還可與腎臟抗原結(jié)合或者精選課件直接充當(dāng)抗原與抗體結(jié)合后沉積于腎間質(zhì)而引起AIN。AIN的特征是彌漫性或局部淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。NSAIDs相關(guān)性AKI中，ATN是劑量依賴性的，而AIN是非劑量依賴性的特質(zhì)反應(yīng)。最近有研究提出了另一種類型的NSAIDs相關(guān)性AKI：可逆性腎小管功能障礙，其發(fā)病機(jī)制也是PG合成受到抑制，該研究認(rèn)為PG除了維持腎小球的灌注及調(diào)節(jié)致密斑的功能外，還是調(diào)節(jié)腎小管功能的必須介質(zhì)，因此PG精選課件合成的抑制引起了腎小管功能障礙，這是對腎功能正常的患者使用NSAIDs后誘發(fā)AKI的一種新解釋，但在做出這一診斷時(shí)必須先排除ATN及AIN。精選課件臨床表現(xiàn)NSAIDs相關(guān)性AKI起病隱匿，無特異性癥狀或體征，常見臨床變現(xiàn)包括