醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)：第七章 多基因遺傳病

2023/4/31/180第七章多基因遺傳病

(polygenicdisorders)一、多基因遺傳的定義和特點二、多基因遺傳病2023/4/32/180一、掌握：概念：易患性、閾值，遺傳率，數(shù)量性狀與質(zhì)量性狀；數(shù)量性狀的遺傳特征與群體分布特征；多基因遺傳病復(fù)發(fā)風(fēng)險與親屬級別的關(guān)系。二、熟悉其他影響多基因遺傳病復(fù)發(fā)風(fēng)險估計的因素。三、了解：遺傳率的計算方法；學(xué)習(xí)大綱2023/4/33/180遺傳病的分類及發(fā)病率

分類發(fā)病率（％）

單基因病

2.5

常染色體顯性遺傳病0.9

常染色體隱性遺傳病1.3

性連鎖遺傳病0.3

染色體病0.54

常染色體異常0.36

性染色體異常0.18

多基因病18.02023/4/34/1802023/4/35/1802023/4/36/1802023/4/37/180多基因遺傳性狀2023/4/38/180第一節(jié)

多基因遺傳的定義和特點一、多基因遺傳的定義二、多基因遺傳的特點2023/4/39/180多基因遺傳(polygenicinheritance):多因子遺傳,指由兩對或兩對以上等位基因及環(huán)境因素共同作用所決定的性狀或疾病的遺傳方式。一、多基因遺傳的定義2023/4/310/1801909年遺傳學(xué)家Nilsson-Ehle→多基因遺傳要點：受兩對或更多對等位基因控制。等位基因彼此之間沒有顯性和隱性區(qū)分而是共顯性。每對等位基因?qū)υ撔誀钚纬勺饔梦⑿　⑿Щ?，但它們有累加效?yīng)(additiveeffect)

→表型。表型除了受微效基因的影響外，也受環(huán)境因素影響。2023/4/311/180多基因遺傳的性狀-數(shù)量性狀(quantitativecharacter)質(zhì)量性狀(qualitativecharacter)--單基因遺傳的性狀。二、多基因遺傳的特點①

一對等位基因控制；②性狀之間有清楚的分界線；③沒有過度的中間類型。性狀分布不連續(xù)2023/4/312/180多基因遺傳--數(shù)量性狀①

受多對等位基因控制；②性狀之間沒有清楚的分界線；③有過度的中間類型。性狀分布是連續(xù)的2023/4/313/180苯丙酮尿癥:不同基因型苯丙氨酸羥化酶的基因活性變異分布.人身高變異分布正?；颊哔|(zhì)量性狀和數(shù)量性狀在人群中的變異分布2023/4/314/180數(shù)量性狀的遺傳：1.由多對微效基因控制2.基因的遺傳遵循分離律和自由組合律3.配子隨機結(jié)合使大部分個體為中間性狀2023/4/315/1801．由多對微效基因控制。如人的膚色，設(shè)有3對基因Aa、Bb、Cc控制。ABC→黑，abc→白。故AABBCC的個體是黑膚色個體，而aabbcc的個體是白膚色個體。2023/4/316/180兩極端類型個體婚配(AABBCC×aabbcc),子代為雜合子，中間性狀類型,2023/4/317/1802.微效基因之間遵循分離律和自由組合律。一個中等膚色個體可形成8種配子（23）ABC

AbcAbCABCAbcaBcabCabcAaBb

Cc2023/4/318/180兩中等膚色的個體婚配，后代有64種基因型，大多表現(xiàn)中等膚色,極端類型占少數(shù)。3.配子隨機結(jié)合使大部分個體為中間性狀2023/4/319/18064種基因型按不同膚色類型→歸并成7組(每組含相同數(shù)目增白基因和增黑基因)→按頻數(shù)分布做成柱形圖：趨于正態(tài)分布的曲線。2023/4/320/180數(shù)量性狀遺傳特點：兩個極端個體子一代都是中間類型，但是受環(huán)境因素影響也在一定范圍內(nèi)變異。中間類型個體（子一代）婚配后代大都是中間類型但其變異比第一代更廣泛，有時會出現(xiàn)極端類型的個體。在一個隨機婚配的群體中，變異范圍很廣泛，但是大多接近中間類型，極端個體很少。2023/4/321/180第二節(jié)

多基因遺傳病

(polygenicdiseases)一、易患性與發(fā)病閾值二、遺傳率三、多基因病遺傳特點四、多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險估計2023/4/322/180多基因遺傳病是一類發(fā)病率高，病情復(fù)雜的疾病，對病因、發(fā)病機制的研究和發(fā)病分析，要同時考慮遺傳因素與環(huán)境因素。2023/4/323/180一、易患性(liability)與發(fā)病閾值易患性：由遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素共同決定個體患某種多基因病的可能性稱易患性。2.易感性(susceptibility)：多基因病中，由遺傳因素決定發(fā)生某種多基因病的風(fēng)險，稱易感性。在一定環(huán)境條件下，易感性代表一個人的易患性高低。2023/4/324/180易患性變異在群體中大部分接近平均水平，極端類型占少數(shù)。當(dāng)個體的易患性達(dá)到或超過一個限度，就可能患病。這個限度稱閾值。2023/4/325/1803.閾值(threshold)：定義：決定多基因病發(fā)病的易患性最低限度稱閾值。在一定環(huán)境條件下，閾值代表發(fā)病所必須的、最少的致病基因的數(shù)量閾值是易患性變異的某一點(位于正態(tài)分布曲線的右側(cè)尾部)，超過此點的個體將患病。2023/4/326/180閾值將群體區(qū)分為不連續(xù)的兩種性狀：正常人和患者。故多基因遺傳病為閾值相關(guān)疾病。2023/4/327/1804.易患性的估計個體的易患性,無法測量，只能根據(jù)子女的發(fā)病情況作粗略估計。群體的易患性,必須利用群體資料來估計。群體2023/4/328/180利用正態(tài)分布曲線平均值(μ)與標(biāo)準(zhǔn)差(σ)的關(guān)系,根據(jù)群體發(fā)病率進(jìn)行推算。距離越近，群體發(fā)病率↑，易患性↑。μ±σ:占總數(shù)的68.28%,余31.72%,右側(cè)15.86%μ±2σ:占總數(shù)的95.46%,余4.54%,右側(cè)2.27%μ±3σ:占總數(shù)的99.73%,余0.27%,右側(cè)0.135%群體易患性平均值估計2023/4/329/180即根據(jù)群體患病率，反向推算閾值與均數(shù)之間的距離(標(biāo)準(zhǔn)差數(shù))。μ±σ:右側(cè)占15.86%μ±2σ:右側(cè)占2.27%。μ±3σ:右側(cè)占0.135%。2.272023/4/330/180即根據(jù)調(diào)查得的該群體的患病率，反向推算閾值與均數(shù)之間的距離(標(biāo)準(zhǔn)差數(shù))。距離越近,群體發(fā)病率↑,群體易患性↑。2023/4/331/1801、遺傳率(heritability,h2或H):也稱遺傳度或遺傳力，指遺傳因素(即致病基因)在決定該疾病中所起作用的大小，一般用百分率(%)表示。二、遺傳率2023/4/332/180H=100%，表明疾病發(fā)生完全由遺傳因素決定，與環(huán)境沒有關(guān)系。H=0%，表明疾病發(fā)生完全由環(huán)境決定，與遺傳因素沒有關(guān)系。H=70~80%，遺傳率高，說明遺傳因素對該病的發(fā)生起重要作用。如唇腭裂。H=30~40%，遺傳率低，說明遺傳因素對該病的發(fā)生作用不顯著。如先心病。2023/4/333/180

2、遺傳率的計算

有兩種計算方法：一級親屬發(fā)病率法同卵雙生子法2023/4/334/1801.一級親屬發(fā)病率法(Falconer公式)原理：公式的建立依據(jù)是患者一級親屬的發(fā)病率與遺傳率有關(guān)（呈直線回歸關(guān)系）:親屬發(fā)病率越高，遺傳率越大。

可通過調(diào)查患者親屬的發(fā)病率，進(jìn)行回歸分析，求遺傳率。2023/4/335/180Falconer列出的以患者一級親屬的發(fā)病率與遺傳率的關(guān)系建立的方程為：b:回歸系數(shù)r:親屬系數(shù)多基因遺傳病的遺傳率與親屬系數(shù)成反比，與回歸系數(shù)成正比。？2023/4/336/180

親屬系數(shù)(coefficientofrelationship)

：有共同祖先的兩個人，在某一位點上具有同一基因的概率。

概念

2023/4/337/180一級親屬（firstdegreerelatives）

----父母、同胞、子女二級親屬（Seconddegreerelatives）

----祖/外父母、叔姑/舅姨、半同胞、侄/甥、孫/外孫子女三級親屬(thirddegreerelatives)

----曾/外曾祖父母、曾/外曾孫子女、一級表親

推算方法2023/4/338/180一級親屬按分離定律，一對等位基因每傳遞一代，子代可得到其中一個基因的概率為1/2。所以親子之間的親屬系數(shù)為1/2。同胞之間的親屬系數(shù)也為1/2。1/2AaAaP1P2AaAa2023/4/339/1801/4二級親屬

Ⅲ1從Ⅰ1獲得a的概率：

1/2×1/2=1/4

Ⅱ3從Ⅰ1獲得a的概率：1/2Ⅲ1與Ⅱ3從Ⅰ1同得a的概率：1/4×1/2=1/8同理，Ⅲ1與Ⅱ3從Ⅰ2同得a

的概率：1/4×1/2=1/8Ⅲ1與Ⅱ3從共同祖先得相同基因a的概率:1/8＋1/8＝1/4AaAaP1P2AaAa2023/4/340/180Ⅲ1從Ⅰ1獲得a的概率：1/2×1/2=1/4Ⅲ2從Ⅰ1獲得a的概率：1/4

Ⅲ1與Ⅲ2從Ⅰ1同得a的概率：1/4×1/4=1/16同理，Ⅲ1與Ⅲ2從Ⅰ2同得a的概率：1/4×1/4=1/16Ⅲ1與Ⅲ2從共同的祖先得相同的基因a的概率:1/16＋1/16＝1/8

1/8三級親屬AaAaP1P2AaAa2023/4/341/180Falconer列出的患者一級親屬的發(fā)病率與遺傳率的回歸方程為：b:回歸系數(shù)r:親屬系數(shù)2023/4/342/180回歸系數(shù)的計算公式為：Xg：群體易患性平均值與閾值間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)，Xr：患者一級親屬易患性平均值與閾值間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù);

ag:

群體易患性平均值與患者易患性平均值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)。2023/4/343/180舉例說明群體發(fā)病率已知群體發(fā)病率未知2023/4/344/180例1：先天性房間隔缺損的群體發(fā)病率為1/1000，100名先證者的家系調(diào)查，669名患者一級親屬中有22人發(fā)病，發(fā)病率為3.3%，求h2。分析思路求b求XgXrag查表已知群體發(fā)病率2023/4/345/180①已知：qg=0.1%；qr=3.3%②查表:Falconer表根據(jù)群體發(fā)病率和患者一級親屬發(fā)病率，查Xg、ag、Xrqg=0.1%，查表得：Xg=3.090；ag=3.367qr=3.3%，查表得：Xr=1.838；2023/4/346/180④求h2

則：

③代入公式求回歸系數(shù)：即遺傳率為74.4%。2023/4/347/180可設(shè)對照組，調(diào)查對照組(control)一級親屬發(fā)病率，用下式計算：Pc(Xc－Xr)acb=Xc:

對照組親屬易患性平均值與閾值間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)；ac:

對照組親屬易患性平均值與患者易患性平均值間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)；Pc:

對照組親屬不發(fā)病率。未知群體發(fā)病率2023/4/348/180江蘇啟東肝癌調(diào)查，肝癌患者6591名一級親屬中有359人發(fā)病，發(fā)病率為5.45%(qr)，正常對照組的5227名一級親屬中有肝癌患者54人，發(fā)病率為1.03%(qc)。求h2。

舉例分析思路求bPc(Xc－Xr)acb=求XcXrac

查表2023/4/349/180①已知患者一級親屬發(fā)病率qr=5.45%

對照組一級親屬發(fā)病率qc=1.03%Pc=1－qc=1－0.0103=0.9897；(公式中用Pc)②查表：查Falconer表得：Xc=2.315；ac=2.655；

qr=5.45%，查Falconer表得：Xr=1.6072023/4/350/180③代入公式求回歸系數(shù)：④求h2

即肝癌發(fā)生的遺傳率為55.3%。Pc(Xc－Xr)ac0.9897(2.315－1.607)2.655b===0.2654br0.26541/2h2===0.5532023/4/351/1802.雙生子法(Holgiger公式)

公式原理:

疾病的h2越高，一卵雙生子的患病一致率與二卵雙生子的患病一致率差距越大。CMZ:一卵雙生子同患病率CDZ:二卵雙生子同患病率2023/4/352/180躁狂抑郁性精神病的調(diào)查：15對一卵雙生子中同患病的有10對，同病率為67%；40對二卵雙生子同患病的有2對，同病率為5%；計算h2。代入公式：即躁狂抑郁性精神病的h2

為65%。

舉例2023/4/353/180兩種方法的比較Falconer公式Holgiger公式公式復(fù)雜但調(diào)查容易公式簡單但調(diào)查難2023/4/354/1803．應(yīng)用遺傳率的注意事項

遺傳率由特定環(huán)境中特定人群的發(fā)病率估算所得，不宜外推到其他群體。遺傳率是群體統(tǒng)計量，不適宜用到個體。2023/4/355/180（1）發(fā)病率大多超過1/1000（2）發(fā)病有家族聚集傾向，系譜分析不符合單基因遺傳病，大約有1%～10%。（3）發(fā)病有種族差異。（4）近親婚配，子女發(fā)病風(fēng)險增高，<AR（5）患者雙親、同胞、子女親緣系數(shù)相同，發(fā)病風(fēng)險相同。（6）親屬級別降低，發(fā)病風(fēng)險降低。三、多基因病的遺傳特點2023/4/356/180

四、多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險的估計

患病率與親屬級別和遺傳率有關(guān)患者家屬再發(fā)風(fēng)險與親屬中受累人數(shù)有關(guān)患者家屬再發(fā)風(fēng)險與患者畸形或疾病嚴(yán)重程度有關(guān)多基因病的群體發(fā)病率存在性別差異時，親屬發(fā)病風(fēng)險與性別有關(guān)2023/4/357/180(一)患病率與親屬級別和遺傳率有關(guān)公式法：qr≈

當(dāng)h2=70~80%，qg=0.1~1%時，

如，唇腭裂在中國人群體中的發(fā)病率為0.17%，遺傳度為76%，患者一級親屬發(fā)病風(fēng)險為4%。2023/4/358/180

2.查表法：一般遺傳率時，可查表求得患者一級親屬的發(fā)病風(fēng)險。例無腦兒和脊柱裂：qg=0.38%,h2=60%,求qr。一級親屬患病率群體患病率

遺傳率2023/4/359/180家族中患者多，說明家族(或雙親)帶有閾值以上的致病基因多，傳遞給子代的可能性大。如唇腭裂，qg=0.17%，若一對夫婦生育了一個唇腭裂患兒，第二胎(患者一級親屬)再發(fā)風(fēng)險為4%，如果生育了二胎唇腭裂患兒，則第三胎再發(fā)風(fēng)險就上升為10%。

（二）家族多基因病患者越多，復(fù)發(fā)風(fēng)險越高

2023/4/360/180多基因病的微效基因具有累加作用，患者病情重，說明含的致病基因多，親屬攜帶基因超過閾值的可能性大，發(fā)病風(fēng)險高。例如,只有一側(cè)唇裂的患者,同胞的再發(fā)風(fēng)險為2.46%，若一側(cè)唇裂合并腭裂的患者,同胞的再發(fā)風(fēng)險為4.21%，而兩側(cè)唇裂合并腭裂的患者,同胞的再發(fā)風(fēng)險達(dá)5.74%。

（三）患者病情越重，親屬復(fù)發(fā)風(fēng)險越高2023/4/361/180如先天性幽門狹窄，群體發(fā)病率男性(0.5%)高于女性(0.1%)

。男患者兒子再發(fā)風(fēng)險5.5％女兒再發(fā)風(fēng)險2.4％女患者兒子再發(fā)風(fēng)險19.4％女兒再發(fā)風(fēng)險7.3％

（四）群體發(fā)病率有性別差異時，則發(fā)病率低的性別的患者親屬發(fā)病風(fēng)險高。Cartereffect2023/4/362/180Reasonforcartereffect不同性別的發(fā)病率不同，表明其發(fā)病閾值不同。群體發(fā)病低的性別患者，必然帶有更多的致病基因才能超過閾值而發(fā)病，其子女也將有較多得到致病基因的機會。2023/4/363/180本章復(fù)習(xí)題1.基本概念：數(shù)量性狀、質(zhì)量性狀、易患性(liability)

遺傳度(heritability)、閾值(threshold)2.掌握數(shù)量性狀的多基因遺傳特征與群體分布特征3.掌握多基因遺傳病患者一級親屬復(fù)發(fā)風(fēng)險的估計方法。4.熟悉其他影響多基因遺傳病復(fù)發(fā)風(fēng)險估計的因素2023/4/364/180第九章群體遺傳學(xué)

PopulationGenetics第一節(jié)基因頻率和基因型頻率第二節(jié)群體的遺傳平衡定律第三節(jié)近婚系數(shù)2023/4/365/1801．群體遺傳學(xué)：研究群體的遺傳結(jié)構(gòu)及其演變規(guī)律的遺傳學(xué)分支學(xué)科。

2．群體：同一物種，生活在某一地區(qū)，可以相互交配的個體群。基因交流遺傳結(jié)構(gòu)變化群體遺傳學(xué)及其研究內(nèi)容2023/4/366/1803．群體遺傳學(xué)的核心問題：基因頻率和基因型頻率的變化？影響群體遺傳結(jié)構(gòu)的因素有哪些？影響群體遺傳結(jié)構(gòu)的因素的作用機制如何？2023/4/367/180fAfafAAfAafaa

基因頻率：指某一基因位點上等位基因之一的頻率。如A、a位點，fA=0.6，fa=0.4?；蛐皖l率：指某一基因型數(shù)量占該位點等位基因組成所有基因型的比例。如A、a位點，fAA、fAa及faa。第一節(jié)基因頻率和基因型頻率

一個群體全部的遺傳信息--基因庫(genepool)個體所具有的基因只代表基因庫的一小部分2023/4/368/180據(jù)基因型頻率計算A、a的基因頻率：①設(shè)A的頻率為p；a的頻率為q，

AA頻率為fAA,Aa頻率fAa,aa頻率faa

且該位點只有A,a：fAA＋

fAa＋

faa=1②計算基因頻率：p＝2fAA＋fAa2＝fAA＋fAa12q＝2faa＋fAa2＝faa＋fAa122023/4/369/180例2：上海人群的MN血型分布(共1788人)調(diào)查結(jié)果計算基因頻率(LM→p，LN→q)：M血型：397人(基因型LMLM)MN血型：861人(基因型LMLN)N血型：530人(基因型LNLN)39718611788217880.46＝+×＝12p＝fMM+fMN53018611788217880.54＝+×＝12q＝fNN+fMN2023/4/370/180如群體中的等位基因A、a具有顯隱性關(guān)系：AAAa基因型基因型頻率表型相同表型基因頻率2023/4/371/180一、遺傳平衡定律第二節(jié)群體的遺傳平衡定律Hardy(1908)和Weinberg(1909)分別用數(shù)學(xué)方法研究遺傳學(xué)問題，得出一致結(jié)論，即Hardy-Weinberglaw，也稱遺傳平衡定律。2023/4/372/180一個群體能夠滿足下列條件：大的群體容量；隨機婚配；無新的突變沒有自然選擇；沒有大規(guī)模的遷移。群體中的基因頻率和基因型頻率在一代一代的繁殖傳代中保持不變。定律的內(nèi)容關(guān)鍵隨機婚配2023/4/373/180二、雙等位基因的Hardy-Weinberg的推證推證的內(nèi)容推證的思路推證的步驟2023/4/374/180①有顯隱區(qū)分的一對等位基因，在世代傳遞時是否保持基因頻率和基因型頻率不變？②在一個群體達(dá)到遺傳平衡時，基因頻率和基因型頻率維持何種關(guān)系？1.推證的內(nèi)容2023/4/375/1802.推證的思路如何獲得？基因頻率基因型頻率傳遞一代變化否？群體→不平衡平衡變化不變化何種關(guān)系？2023/4/376/1803.推證的步驟當(dāng)代基因型頻率第二代的基因頻率及基因型頻率當(dāng)代基因頻率群體調(diào)查計算世代傳遞前后的基因頻率及基因型頻率比較①②③傳遞(隨機婚配)結(jié)論④2023/4/377/180如群體中的一對等位基因A、a：q＝faa＋fAa12p＝fAA＋fAa；122023/4/378/180(1)計算隨機交配一代后產(chǎn)生的基因型及其頻率(2)再計算第二代基因頻率與基因型頻率2.計算隨機交配后產(chǎn)生的基因及基因型

頻率2023/4/379/180

(1)

計算隨機交配一代后產(chǎn)生的基因型及其頻率:

等位基因A、a，頻率分別p、q為例。AAAaaa頻率?基因型基因頻率等于配子頻率：含A配子頻率=p；含a的配子頻率=q2023/4/380/180AA的頻率：p2Aa的頻率：2pqaa的頻率：q2隨機交配一代后產(chǎn)生的基因型頻率精子卵子A(p)a(q)A(p)AA(p2)Aa(pq)a(q)Aa(pq)aa(q2)精卵隨機結(jié)合2023/4/381/180由此得出：若一對等位基因A、a，基因頻率分別為

p、q，且p＋q＝1隨機交配一代后的基因型及其頻率為：

fAA：fAa：faa＝p2：2pq：q2

各基因型頻率之和為fAA＋fAa＋faa＝p2＋2pq＋q2＝(p＋q)2=12023/4/382/180(2)再計算第二代基因頻率及其產(chǎn)生基因型頻率：fAA：fAa：faa＝p2：2pq：q2

基因頻率與基因型頻率與第一代相同。12A頻率(p’)＝p2＋2pq＝p2＋pq＝p(p+q)＝p12a頻率(q’)＝q2＋2pq＝q2＋pq＝q(p+q)＝q設(shè)想交配二代后的基因型頻率？2023/4/383/1801.在一個遺傳平衡群體中，一對等位基因A和a，頻率分別為p和q時，其所構(gòu)成的基因頻率與基因型頻率滿足：p＋q＝(p＋q)2＝p2＋2pq＋q2＝1即fAA：fAa：faa＝p2：2pq：q2結(jié)論2023/4/384/1802.基因頻率和基因型頻率達(dá)到這樣關(guān)系的群體是一個遺傳平衡群體。在此強調(diào)了基因頻率與基因型頻率的關(guān)系：若A的頻率為p，a的頻率為q，基因型頻率fAA，fAa，faa與基因頻率形成的對等關(guān)系。fAA＝p2，fAa＝2pq；faa＝q22023/4/385/180已知：①求基因頻率。p=fAA+fAa=+=0.712×201006010012q=faa+fAa=+=0.3122010012×2010060100fAA=20100fAa=20100faa=練習(xí)1:一個100人的群體，AA有60人，Aa有20人，aa有20人，該群體是否是一個遺傳平衡群體？2023/4/386/180②求遺傳平衡時的基因型頻率fAA=p2=(0.7)2=0.49fAa=2pq=2×0.7×0.3=0.42faa=q2=(0.3)2=0.09因原群體中的基因型頻率不符合遺傳平衡時的基因型頻率，所以不是一個遺傳平衡群體?！?.6≠0.2≠0.22023/4/387/180練習(xí)2:某群體的一對等位基因Dd組成的基因型頻率分別為DD=0.16，Dd=0.48，dd=0.36，問該群體是否是一個遺傳平衡群體？已知：DD=0.16，Dd=0.48，dd=0.36①求D的基因頻率p，d的基因頻率q?！?.480.16p=fDD+fDd=+=0.41212q=fdd+fDd=+=0.6120.3612×0.482023/4/388/180②求遺傳平衡時的基因型頻率fDD＝p2＝(0.4)2＝0.16fDd＝2pq＝2×0.4×0.6＝0.48fdd＝q2＝(0.6)2＝0.36因原群體的基因型頻率與基因型頻率符合遺傳平衡時的關(guān)系，所以是遺傳平衡群體。＝0.16＝0.48＝0.362023/4/389/180計算基因頻率ARADXDXR復(fù)等位基因遺傳平衡定律的應(yīng)用2023/4/390/180問題：不能根據(jù)表型確定顯性性狀個體的基因型—AA或Aa，只可以確定aa頻率。(1)先計算隱性基因(q)的頻率:

因為隱性純合子aa頻率為（一）AR遺傳病的基因頻率估計q2(發(fā)病率)2023/4/391/180(2)再估計雜合子頻率：根據(jù)隱性基因頻率估計。

p＝1－q，雜合子頻率為2pq當(dāng)q很低時，p≈1∴2pq≈2q2023/4/392/180例：尿黑酸尿癥為AR，發(fā)病率(X)為

x＝，求基因頻率和攜帶者頻率。分析：遺傳方式患者基因型正常表型的基因型11,000,000aaAA或Aa不確定2023/4/393/180根據(jù)Hardy-Weinberg定律：(1)求隱性致病基因a頻率:a的頻率用q表示，發(fā)病率X=q22023/4/394/180(2)求顯性基因A頻率

A=p＝1－q＝1－0.001＝0.999≈1(3)求雜合子Aa頻率(2pq)

∴2pq≈2q＝2×0.001＝0.002

即雜合度為210002023/4/395/180由此可以看出：①當(dāng)AR遺傳病患病率很低時，攜帶者≈2q。②當(dāng)AR遺傳病患病率很低時，攜帶者頻率并不低。如尿黑酸尿癥的患病率：攜帶者頻率為:＝1：500。11000000210002023/4/396/180問題：不能根據(jù)表型確定顯性性狀個體的基因型—AA或Aa，只可以確定aa頻率。

一般AD遺傳病致病基因p很小，所以純合患者(AA)的頻率p2很低。雜合子患者(2pq)占所有患者比例：2pqp2

＋2pq≈1幾乎所有患者均為雜合子（二）AD遺傳病的基因頻率估計2023/4/397/1802pq=患病率；其中q≈1，∴2p=發(fā)病率p=×

發(fā)病率12例如：視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤屬于AD遺傳病，群體發(fā)病率為1/10,000，計算致病基因頻率?致病基因頻率p=1/2發(fā)病率=1/2×1/10,000=1/20,0002023/4/398/1801.女性：同常染色體基因頻率的計算方法；2.男性:

只有一條X染色體，無等位基因(半合子)，X連鎖基因頻率的估計故男性群體的表型頻率即基因頻率XY2023/4/399/180p=xXD遺傳病男患者(XAY)發(fā)病率=基因型頻率=基因頻率，因此男性發(fā)病率x=p。（三）X連鎖顯性(XD)遺傳病的基因頻率估計2023/4/3100/180P=1/10000女性發(fā)病率？例如：遺傳性腎炎為XD遺傳，男性發(fā)病率x＝，求致病基因頻率和女性發(fā)病率。1100002023/4/3101/180女性發(fā)病率XAXaXAXAp22pq男女發(fā)病率之比:pp2+2pqpp(p+2q)1100001500021p+2q12-p12≈2023/4/3102/180XR遺傳病男患者(XaY)發(fā)病率=基因型頻率=基因頻率，因此男性發(fā)病率x=q。q=x（四）X連鎖隱性(XR)遺傳病基因頻率估計2023/4/3103/180q=8×10-4女性發(fā)病率？例：血友病A為XR遺傳，男性發(fā)病率x＝8×10-4，求致病基因頻率和女性發(fā)病率。2023/4/3104/180女性發(fā)病率XaXaq2q264×10-82023/4/3105/180p＋q＝(p＋q)2＝p2

＋2pq＋q2＝1

即fAA：fAa：faa＝p2：2pq：q21.一對等位基因A和a，頻率分別為p和q時，平衡時其所構(gòu)成的基因頻率與基因型頻率滿足：復(fù)等位基因?2023/4/3106/180A型血基因型：IAIA

或IAi

B型血基因型：IBIB

或IBiAB型血基因型：IAIBO型血基因型：ii人類的ABO血型，受到IA、IB、i三個復(fù)等位基因控制，基因定位在9q34。用p、q、r代表三個基因的頻率。用、、、代表4種血型的表型頻率。（五）復(fù)等位基因頻率的估計2023/4/3107/180IA(p)IB(q)i(r)IA(p)IAIA(p2)IAIB(pq)IAi(pr)IB(q)IAIB(pq)IBIB(q2)IBi(qr)i(r)IAi(pr)IBi(qr)ii(r2)p2

＋q2＋r2＋2pr＋2qr＋2pq＝(p+q+r)2=1

↑↑↑↑↑↑IAIAIBIBiiIAiIBiIAIB精子子一代卵子2023/4/3108/180=p2+2pr=2pq=r2=q2+2qrr=2023/4/3109/180r

(p+q+r)2

＝p2＋q2＋r2＋2pr＋2qr＋2pq例如：調(diào)查一個200000人的群體的ABO血型分布，A型83400人，B型17200人，O型93400人，AB型6000人，求IA、IB、i的基因頻率。2023/4/3110/180二、影響遺傳平衡的因素遺傳平衡群體的條件：大的群體容量；隨機婚配；無新的突變；沒有自然選擇；沒有大規(guī)模的遷移。2023/4/3111/180√突變√選擇非隨機婚配群體非無限大遷移從理想群體出發(fā)，研究各因素的影響。理想群體不存在！研究方法2023/4/3112/180只有突變，沒有其他影響因素。突變2023/4/3113/180突變的概念Mutation:

基因的一種形式變化為另一種等位形式。A→a突變是導(dǎo)致群體遺傳組成變異的一個主要原因?；蛲蛔兟剩耗硞€基因由一種形式變?yōu)榱硪环N形式的概率。10-4~10-6

配子/代。2023/4/3114/180計算一對等位基因A、a，頻率分別為p、q。Aa突變率u突變率ν每一代由A變成a的數(shù)量為pu;每一代由a變成A的數(shù)量為qν;2023/4/3115/180pu>qν，則a↑；pu<qν，則A↑；當(dāng)群體平衡時：pμ=qν(1-q)μ=qν2023/4/3116/180僅有突變發(fā)生時，群體平衡時的基因頻率僅由突變率u和v決定。例如西歐白種人PTC嘗味能力T、t基因u為60×10-6，v為40×10-6，求群體平衡時t的頻率。2023/4/3117/180必須已知突變率u和v！Aa突變率u突變率ν基因突變是有害的？自然選擇2023/4/3118/180選擇的概念選擇對常染色體顯性基因的作用選擇對常染色體隱性基因的作用選擇對X連鎖隱性基因的作用選擇對X連鎖顯性基因的作用選擇與平衡多態(tài)選擇

2023/4/3119/180只有選擇，沒有其他影響因素。選擇2023/4/3120/180Selection：適者生存，不適者被淘汰。選擇的含義取決于個體對環(huán)境的適應(yīng)能力適合度2023/4/3121/180Fitness：某一基因型個體在同一環(huán)境條件下生存并將其基因傳給下一代的能力。適合度無具體指標(biāo)生活力繁殖力相對生育率2023/4/3122/180相對生育率relativefertility(f)：某一基因型個體與正常個體相比能夠存活并留下子裔的相對能力某基因型的生育率正?；蛐蜕?023/4/3123/180例：比較軟骨發(fā)育不全性侏儒的相對生育率。

Characteristic(AD)

：normal-tolarge-sizedhead,shortenedarms

andlegs(especiallytheupperarmandthigh),anormal-sizedtrunk,andwaddlinggait.achondroplasticdwarfism2023/4/3124/180丹麥108名軟骨發(fā)育不全性侏儒共生育27個孩子。其457名正常同胞共生育582個孩子。該108名軟骨發(fā)育不全性侏儒的相對生育率：f==0.196？存留的？被選擇掉的？27╱108582╱4572023/4/3125/180選擇系數(shù)selectivecoefficient，s：指在選擇的作用下適合度降低的程度，或反映某一基因型在群體中不利于生存的程度。s＝1－f上例的選擇系數(shù)是：s＝1－f＝1－0.196≈1－0.2≈0.82023/4/3126/180自然選擇對群體遺傳結(jié)構(gòu)的影響?ADARXRXD有利的基因頻率↑不利的基因頻率↓2023/4/3127/180A：致病基因，頻率為pa：正?；?，頻率為qs：選擇系數(shù)選擇對3種基因型的作用一樣嗎？AA，Aa基因型要受到選擇，aa基因型不受影響！1、選擇對顯性基因(AD)的作用2023/4/3128/180A：致病基因，頻率為pa：正?；颍l率為qs：選擇系數(shù)每一代被選擇淘汰的基因頻率？sp?2023/4/3129/180選擇淘汰被選擇的基因型選擇前的基因型頻率選擇淘汰的基因型頻率被選擇的基因型個體帶走的致病基因比例被選擇淘汰的基因頻率Aa2pq2pq×s1/22pq×s×1/2=spqAA2023/4/3130/180選擇的結(jié)果為什么有害基因沒有消失呢？若無新的突變產(chǎn)生，顯性有害基因終有一天會從群體中消失。每選擇1代，A致病基因的頻率就減少sp。2023/4/3131/180選擇使有害基因頻率降低，但在群體遺傳平衡時，基因頻率不變。選擇與突變保持動態(tài)平衡，即淘汰的顯性基因由新突變的基因補充。原因顯性基因突變率選擇淘汰的基因頻率2023/4/3132/180顯性基因突變率選擇淘汰的基因頻率νspν=sp選擇系數(shù)已知條件顯性基因A的頻率？2023/4/3133/180(1)先確定被淘汰的基因型頻率。被淘汰的基因型頻率即患者頻率(發(fā)病率X)，因為AD遺傳病患者多為雜合子，即X＝2pq；由于p很低，q≈1，故2pq=X≈2pP值的計算方法2023/4/3134/180(2)確定基因頻率：根據(jù)X≈2p，∴p=?X(3)確定選擇系數(shù)s

(或確定相對生育率f)。

s＝1－f(4)求突變率ν

ν=s×?X2023/4/3135/180

丹麥哥本哈根調(diào)查94075個新生兒中有10人患軟骨發(fā)育不全性侏儒癥，

s＝0.8，求突變率。練習(xí)分析思路v=sp求pp=?X求XX=10/940752023/4/3136/1801094075=1.036×10-4X=p＝?X＝?×1.063×10-4ν＝sp＝0.8×?×1.063×10-4

＝4.25×10-52023/4/3137/180A：正?；?，頻率為pa：致病基因，頻率為qs：選擇系數(shù)選擇對3種基因型的作用一樣嗎？aa

基因型要受到選擇，AA，Aa基因型不受影響！2、選擇對隱性基因(AR)的作用2023/4/3138/180A：正?；?，頻率為pa：致病基因，頻率為qs：選擇系數(shù)每一代被淘汰的基因頻率？sq2?2023/4/3139/180選擇淘汰被選擇的基因型選擇前的基因型頻率選擇淘汰的基因型頻率被選擇的基因型個體帶走的致病基因比例被選擇淘汰的基因頻率aaq2q2×s2/2sq22023/4/3140/180選擇的結(jié)果為什么有害基因沒有消失呢？若無新的突變產(chǎn)生，顯性有害基因終有一天會從群體中消失。每選擇1代，a致病基因的頻率就減少sq2。2023/4/3141/180隱性基因突變率選擇淘汰的基因頻率usq2u=sq22023/4/3142/180(1)先確定被淘汰的基因型頻率?；蛐皖l率即發(fā)病率＝q2(2)確定選擇系數(shù)s(或f)。s＝1－f(3)求突變率u。u＝sq2。計算方法2023/4/3143/180苯丙酮尿癥(AR)發(fā)病率為6.0×10-5，已知該病的選擇系數(shù)為0.85，求突變率。

u=sq2=0.85×6.0×10-5=5.1×10-5Exercise2023/4/3144/180選擇X連鎖隱性基因A：正?；?，頻率為pa：致病基因，頻率為qs：選擇系數(shù)被選擇基因型為XaY和XaXa。3、選擇對X連鎖隱性基因的作用2023/4/3145/180選擇淘汰被選擇的基因型選擇前的基因型頻率選擇淘汰的基因型頻率被選擇的基因型個體帶走的致病基因比例被選擇淘汰的基因頻率XaYqq×s1/31/3sqXaXa2023/4/3146/180u=sq13已知條件男性發(fā)病率2023/4/3147/180血友病A的遺傳方式為XR，幾乎患者都是男性。男性的發(fā)病率為8.0×10-5，選擇系數(shù)s=0.75。求突變率u。

u=1/3×sq=1/3×8.0×10-5×0.75=2.0×10-5Exercise2023/4/3148/180A：致病基因，頻率為pa：正?；?，頻率為qs：選擇系數(shù)XAXA、XAXa、XAY基因型要受到選擇！選擇對5種基因型的作用一樣嗎？4、選擇對X連鎖顯性基因的作用2023/4/3149/180選擇淘汰被選擇的基因型選擇前的基因型頻率選擇淘汰的基因型頻率被選擇的基因型個體帶走的致病基因比例被選擇淘汰的基因頻率XAYpp×s1/31/3spXAXaXAXA2pq2pq×s1/32/3spq2023/4/3150/1802023/4/3151/180多態(tài)性(polymorphism)：群體中同一基因座位上有兩個以上的等位基因同時存在，其中頻率最低的基因（≥0.01）頻率也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于突變率。ABO血型MN血型平衡選擇發(fā)生機制5、選擇與平衡多態(tài)性2023/4/3152/180平衡選擇現(xiàn)象突變基因頻率極低，若再受選擇作用，則無法構(gòu)成群體多態(tài)。突變基因選擇優(yōu)勢雜合子超顯性(overdominance)：即雜合子的適合度高于純合子。雜合體的選擇優(yōu)勢補償純合子淘汰的突變基因，導(dǎo)致群體中出現(xiàn)多態(tài)現(xiàn)象結(jié)果2023/4/3153/180HbS雜合子(Aa)對惡性瘧原蟲的抵抗力比AA、aa強。該地區(qū)的致病基因(βs)頻率可達(dá)20%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于一般致病基因突變率，構(gòu)成多態(tài)現(xiàn)象。超顯性現(xiàn)象舉例結(jié)果2023/4/3154/180中性突變突變有害突變中性突變有利突變白化病ABO血型小麥抗倒伏減少增加不受選擇2023/4/3155/180第三節(jié)近婚系數(shù)近親婚配近婚系數(shù)的計算方法近親婚配的危害2023/4/3156/180consanguineousmarriage：指3~4代以內(nèi)，有共同祖先的人之間的婚配。近親婚配表(堂)親結(jié)婚隔代表(堂)親結(jié)婚隔山表(堂)親結(jié)婚重(從)表(堂)親結(jié)婚2023/4/3157/180近婚系數(shù)的定義

inbreedingcoefficient

(F):指近婚后代在某一位點獲得同一祖先同一基因純合的概率。親緣系數(shù)：指有共同祖先的兩個人，在某一位點上具有同一基因的概率。區(qū)別一個個體的概率計算兩人之間的概率計算2023/4/3158/180近婚系數(shù)的計算常染色體基因近婚系數(shù)X連鎖基因近婚系數(shù)2023/4/3159/180常染色體基因近婚系數(shù)兄妹表兄妹重(從)表兄妹其他2023/4/3160/180兄妹常染色體基因近婚系數(shù)B1A1A2A3A4A1A1A2A2A3A3A4A41/21/2P1B1SP1B2SA1A11/21/2124A2A2A3A3A4A412412414F42023/4/3161/1801264表兄妹常染色體基因近婚系數(shù)A1A2A3A4A1A1A2A2A3A3A4A41/21/21/2P1B1C1SP1B2C2SA1A11/21/21/2126A2A2A3A3A4A4126116F42023/4/3162/180隔代表親常染色體基因近婚系數(shù)A1A2A3A4A1A1A2A2A3A3A4A4A1A1P1B2S1/21/21251/21/21/2P1B1C1SA2A2A3A3A4A4125125418F42023/4/3163/180兄妹非隔代時，n=2×世代數(shù)(從共同祖先到S的世代數(shù))F2023/4/3164/180表兄妹重表兄妹2023/4/3165/180隔代表親隔代時，n=代1世代數(shù)(從祖先經(jīng)過親代1到S的世代數(shù))+代2世代數(shù)(從祖先經(jīng)過親代2到S的世代數(shù))2023/4/3166/180A1A1A2A2隔山表親婚配常染色體基因近婚系數(shù)A1A2A1A11261/21/21/2P2B1C1SP2B2C2S1/21/21/2A2A2126126132F22023/4/3167/180隔山表親非隔代時，n=2×世代數(shù)(從共同祖先到S的世代數(shù))2023/4/3168/180隔山隔代表親隔代時，n=代1世代數(shù)(從祖先經(jīng)過親代1到S的世代數(shù))

+代2世代數(shù)(從祖先經(jīng)過親代2到S的世代數(shù))2023/4/3169/180常染色體基因近婚系數(shù)計算公式或非隔代時，n=2×世代數(shù)(從共同祖先到S的世代數(shù))隔代時，n=代1世代數(shù)(從祖先經(jīng)過親代1到S的世代數(shù))

+代2世代數(shù)(從祖先經(jīng)過親代2到S的世代數(shù))非隔山時用隔山時用2023/4/3170/180男性是半合子，無法純合，所以近親婚配對兒子無影響，只計算女兒的F值。男性X染色體傳遞給女兒的概率為1，給兒子的概率為0，女性將X染色體傳遞給女兒和兒子的概率均為1/2。注意X連鎖基因的近婚系數(shù)2023/4/3171/180姨表兄妹舅表兄妹姑表兄妹堂表兄妹如何區(qū)分這四種表兄妹呢？站在男性表親的角度去看二者的關(guān)系表兄妹的種類2023/4/3172/180姨表兄妹X連鎖基因的近婚系數(shù)X1YX2X3