廣東省住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)不良反應(yīng)

廣東省住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)不良反應(yīng)第1頁/共33頁藥物臨床試驗(yàn)?zāi)康寞熜гu價(jià)（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期及隨機(jī)對照試驗(yàn)）安全性評價(jià)——臨床不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果分析（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期試驗(yàn)、隨機(jī)對照試驗(yàn)及生物等效性研究）第2頁/共33頁第一節(jié)藥品不良反應(yīng)概念、分類及影響因素一、藥品不良反應(yīng)（AdverseDrugReaction,ADR）的定義《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法》規(guī)定藥品不良反應(yīng)的定義是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。廣義的藥品不良反應(yīng)則包括藥品質(zhì)量、超量、用藥途徑與方法不當(dāng)?shù)纫?，與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)。第3頁/共33頁不良事件（AdverseEvent，AE）藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，事件不一定與藥物有因果關(guān)系。藥源性疾?。―ruginduceddisease）因藥物不良反應(yīng)致使機(jī)體器官或局部組織產(chǎn)生功能性或器質(zhì)性損害而出現(xiàn)的一系列臨床癥狀與體征。第4頁/共33頁二、ADR的種類及其臨床表現(xiàn)（一）副作用（Sideeffect）：藥物在治療劑量下，引起的與防治目的無關(guān)的引起不適的作用副作用與治療作用在一定條件下可以轉(zhuǎn)化如阿托品，解痙與抑制腺體分泌乙醚麻醉時(shí)抑制腺體分泌第5頁/共33頁

（二）毒性反應(yīng)（Toxiceffect）：藥物引起機(jī)體病理變化，是藥物的固有作用，與劑量明顯相關(guān)。急性毒性（acutetoxicity）：用藥后短時(shí)間發(fā)生硝苯地平引起頭脹、頭痛及心悸等癥狀慢性毒性（chronictoxicity）：

藥物長期使用產(chǎn)生蓄積藥物引起的肝、腎功能損害第6頁/共33頁

（三）繼發(fā)反應(yīng)（secondaryeffect）：繼發(fā)于藥物治療作用之后的、對機(jī)體有損害的作用例如：應(yīng)用廣譜抗生素后，引起正常菌群失調(diào)而致的真菌感染腎上腺皮質(zhì)激素類藥物停藥后引起腎上腺皮質(zhì)功能減退第7頁/共33頁（四）后效應(yīng)（Aftereffect）：指停藥后，血藥濃度已降至最低有效濃度以下，但生物效應(yīng)仍存在如鎮(zhèn)靜催眠藥、抗焦慮藥引起的“宿醉”。

第8頁/共33頁（五）變態(tài)反應(yīng)（Allergicreaction）又稱超敏反應(yīng)。它是機(jī)體受同一抗原再次刺激后發(fā)生的一種表現(xiàn)為組織損傷或生理功能紊亂的特異性免疫反應(yīng)。

藥物變態(tài)反應(yīng)的共同特點(diǎn)：①有的病人血內(nèi)可發(fā)現(xiàn)抗體，并可在皮試時(shí)引起陽性反應(yīng)；②藥物不同，但癥狀相同，最常見者為發(fā)熱、皮疹，一般不嚴(yán)重，但也可引起過敏性休克或其他嚴(yán)重反應(yīng)；③反應(yīng)的發(fā)生與劑量無明顯相關(guān)，常用量或極少量（如皮試）都可發(fā)生；④病人出現(xiàn)該藥的變態(tài)反應(yīng)前常有與該藥的接觸史；⑤過敏體質(zhì)者較易發(fā)生。第9頁/共33頁變態(tài)反應(yīng)的類型Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)（速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)）特點(diǎn)：①發(fā)生的快，第二次接觸同種變應(yīng)原后，常在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)引起休克或死亡。但在此期間內(nèi)若搶救及時(shí)，癥狀消失的也快。②參與該反應(yīng)的抗體是IgE。③補(bǔ)體不參與該反應(yīng)。④只產(chǎn)生功能障礙，不破壞細(xì)胞，但常引起過敏性休克。⑤有明顯的個(gè)體差異。吸附在肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞上的IgE抗體與相應(yīng)抗原結(jié)合，引起細(xì)胞釋放組胺、白三烯等生物活性物質(zhì)，導(dǎo)致小動脈和毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性增加、漿液滲出，以及平滑肌收縮、驚攣等。主要病變部位是皮膚、呼吸道、消化道、心血管系統(tǒng)；引起蕁麻疹，過敏性哮喘，過敏性胃腸炎；若作用于全身，則會引起休克或死亡。第10頁/共33頁Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)（溶細(xì)胞型變態(tài)反應(yīng)）特點(diǎn)：①參與該反應(yīng)的抗體是IgG(少有IgM、IgA)。②補(bǔ)體參與反應(yīng)過程，故常導(dǎo)致血細(xì)胞溶解現(xiàn)象發(fā)生。在Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)中，細(xì)胞表面抗原或吸附在細(xì)胞表面的抗原與相應(yīng)抗體結(jié)合，在補(bǔ)體參與下使細(xì)胞溶解或損傷，或由巨噬細(xì)胞將其吞噬裂解，最常累及的是紅細(xì)胞(如溶血性貧血、新生兒溶血癥等)；其次是粒細(xì)胞或血小板(如氨基比林引起的粒細(xì)胞減少癥等)。第11頁/共33頁Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)（免疫復(fù)合物型變態(tài)反應(yīng)）特點(diǎn)：①IgG(少有IgM)抗體參與該反應(yīng)。②由于補(bǔ)體參于該反應(yīng)，?？蓪?dǎo)致較為嚴(yán)重的組織損傷。非細(xì)胞性抗原在血循環(huán)中與相應(yīng)抗體結(jié)合，形成免疫復(fù)合物。其中小分子的免疫復(fù)合物(小于19S)可通過腎小球?yàn)V過排出體外；大分子的免疫復(fù)合物(大于19S)可被吞噬細(xì)胞吞噬、消化；而只有中等大小的免疫復(fù)合物(19S)，即不能通過腎小球?yàn)V過排出，也不被吞噬。較長時(shí)間循環(huán)于血流中，沉積在血管壁或基底膜，激活補(bǔ)體，吸引中性粒細(xì)胞聚集并釋放溶酶體酶，造成免疫復(fù)合物沉積部位的組織損傷。病變以水腫、細(xì)胞浸潤、出血壞死為主。

第12頁/共33頁Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)（遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)）特點(diǎn)：與抗體無關(guān)。是由致敏T細(xì)胞與相應(yīng)抗原結(jié)合后釋放出的各種淋巴因子所造成的以單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤，以及細(xì)胞變性壞死為主要特征的變態(tài)反應(yīng)性炎癥。該類反應(yīng)發(fā)生遲緩，從第二次接觸同種抗原到發(fā)病約需48～72小時(shí)。多數(shù)無個(gè)體差異，不易發(fā)生過敏性休克。Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)從實(shí)質(zhì)上講，是機(jī)體為了消滅再次侵入的病原微生物及其他變應(yīng)原而采取的防御措施，但由于反應(yīng)過于強(qiáng)烈，造成了組織損傷。一般說來，具有傳染性變態(tài)反應(yīng)的人都具有細(xì)胞免疫的能力。第13頁/共33頁常見病例及防治方法

注射青霉素引起過敏性休克的原因？如何防治？常在病人再次注射青霉素后數(shù)秒至數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生癥狀。患者出現(xiàn)全身發(fā)癢、煩燥不安、皮疹、胸悶、呼吸困難、面色蒼白、血壓下降、神志不清、大小便失禁，以致死亡。青霉素降解產(chǎn)物青霉素烯酸極易與體內(nèi)的組織蛋白結(jié)合成為完全抗原，刺激機(jī)體的BC，經(jīng)1～2周的分化增殖，產(chǎn)生大量相應(yīng)抗體IgE，使機(jī)體致敏。當(dāng)機(jī)體再次注射時(shí)，青霉素抗原會迅速與吸附在細(xì)胞表面的IgE結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)的酶類，使細(xì)胞釋放各種生物活性物質(zhì)，并使血漿中激肽、乙酰膽堿大量積累，導(dǎo)致過敏性休克發(fā)生。第14頁/共33頁要防止青霉素過敏性休克發(fā)生，必須做到如下三點(diǎn)：(1)檢出過敏體質(zhì)者。給患者皮內(nèi)注入青霉素0.1ml(20～50μ)，20分鐘后觀察，如出現(xiàn)局部變態(tài)反應(yīng)，證明患者為過敏體質(zhì)，不能注射青霉素。(2)對已注射青霉素的過敏體質(zhì)者，采用切斷或干擾其反應(yīng)的某個(gè)環(huán)節(jié)，防止變態(tài)反應(yīng)發(fā)生。如向患者體內(nèi)輸入生物活性物質(zhì)拮抗藥、解除痙攣、減少腺體分泌、降低血管透性藥物等，使機(jī)體的生理功能恢復(fù)正常。(3)青霉素如配成溶液，6～24小時(shí)即可大部分降解，為防止其降解產(chǎn)物出現(xiàn)，最好使用新配制的溶液。第15頁/共33頁（六）特異質(zhì)反應(yīng)（idosyncraticreaction）由于個(gè)體生化機(jī)制異常所致，與遺傳因素有關(guān)，故又稱為特異性遺傳性素質(zhì)反應(yīng)例如：葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏，服用呋喃坦丁、8-氨基喹啉類或磺胺藥時(shí)，引起溶血反應(yīng)。第16頁/共33頁(七)藥物依賴性(dependence):反復(fù)使用某種藥物后停藥時(shí)可出現(xiàn)一系列癥狀和不適，從而病人要求繼續(xù)服藥精神依賴性為反復(fù)使用某種藥物停藥后強(qiáng)烈要求繼續(xù)服藥，以達(dá)到精神上欣快感。(如吸煙)

身體依賴性為反復(fù)使用某種藥物，停后引起生理功能的改變而產(chǎn)生戒斷癥狀，要求繼續(xù)服藥。(如阿片、海洛因)第17頁/共33頁（八）致癌作用（carcinogenesis）：指有些化學(xué)藥品長期使用誘發(fā)惡性腫瘤的作用（九）致畸作用（teratogenesis）：指藥物影響胚胎發(fā)育而形成畸胎畸胎的特征與藥物的理化性質(zhì)、孕婦用藥時(shí)間和藥物的藥理作用密切相關(guān)(十)其他:首劑效應(yīng)、停藥反跳等

第18頁/共33頁三、ADR分型：目的：揭示引起反應(yīng)藥物間的相互關(guān)系，認(rèn)識同類反應(yīng)的共同因素，采取相似措施進(jìn)行預(yù)防和治療，并可促進(jìn)藥物流行病學(xué)研究。第19頁/共33頁A型(量變型異常)：由正常藥理作用增強(qiáng)所致。特點(diǎn)：可預(yù)測，常與劑量有關(guān)，發(fā)生率高，死亡率低，停藥或減量后癥狀很快減輕或消失，如副作用、毒性作用、后效應(yīng)等B型(質(zhì)變型異常)：與正常藥理作用完全無關(guān)的異常反應(yīng)特點(diǎn)：難預(yù)測，發(fā)生率低，死亡率高，如過敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)等C型：長期用藥后出現(xiàn)，潛伏期較長，無明確時(shí)間關(guān)系，難預(yù)測。影響因素復(fù)雜，如致癌作用、致畸作用等。第20頁/共33頁四、藥品不良反應(yīng)的影響因素(一)藥物方面：1.藥物質(zhì)量：2.藥物制劑：3.藥物長期應(yīng)用引起的藥理作用：如阿霉素引起心臟毒性，皮質(zhì)激素使毛細(xì)管變性出血(皮膚、粘膜出現(xiàn)瘀點(diǎn)、瘀斑)。第21頁/共33頁（二）機(jī)體因素：1．種族：遺傳多態(tài)現(xiàn)象（geneticpolymorphism）氧化多態(tài)性、S-甲基化多態(tài)性和乙酰化多態(tài)性2．性別：部分藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率存在性別差異，如藥物性皮炎男:女（3:2）；保泰松、氯霉素引起粒細(xì)胞缺乏男:女（1:3）第22頁/共33頁3.年齡：4．個(gè)體差異：藥效學(xué)：幻燈片24藥動學(xué)：幻燈片245．病理狀態(tài)：第23頁/共33頁藥效學(xué)：機(jī)體功能狀態(tài)的改變會明顯影響藥物敏感性，如巴比妥類藥物中毒時(shí)，能耐受較高劑量的中樞興奮藥，暴發(fā)性痢疾時(shí)能耐受較高劑量的阿托品藥動學(xué):（1）胃腸道疾病:影響藥物的吸收；（2）心血管疾?。河绊懰幬镂铡⒎植?、代謝排泄；（3）肝臟損害:可影響藥物的活化或代謝消除；（4）腎功能損害:有些藥物排泄明顯減慢、半衰期延長第24頁/共33頁(三)用藥方面:1.藥物相互作用(Druginteraction)藥效學(xué)：如使用排鉀利尿藥、糖皮質(zhì)激素的患者血鉀水平偏低，心臟對洋地黃類藥物更敏感，易引起心率失常；癲癇病人用抗癲癇藥物預(yù)防發(fā)作期間，因利血平可降低驚厥閥，若同用，易使癲癇發(fā)作。第25頁/共33頁藥動學(xué)：抑制肝藥酶的藥物與其他需要肝藥酶代謝的藥物伍用時(shí)，易出現(xiàn)毒性反應(yīng)：如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可抑制cyp1A2活性，當(dāng)與茶堿類平喘藥聯(lián)用時(shí)，在常用量下出現(xiàn)茶堿中毒；抗真菌藥及葡萄柚汁可抑制cyp3A4，當(dāng)與阿司咪唑、特非那定、西沙必利等合用時(shí)，可引起心電圖QT間期延長，嚴(yán)重者可引起尖端扭轉(zhuǎn)型心動過速而死亡。第26頁/共33頁ADR嚴(yán)重分級根據(jù)病人的主觀感受、是否影響治療進(jìn)程及對病人健康所造成的客觀后果，ADR分為：輕度：病人可忍受，不影響治療進(jìn)程，不需特別處理，對病人康復(fù)無影響。中度：病人難以忍受，需要撤藥或做特殊處理，對病人康復(fù)有直接影響。重度：危及病人生命，致死或致殘，需立即撤藥或做緊急處理

第27頁/共33頁嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)（或不良事件）

指因服用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)引起死亡致癌、致畸、致出生缺陷對生命有危險(xiǎn)并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘對器官功能產(chǎn)生永久損傷導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長第28頁/共33頁第二節(jié)藥品不良反應(yīng)和藥源性疾病的診斷和處理藥品不良反應(yīng)個(gè)案的確定主要從臨床觀察獲得的資料進(jìn)行分析罕見藥品不良反應(yīng)的整體評價(jià)采用流行病學(xué)分析方法研究。第29頁/共33頁（一）診斷藥物不良反應(yīng)的主要依據(jù)

1．此反應(yīng)在過去有無結(jié)論性的報(bào)告2．此反應(yīng)是否在用該藥后發(fā)生3．停藥后或給拮抗藥后反應(yīng)是否減輕4．再給藥后反應(yīng)是否又出現(xiàn)5．其它的原因也可引起該反應(yīng)6．給安慰劑后該反應(yīng)是否出現(xiàn)7．在體液內(nèi)是否有引起毒性的藥濃度8．藥物劑量的增減是否反應(yīng)也增減9．病人過去暴露此類藥是否有類似反應(yīng)10．不良反應(yīng)是否由客觀的證據(jù)確定第30頁/共33頁（二）不良反應(yīng)的可能度

肯定很可能可能條件的可疑的與用藥有合理的時(shí)間順序++++-已知的藥物反應(yīng)類型+++--停藥后反應(yīng)減輕或消失+