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胃癌治療發(fā)展歷程1960s2010s腹腔鏡手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化療方案ECF、CF新的化療藥物及聯(lián)合方案圍手術(shù)期化療、放化療氟尿嘧啶用于臨床1970s聯(lián)合化療出現(xiàn)氟尿嘧啶+DDP1990s18811980s胃大部切除術(shù)內(nèi)鏡手術(shù)EMR、ESD2000s靶向藥物聯(lián)合化療一線治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性胃腺癌OS6MOS16MMuradAM,etal.Cancer.1993;72:37-41.2.VanhoeferU,etal.JClinOncol.2000;18:2648-2657.3Koizumietal.LancetOncol2008;9:215-21.4.VanCutsemE,etal.JClinOncol.2006;24:4991-4997.
5.DankM,etal.AnnOncol.2008;19:1450-1457.6.CunninghamD,etal.NEnglJMed.2008;358:36-46.
7.KangYK,etal.AnnOncol.2009;20:666-673.8.BangYJ,etal.Lancet.2010;376:687-697.第一頁(yè),共38頁(yè)。目前晚期胃癌治療臨床問(wèn)題術(shù)后患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移監(jiān)測(cè),腹腔播散轉(zhuǎn)移?綜合治療化放療結(jié)合,手術(shù)治療?藥物治療,特別是個(gè)體化治療?多種藥物包括靶點(diǎn)藥物胃癌臨床病理特征的影響…………….第二頁(yè),共38頁(yè)。有限臨床研究證據(jù)使可選擇的藥物很少胃癌一線化療氟尿嘧啶類(lèi)
+鉑類(lèi):5FU/CAPE/S-1+順鉑或
+奧沙利鉑(
FOLFOX/XELOX)氟尿嘧啶類(lèi)
+紫杉類(lèi)/蒽環(huán)類(lèi)±DDP胃癌二線化療的選擇DOCvsIRI或PACvsIRI靶向藥物在胃癌治療中的起步與挑戰(zhàn)Her-2陽(yáng)性胃癌(ToGA研究);c-MET?第三頁(yè),共38頁(yè)。治療療效不滿意RR20-60%PFS
4-7月,OS9-16月毒性較大,長(zhǎng)期用藥難以耐受腹膜轉(zhuǎn)移療效差評(píng)價(jià)難腸梗阻、營(yíng)養(yǎng)狀況差等生活質(zhì)量差的問(wèn)題難以解決第四頁(yè),共38頁(yè)。新的治療手段明顯滯后靶點(diǎn):beyondHer-2?化療聯(lián)合分子靶向藥物?胃癌異質(zhì)性?第五頁(yè),共38頁(yè)。內(nèi)容胃癌治療臨床和研究難點(diǎn)胃癌靶向治療胃癌轉(zhuǎn)化研究新手段第六頁(yè),共38頁(yè)。胃癌治療臨床和研究難點(diǎn)
彌漫性胃癌第七頁(yè),共38頁(yè)。胃癌個(gè)體差異——彌漫型胃癌第八頁(yè),共38頁(yè)。2922702261981611229969513929241610530298258218182137110856043302015105420MonthsFromRandomization%SurvivalNatRisk替吉奧:5-FU:010203040506070809010002468101214161820222426283032FLAGS:組織學(xué)分型彌漫型的患者OSLog-rankTest:p=0.0413HazardRatio:0.83(95%CI:0.70,0.99)MedianOverallSurvival:
CS:9.0months
CF:7.1months第九頁(yè),共38頁(yè)。START:不可評(píng)估疾病亞組的OS,PFS(144例)OSPFSYoshidaK,etal.2012ESMOAbstractLBA19.第十頁(yè),共38頁(yè)。
腹腔給予PTX:OverallsurvivalJojiKitayama,HironoriIshigami,HironoriYamaguchi,etal.GastrointestinalCancerResearch.2012第十一頁(yè),共38頁(yè)。JojiKitayama,HironoriIshigami,HironoriYamaguchi,etal.GastrointestinalCancerResearch.2012腹腔鏡在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移和療效判定中起重要作用Insomecases,theperitonealnodulesweresignificantlyreducedinsizeandappearancebysecond-looklaparoscopy.Gastrectomywasconsideredandperformedin52patients.第十二頁(yè),共38頁(yè)。HER2陽(yáng)性率很低,且獲益率也低胃食管結(jié)合部腺癌HER2陽(yáng)性率高腸型胃癌陽(yáng)性率高,混合型次之,彌漫型最低第十三頁(yè),共38頁(yè)。彌漫型胃癌MET蛋白表達(dá)?HELee,etal.BritishJournalofCancer2012,107(2),325–333MET鏡下圖片
免疫組化IHC(A–C)銀染SISH(D–F).不同Lauren胃癌分型中MET表達(dá)不同不同分期胃癌患者M(jìn)ET表達(dá)情況也不同14第十四頁(yè),共38頁(yè)。晚期胃癌患者轉(zhuǎn)移特征與CTCs的關(guān)系CTCs陽(yáng)性在肝轉(zhuǎn)移,腹膜轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移患者中明顯增多UenosonaYetal.,Cancer,2013,doi:10.1002/cncr.283092013年CSCO年會(huì)廈門(mén)
第十五頁(yè),共38頁(yè)。需要解決的問(wèn)題——研究方向腹膜播撒的原因:原發(fā)灶分子分型特征腹膜易感性CTCs早期發(fā)現(xiàn):特異PET?腹腔鏡?干預(yù):——臨床研究!腹腔化療或靶向藥物熱灌注第十六頁(yè),共38頁(yè)。113OSinIHC2+/FISH+orIHC3+(exploratoryanalysis)1.00.80.60.40.20.0363432302826242220181614121086420Time(months)11.816.0FC+TFCEvents120
136HR0.6595%CI0.51,0.83Median
OS16.0
11.8Event0.10.30.50.70.921819840531242011228218196170170141142112122
96100758453653951281000No.
atrisk39202813胃癌靶向治療第十七頁(yè),共38頁(yè)。胃癌靶向治療多遭遇失敗EXPAND10
西妥昔單抗REAL39帕尼單抗TYTAN11拉帕替尼AVAGAST安維汀22001200220032004200520062007200820092010201120122013CLASSIC7XELOXREGARD8ramucirumabV325多西他賽4ML17032/REAL2卡培他濱3SPIRIT、SC101FLAGS
S-15ToGA6曲妥珠單抗止于II期紫杉醇培美曲塞索拉非尼奧沙利鉑厄洛替尼舒尼替尼吉西他濱吉非替尼伊沙匹隆……GRANITE-112依維莫司IFvs.CF伊立替康11.DankM,etal.AnnOncol2008;19:1450-1457.2.KangY,etal.ASCO2010AbstractLBA4007.3.OkineAFC,etal.AnnOncol2009;20:1529-1534.4.VanCutsemE,etal.JClinOncol2006;24:4991-4997.5.AjaniA,etal.JClinOncol2010;28:1547-1553.6.BangYJ,etal.Lancet2010;376:687-697.7.BangYJ,etal.Lancet2012;28;379(9813):315-321.8.FuchsCS,etal.2013ASCOGIAbstractLBA5.9.WaddelT,etal.2012ESMOAbstract667PD.10.LordickF,etal.2012ESMOAbstractLBA3.11.BangYJ,etal.2013ASCOGIAbstract11.12./ct2/show/NCT00879333.第十八頁(yè),共38頁(yè)。如何改變現(xiàn)狀?第十九頁(yè),共38頁(yè)。活檢組織標(biāo)本的基因表達(dá)差異GerlingerM,etal.NEnglJMed.2012Mar8;366(10):883-92.第二十頁(yè),共38頁(yè)。胃癌是異質(zhì)性非常高的一類(lèi)腫瘤每個(gè)瘤種的平均體細(xì)胞基因拷貝數(shù)變化MalignantFibrousHistiocytoma擴(kuò)增
缺失突變140120100806040200MyeloproliferativeDisorderMyxoidLiposarcomaAcuteLymphoblasticLeukemiaSynovialSarcomaMedulloblastomaNeuroblastomaRenalGISTHepatocellularNon-Hodgkin’sLymphomaColorectalGliomaMesotheliomaAllCancersThyroidMelanomaProstateLeiomyosarcomaNSCLOvarianSCLBreast胃癌EsophagealSquamousEsophagealAdenocarcinomaPleomorphicLiposarcomaDedifferentiatedLiposarcoma體基因拷貝數(shù)變化CNAsBeroukhimR,etal.Nature2010;463:899-905.對(duì)來(lái)自26個(gè)組織,3,131例腫瘤標(biāo)本的高通量測(cè)序分析第二十一頁(yè),共38頁(yè)。
胃癌:BeyondHER2KRAS
突變:<5%to10%[1,2]BRAF
突變:<5%[1,2]EGFR過(guò)表達(dá):~50%to80%[3,4]TKIs無(wú)效[4]西妥昔單抗單藥治療無(wú)效[5]EGFR
突變:極低[4,6]HER2過(guò)表達(dá):10%to25%[7]HGF/c-Met:
在不同癌癥出現(xiàn)過(guò)表達(dá)或異常表達(dá),包括胃癌[8]1.LeeSH,etal.Oncogene.2003;22:6942-6945.2.KimIJ,etal.HumGenet.2003;114:118-120.3.GaliziaG,etal.WorldJSurg.2007;31:1458-1468.4.DragovichT,etal.JClinOncol.2006;24:4922-4927.5.ChanJA,etal.AnnOncol.2011;22:1367-1373.6.MammanoE,etal.AnticancerRes.2006;26:3547-3550.7.YanoT,etal.OncolRep.2006;15:65-71.8.BirchmeierC,etal.NatRevMolCellBiol.2003;4:915-925.22第二十二頁(yè),共38頁(yè)。FGFR2:9%KRAS:9%EGFR:8%ERBB2:7%MET:4%Gut:2012;61;673-684胃癌的分子表達(dá)譜第二十三頁(yè),共38頁(yè)。JClinOncol.2011Dec20;29(36):4837-8.細(xì)胞增殖細(xì)胞存活發(fā)生分枝化形態(tài)血管生成細(xì)胞轉(zhuǎn)移細(xì)胞擴(kuò)散EMT侵襲MET受體信號(hào)通路:細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等第二十四頁(yè),共38頁(yè)。Meta分析:
MET基因擴(kuò)增及過(guò)表達(dá)預(yù)示胃癌預(yù)后差25OR(95%CI):2.57(1.97,3.35)第二十五頁(yè),共38頁(yè)。PetersSetal.NatRevClinOncol9,314-326.在研的MET抑制劑Volitinib第二十六頁(yè),共38頁(yè)。Rilotumumab能夠延長(zhǎng)MET高表達(dá)G/EGJ腫瘤患者PFS和OSDavidenko,Ietal.ESMO2012(Abstract687Pandposter)27第二十七頁(yè),共38頁(yè)。RILOMET-1:Rilotumumab正在進(jìn)行中用于MET高表達(dá)胃癌的全球III期研究ProtocolID:20070622;ClinicalTidentifier:NCT01697072;EudraCTnumber:2011-004923-11.安慰劑+
ECXQ3W
(n=225)Rilotumumab+
ECXQ3W
(n=225)RRilotumumab,15mg/kgIVQ3WE:表柔比星,50mg/m2IV,1天C:順鉑,60mg/m2IV,1天X:卡培他濱,625mg/m2
口服1日2次,121天
主要研究終點(diǎn)OS次要研究終點(diǎn)PFS,TTP,ORR,DCR,TRR,safety, immunogenicity
METHighBID,每天兩次;DCR,疾病控制率;IV,靜注;ORR,總有效率;OS,總生存期;PFS,無(wú)進(jìn)展生存期;PO,口服;Q3W,每3周1次;R,隨機(jī)分布;TRR,達(dá)到臨床有效時(shí)間;TTP,疾病進(jìn)展時(shí)間第二十八頁(yè),共38頁(yè)。a
maximum12cycles(6months)ofmFOLFOX6withMetMAborplacebotoPD.
Co-primaryobjectives:OSinMet2+/3+ANDOSinMet1+/2+/3+
;SecondaryObjectives:PFS,ORR,safety,QoL/PROs.2013ASCOAnnualMeetingMetGastric:onartuzumab(MetMAb)正在進(jìn)行中用于HER2陰性MET高表達(dá)胃癌的全球III期研究第二十九頁(yè),共38頁(yè)?;贖GF/cMET靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑所處臨床階段總覽藥物靶點(diǎn)類(lèi)型制藥公司階段Tivantinib(ARQ-197)cMETNon–ATP-competitiveTKIDaiichi
SankyoIIandIIIINC-280cMETATP-competitiveTKINovartisICabozantinib(XL-184)cMET,RET,VEGFR1-3,KIT,FLT3,TIE2ATP-competitiveTKIExelixisIIForetinib(XL-880)cMET,RON,VEGFR1-3,PDGFR,KIT,FLT3,TIE2ATP-competitiveTKIExelixisIIEMD-1214063cMETATP-competitiveTKIEMDSeronoIMGCD-265cMET,RON,VEGFR1-2,PDGFR,KIT,FLT3,TIE2ATP-competitiveTKIMethylGeneItoIIAMG208cMET,VEGFR1-3,RON,TIE2ATP-competitiveTKIAmgenIAMG-337cMETATP-competitiveTKIAmgenIE-7050cMETATP-competitiveTKIEisaiIandIILY-2801653cMET,VEGFR2ATP-competitiveTKIEliLillyICrizotinib(PF-02341066)cMETATP-competitiveTKIPfizerIIandIIIPF-04217903cMETATP-competitiveTKIPfizerIVolitinibcMETATP-competitiveTKIAstraZeneca-HutchisonMediIBlumenscheinGRJr,etal.JClinOncol.2012Sep10;30(26):3287-96.30第三十頁(yè),共38頁(yè)。以HGF/c-MET為靶點(diǎn)藥物所面臨的挑戰(zhàn)患者選擇?
蛋白表達(dá)?基因擴(kuò)增?突變?
治療前后一致否?下游通路的活化?抗體和小分子抑制劑的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)?31第三十一頁(yè),共38頁(yè)?;顧z組織標(biāo)本的基因表達(dá)差異對(duì)靶向藥物治療選擇的影響GerlingerM,etal.NEnglJMed.2012Mar8;366(10):883-92.1次活檢僅能檢測(cè)約34-55%的腫瘤基因表達(dá)譜而且
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