替加環(huán)素在兒科應(yīng)用

結(jié)構(gòu)：9-叔丁基甘氨酰氨基米諾環(huán)素的半合成衍生物替加環(huán)素是被美國食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的新型抗生素甘氨酰四環(huán)素類的首個(gè)藥物作用機(jī)制:通過與細(xì)菌核糖體30S亞基結(jié)合,阻礙氨酰-tRNA進(jìn)入核糖體A位點(diǎn),抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成以及細(xì)菌的生長孫桂鳳，陳頔，孫釗，新一代抗菌藥物替加環(huán)素的研究進(jìn)展，藥品與評(píng)價(jià)，2014（12）1：21-27第一頁，共22頁。廣譜的抗菌作用孫桂鳳，陳頔，孫釗，新一代抗菌藥物替加環(huán)素的研究進(jìn)展，藥品與評(píng)價(jià)，2014（12）1：21-27第二頁，共22頁。2005年美國FDA批準(zhǔn)其用于治療成人復(fù)雜皮膚及其軟組織感染(cSSSIs)和成人復(fù)雜的腹腔內(nèi)感染(cIAIs)，包括復(fù)雜闌尾炎、燒傷感染、腹內(nèi)膿腫、深部軟組織感染及潰瘍感染。由于2010年美國FDA即提出警示：在治療皮膚及軟組織感染、社區(qū)獲得性肺炎腹腔內(nèi)感染替加環(huán)素與其它治療相比雖顯非劣效，但卻增加了全因死亡率。由于這一原因，替加環(huán)素在兒童體內(nèi)的有效性及安全性試驗(yàn)未能開展。缺乏替加環(huán)素兒童用藥的全面的安全性及有效性的數(shù)據(jù)限制了其在兒科的使用PrasadP,SunJ,DannerRL,NatansonC.Excessdeathsassociatedwithtigecyclineafterapprovalbasedonnoninferioritytrials.Clin.Infect.Dis.2012;54(12):1699–1709.第三頁，共22頁。WyethPharmaceuticals.Tygacil(tigecyclineinjection)[packageinsert].WyethPharmaceuticalsInc.;Philadelphia,PA:2013.兒童使用替加環(huán)素警示：牙齒發(fā)育在牙齒發(fā)育期間（妊娠后半期、嬰兒期以及8歲以下兒童期）使用替加環(huán)素可導(dǎo)致牙齒永久性變色（黃色-灰色-棕色）。因此，在牙齒發(fā)育期間，除非其它藥物無效或禁忌使用，否則不應(yīng)使用替加環(huán)素；18歲以下患者的療效及安全性尚不明確。因此，不推薦用于18歲以下患者。除非其它藥物無效或禁忌使用，否則不應(yīng)使用替加環(huán)素第四頁，共22頁。開始于2010年FDA安全警示前，是目前全球唯一一項(xiàng)對(duì)替加環(huán)素在兒童使用安全性評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)第五頁，共22頁。試驗(yàn)簡介：試驗(yàn)?zāi)康模禾婕迎h(huán)素在8-11歲兒童體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究及安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)類別：二期，多中心，開放，劑量遞增研究時(shí)間：2008年01月—2009年09月地點(diǎn)：來自美國，烏克蘭，南非以及臺(tái)灣的21個(gè)中心納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷為嚴(yán)重感染：復(fù)雜的腹內(nèi)感染（cIAI）、復(fù)雜的皮膚和皮膚

結(jié)構(gòu)感染（cSSSI），或社區(qū)獲得性肺炎（CAP），住院患兒排除標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)雜的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染合并褥瘡，壞死性筋膜炎，氣性壞

疽，或骨骼感染

社區(qū)獲得性肺炎合并阻塞性肺炎，肺膿腫，膿胸，或已知或懷

疑肺感染卡氏肺孢子蟲預(yù)期生存天數(shù)＜30天感染性心內(nèi)膜炎、人造瓣膜植入或植入感染但不可拆卸內(nèi)置物對(duì)替加環(huán)素過敏或存在使用禁忌第六頁，共22頁。PurdyJ,JouveS,YanJL,etal.Pharmacokineticsandsafetyprofileoftigecyclineinchildrenaged8to11yearswithselectedseriousnfections:amulticenter,open-label,ascending-dosestudy.Clin.Ther.2012;34(2):496–507.e491.參加替加環(huán)素的兒童患者的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征試驗(yàn)分組：0.75mg/kg1mg/kg1.25mg/kg給藥方案：Q12h輸注＞30min3-14天連續(xù)用藥第七頁，共22頁。各給藥組藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)替加環(huán)素在兒童體內(nèi)的代謝過程與體重，疾病狀況無關(guān)（總體趨勢(shì)，例數(shù)較少）第八頁，共22頁。試驗(yàn)治療結(jié)果顯示：0.75mg組的治愈率是94%1mg組的治愈率是76%1.25mg組治愈率是75%但例數(shù)較少，無法統(tǒng)計(jì)，不能明確0.75mg組的治療效果優(yōu)于1mg及1.25mg組療效分析第九頁，共22頁。AUC/MIC是評(píng)價(jià)抗菌藥藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)系的重要指標(biāo)兒童的給藥濃度至少為1.2mg/kg，才能達(dá)到在成人體內(nèi)的藥效學(xué)指標(biāo)第十頁，共22頁。安全性評(píng)價(jià)：47例（79%）患兒出現(xiàn)不良反應(yīng)，各劑量組間無差異29例（50%）患兒出現(xiàn)惡心，嘔吐，高劑量組更為顯著3例患兒出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件：1例復(fù)雜的腹內(nèi)感染（cIAI）患兒出現(xiàn)術(shù)后傷口感染1例復(fù)雜的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（cSSSI）患兒出現(xiàn)顯著腹痛1例患兒出現(xiàn)顯著腹痛2例患兒退出試驗(yàn)：1例脂肪酶升高，1例淀粉酶升高第十一頁，共22頁。替加環(huán)素在8-11患兒體內(nèi)的PK/PD模型接近于成人，在體內(nèi)的代謝與體重，疾病狀況無關(guān)在8-11歲兒童1.2mgq12h是患兒達(dá)到治療效果的最低濃度，但這一值是通過與成人藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較，經(jīng)統(tǒng)計(jì)計(jì)算分析得出，未進(jìn)行大規(guī)模臨床試驗(yàn)替加環(huán)素在兒童應(yīng)用，其不良反應(yīng)的發(fā)生類型近似于成人，未見特殊不良反應(yīng)發(fā)生結(jié)論：第十二頁，共22頁。替加環(huán)素用于兒童感染治療及不良反應(yīng)的個(gè)例報(bào)道：XiaoxingDu,YingFuandYunsongYu，TigecyclinetreatmentofinfectioncausedbyKPC-producingEscherichiacoliinapediatricpatient，AnnalsofClinicalMicrobiologyandAntimicrobials2013,12:19LinY-S,etal.,TigecyclinesalvagetherapyfornecrotizingfasciitiscausedbyVibriovulnificus:Casereportinachild,JournalofMicrobiology,ImmunologyandInfection，2013，aheadofprintDinleyiciEC,YargicZA,BorO,KiremitciA,DurmazG:Tigecyclinetreatmentofmulti-drug-resistantCorynebacteriumjeikeiuminfectioninachildwithrelapsingandrefractoryacutelymphoblasticleukemia.PediatrBloodCancer2010,55(2):349–35JaspanHB,BrothersAW,CampbellAJ,McGuireJK,BrowdSR,ManleyTJ,PakD,WeissmanSJ:Multidrug-resistantEnterococcusfaeciummeningitisinatoddler:characterizationoftheorganismandsuccessfultreatmentwithintraventriculardaptomycinandintravenoustigecycline.PediatrInfectDisJ2010,29(4):379–381.HurtadoIC,TrujilloM,RestrepoA,GarcesC,TamayoC,MesaJG.ExperiencewithtigecyclinecompassionateuseinpediatricpatientsinfectedwithcarbapenemresistantKlebsiellapneumoniae,RevChilenaInfectol.2012Jun;29(3):317-21Prot-LabartheS,YoudarenR,BenkerrouM,BasmaciR,LorrotM:Pediatricacutepancreatitisrelatedtotigecycline.PediatrInfectDisJ2010,29(9):890–891.MaximovaN,ZanonD,VerzegnassiF,GranzottoM:Neutrophilsengraftmentdelayduringtigecyclinetreatmentin2bonemarrow-transplantedpatients.JPediatrHematolOncol2013,35(1):e33–e37.第十三頁，共22頁。替加環(huán)素治療兒童產(chǎn)KPCs碳青霉烯酶的腸桿菌致腹腔膿腫病史：，14歲患兒，右下腹疼痛，WBC：11.5×109/LN63.7%Hb13.2g/dlPlt229×109/L，B超：急性闌尾炎，診斷：急性闌尾炎，手術(shù)：闌尾切除術(shù)，氨曲南1.0gq12h+硫酸依替米星0.2gqd×2天無效，亞胺培南西司他丁鈉0.5gq8h×14天，切口化膿，裂開，CT平掃提示：右結(jié)腸旁溝，髂窩及肝周膿腫，開腹手術(shù)，術(shù)后腹腔引流液培養(yǎng)兩種格蘭陰性桿菌，對(duì)多少抗菌藥均耐藥，僅對(duì)多粘菌素、替加環(huán)素及磷霉素敏感治療：替加環(huán)素首劑100mg，50mgq12h（1mg/kg），聯(lián)合靜脈滴注磷霉素4gq12h，磷霉素第二天停藥（嚴(yán)重嘔吐不良反應(yīng)），治療四天培養(yǎng)出耐替加環(huán)素的陰溝腸桿菌，但對(duì)大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥敏感，更換頭孢吡肟繼續(xù)抗感治療，結(jié)局：住院13天后，患者治愈出院不良反應(yīng)：嘔吐（停磷霉素后嘔吐持續(xù)存在，考慮與替加環(huán)素有關(guān)）致病菌：

KPCs碳青霉烯酶的腸桿菌，基因檢測(cè)提示，兩種細(xì)菌均為碳青霉烯類抵抗，攜帶blaKPC-2和blaCTX-M-24基因XiaoxingDu,YingFuandYunsongYu，TigecyclinetreatmentofinfectioncausedbyKPC-producingEscherichiacoliinapediatricpatient，AnnalsofClinicalMicrobiologyandAntimicrobials2013,12:19第十四頁，共22頁。替加環(huán)素治療嗜鹽弧菌（Vibriovulnificus）引發(fā)的壞死性筋膜炎壞死性筋膜炎傳統(tǒng)治療三代頭孢聯(lián)合米諾環(huán)素治療方案：頭孢吡羅2.0gq12h聯(lián)合替加環(huán)素40mgq12h結(jié)局：患兒治愈出院，無顯著不良事件發(fā)生在該病例中，替加環(huán)素不僅發(fā)揮了抗菌作用，亦發(fā)揮了免疫調(diào)節(jié)作用。替加環(huán)素單獨(dú)或聯(lián)合使用可推薦為嗜鹽弧菌（Vibriovulnificus）引發(fā)的壞死性筋膜炎的標(biāo)準(zhǔn)治療方案LinY-S,etal.,TigecyclinesalvagetherapyfornecrotizingfasciitiscausedbyVibriovulnificus:Casereportinachild,JournalofMicrobiology,ImmunologyandInfectionaheadofprint第十五頁，共22頁。替加環(huán)素治療復(fù)發(fā)難治性粒細(xì)胞白血病患兒多重耐藥的杰氏棒狀桿菌（Corynebacteriumjeikeium）感染6歲女性患兒，粒細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)，無法口服進(jìn)食，行中心靜脈置管予靜脈營養(yǎng),頭孢吡肟聯(lián)合阿米卡星治療失敗更換萬古霉素聯(lián)合美羅培南48小時(shí)后增加卡泊芬凈及甲硝唑，癥狀無改善，血培養(yǎng)提示多重耐藥的杰氏棒狀桿菌感染（Corynebacteriumjeikeium）并對(duì)大多數(shù)抗菌藥均耐藥，但對(duì)替加環(huán)素敏感替加環(huán)素1mg/kg，q12h，結(jié)局：患者癥狀顯著好轉(zhuǎn)，體溫正常，血培養(yǎng)陰性，并且在治療期間未拔除中心靜脈導(dǎo)管，且未發(fā)生顯著不良反應(yīng)DinleyiciEC,YargicZA,BorO,KiremitciA,DurmazG:Tigecyclinetreatmentofmulti-drug-resistantCorynebacteriumjeikeiuminfectioninachildwithrelapsingandrefractoryacutelymphoblasticleukemia.PediatrBloodCancer2010,55(2):349–351.第十六頁，共22頁。替加環(huán)素治療嬰幼兒多重耐藥的屎腸球菌（Enterococcusfaecium）腦脊膜炎JaspanHB,BrothersAW,CampbellAJ,McGuireJK,BrowdSR,ManleyTJ,PakD,WeissmanSJ:Multidrug-resistantEnterococcusfaeciummeningitisinatoddler:characterizationoftheorganismandsuccessfultreatmentwithintraventriculardaptomycinandintravenoustigecycline.PediatrInfectDisJ2010,29(4):379–381.21月齡，患兒，女，接受外周血造血干細(xì)胞移植，腦脊液提示萬古霉素耐藥的屎腸球菌，利奈唑胺聯(lián)合達(dá)托霉素治療無效，腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)，對(duì)替加環(huán)素敏感治療：予達(dá)托霉素腦室內(nèi)注射，替加環(huán)素1mg/kg靜脈滴注，結(jié)局：治療后患兒癥狀好轉(zhuǎn)，無顯著不良反應(yīng)發(fā)生。但患兒3月后死予曲霉菌感染。第十七頁，共22頁。哥倫比亞Pontificia天主教大學(xué)2008年01月—2010年03月，回顧性研究9例患兒接受了替加環(huán)素治療碳青霉烯類抗菌藥耐藥的細(xì)菌感染，包括腹膜炎，菌血癥，敗血癥及肺炎劑量：1mg/kgQ12h結(jié)局：無不良事件發(fā)生，其中6例患兒治愈出院HurtadoIC,TrujilloM,RestrepoA,GarcesC,TamayoC,MesaJG.xperiencewithtigecyclinecompassionateuseinpediatricpatientsinfectedwithcarbapenemresistantKlebsiellapneumoniae，RevChilenaInfectol.2012Jun;29(3):317-21，碳青霉烯類抗菌藥耐藥的細(xì)菌感染第十八頁，共22頁。替加環(huán)素不良反應(yīng)報(bào)道胰腺炎9歲患兒，男，鐮刀狀貧血，敗血癥，致病菌：產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶陰溝腸桿菌亞胺培南西司他汀聯(lián)合環(huán)丙沙星聯(lián)合阿米卡星治療失敗治療方案：替加環(huán)素100mg首劑，50mgq12h維持劑量+黏菌素1.25MUITID+阿米卡星60mg/kg/d+利福平25mg/kg/d不良反應(yīng)及處理：用藥兩周后出現(xiàn)胃腸癥狀，包括腹痛，反復(fù)嘔吐及等胰腺反應(yīng)，血清淀粉酶脂肪酶增加，予禁食腸外營養(yǎng)，癥狀消失，血清淀粉酶正常，用藥8周后持續(xù)性消化道癥狀再次出現(xiàn)，停替加環(huán)素10天，無改善，繼續(xù)替加環(huán)素治療13天后患者出現(xiàn)突發(fā)嘔吐，上腹部疼痛，鎮(zhèn)痛劑使用無緩解，脂肪酶到達(dá)134U/L，淀粉酶正常，CT提示急性胰腺炎停替加環(huán)素并降低黏菌素的劑量，血清淀粉酶和脂肪酶5天內(nèi)迅速恢復(fù)正常，3天后所有胰腺炎體征均消失Prot-LabartheS,YoudarenR,BenkerrouM,BasmaciR,LorrotM:Pediatricacutepancreatitisrelatedtotigecycline.PediatrInfectDisJ2010,29(9):890–891.第十九頁，共22頁。MaximovaN,ZanonD,VerzegnassiF,GranzottoM:Neutrophils