特發(fā)性肺間質纖維化

內容一、肺間質疾病概述二、發(fā)病機制三、間質性肺疾病診斷要素四、特發(fā)性肺間質纖維化的特征五、新的治療手段第一頁，共54頁。概述

肺間質性肺疾病（interstitiallungdisease,·ILD）是一組累及肺間質、肺泡和（或）細支氣管的肺部彌漫性疾?。煌ǔＲ喾Q作彌漫性實質性肺疾?。╠iffuseparenchymallungdisease·DPLD）ILD并不是一種單獨的疾病，它包括200多個病種，表現(xiàn)為漸進性勞力性氣促，限制性通氣功能障礙，伴彌散功能（DLCO）降低，低氧血癥和影像學上的雙肺彌漫性病變。第二頁，共54頁。病情緩慢進展

逐漸喪失肺泡—毛細血管功能單位，最終發(fā)展為彌漫性肺纖維化和蜂窩肺。導致呼吸功能衰竭死亡。第三頁，共54頁。內容一、肺間質疾病概述二、發(fā)病機制三、間質性肺疾病診斷要素四、特發(fā)性肺間質纖維化的特征五、新的治療手段第四頁，共54頁。

如何最終導致肺纖維化的機制尚未完全闡明，但都有其共同的規(guī)律：即肺間質、肺泡、肺小血管或未稍氣道都存在不同程度的炎癥，在炎癥損傷和修復過程中導致肺纖維化的形成第五頁，共54頁。根據免疫效應細胞的比例不同，可將ILD的肺間質和肺泡炎癥分為兩種類型(1)中性粒細胞型肺泡炎中性粒細胞增多，巨噬細胞比例降低。有特發(fā)性肺纖維化，家庭性肺纖維化，膠原血管性疾病伴肺間質纖維化、石棉肺等。(2)淋巴細胞型肺泡炎淋巴細胞增多，巨噬細胞減少有結節(jié)病，過敏性肺炎和鈹肺等。

第六頁，共54頁。

炎癥細胞、免疫細胞、肺泡上皮細胞和成纖維細胞及其分泌物的介質和細胞因子，在引起肺間質纖維化的發(fā)病上起重要作用

活化肺泡巨噬細胞釋放的中性粒細胞趨化因子，多種旦白酶，肺泡巨噬細胞源性生長因子：IL—I，IL—8及粘附因子等

第七頁，共54頁。

活化T淋巴細胞分泌單核細胞趨化因子，巨噬細胞移動抑制因子，IL—2

中性粒細胞分泌膠原酶，彈性蛋白酶和氧自由基；損傷的肺泡上皮細胞分泌腫瘤壞死因子a（TNF-a），轉化生長因子β(TGF-β)和IL-8等，均參與肺組織損傷和隨后的修復過程。

第八頁，共54頁。

某些以炎癥改變?yōu)橹鞯腎LD，如果能夠在早期炎癥階段去除致病因素或得到有效的治療，其病變可以逆轉。如果炎癥持續(xù)，將導致肺結構破壞和纖維組織增生，最終形成不可逆的肺纖維化和蜂窩肺的改變

第九頁，共54頁。內容一、肺間質疾病概述二、發(fā)病機制三、間質性肺疾病診斷要素四、特發(fā)性肺間質纖維化的特征五、新的治療手段第十頁，共54頁。祥細的職業(yè)接觸史、用藥史、發(fā)病經過，伴隨癥狀，既往病史和治療經過等基于疾病本身的特征和排除了其它疾病診斷。有效檢查：臨床、X-ray/HRCT，實驗室檢查、肺活檢。(1)明確診斷第十一頁，共54頁。觀察治療藥物是否有效；有效檢查、臨床、實驗室檢查、HRCT、支氣管肺泡灌洗、肺活檢（2）評估疾病狀態(tài)第十二頁，共54頁。明確需要哪種治療手段有效檢查：臨床、肺功能、X-ray/HRCT（3）評估疾病嚴重性和病變范圍第十三頁，共54頁。詳細的流程圖是唯一保證有效檢查、胸部X-ray/HRCT、肺功能實驗室檢查（4）隨訪標準化第十四頁，共54頁。傳統(tǒng)的抗炎治療750-1500mg/d氯喹0.5-1mg/kg/d強的松IPF、sarc、

coll、vasc2mg/kg/d硫唑嘌呤coll、vasc、IPF1.5-2.5mg/kg/d環(huán)磷酰胺甲氨喋呤10-15mg/weekSarc、coll、vascpssD-青霉胺200-600/dsavcIPF0.6-1.2mg/d秋水仙堿幾乎所有ILD第十五頁，共54頁。內容一、肺間質疾病概述二、發(fā)病機制三、間質性肺疾病診斷要素四、特發(fā)性肺間質纖維化的特征五、新的治療手段第十六頁，共54頁。年齡：50-75years男性/女性比例：7/3病因：不明患病率：13-20/105，有增加趨勢第十七頁，共54頁?！煽取昧蠛粑щy—杵狀指—肺底部濕羅音臨床表現(xiàn)第十八頁，共54頁。—受限：VC-60%—彌散能力~40%—用力后氧分壓下降肺功能第十九頁，共54頁?！位撞糠涓C樣變—不均勻的網狀細胞纖維化—特征性的毛玻璃樣變胸部X片，高清晰CT（HRCT）第二十頁，共54頁?！怯谰眯缘牟痪鶆虻拈g質纖維化—成纖維細胞增生聚集—輕微的炎癥改變組織學第二十一頁，共54頁。以白細胞侵潤為特征的肺泡炎支氣管肺泡灌洗液第二十二頁，共54頁。IPF患者體內的氧化和抗氧化平衡N—乙酰半胱氨酸（NAC）的抗氧化作用第二十三頁，共54頁。NACIPF患者體內氧化應激NAC氧化劑生成過多H2O2、O2-、OH-、HOCL膠原基因表達增強膠原合成增加谷胱甘肽耗竭(GSH)炎性細胞聚集8x活化NAC前纖維化細胞因子PDGFGFTGT-β成纖維細胞細胞外基質ContinefalAJKCCM1989NAC金屬旦白酶激活降解谷胱甘肽合成抑制第二十四頁，共54頁。ATS/ERS推薦的IPF治療方案第二十五頁，共54頁。潑尼松（或同類藥物）-0.5mg/kg/d(=32mg潑尼松龍/d)for4周-隨后0.25mg/kg/d（=16mg潑尼松龍/d）8周-隨后0.125mg/kg/d（8mg潑尼松龍/d）for20~40周立即開始治療第二十六頁，共54頁。

硫唑嘌呤：2-3mg/kg/d（max,150mg）開始劑量為25-50mg增加至25mg/7-14天

環(huán)磷酰胺：2mg/kg/d（max,150mg）開始劑量25-50mg，增加至25mg/7-14天

同時服用藥物第二十七頁，共54頁。

治療時間最少18個月，每隔6個月進行隨訪，如有下列情況不采取該治療方案或在治療6、12或18月后終止治療引起的并發(fā)癥危害大于治療所帶給患者的利益

第二十八頁，共54頁。間質性肺疾病的對癥治療

第二十九頁，共54頁。吸氧：運動時預防和治療肺部感染

-疫苗接種-預防卡氏肺囊蟲肺炎等防治藥物性疾病

-類固醇、糖尿病、肌病、骨質疏松癥等-硫唑嘌呤:血液系統(tǒng)和肝臟毒性損害等-環(huán)磷酰胺，卡氏肺囊蟲肺炎、膀胱腫瘤等肺康復治療：勞動能力喪失患者第三十頁，共54頁。新的治療手段、特別針對IPF患者

第三十一頁，共54頁?？估w維化制劑或免疫調節(jié)劑

-г-干擾素（lmukine）-吡啡尼酮

-秋水仙堿

-細胞因子結抗劑

-抗凝劑-抗氧化劑：N-乙酰半胱氨酸（NAC）-免疫調節(jié)治療-基因治療等-第三十二頁，共54頁。

г-干擾素在TPF治療中的研究-前期的初步研究：IFN-г顯著提高了Pa02

改善FVC和DLco-一項探索性的分析提示，對于用力肺活量（FvC）>預計值５０％或一氧化碳彌散量（DLco)>預計值的３０％的患者.-用IFN-г1b治療后可明顯提高生成率，-但對疾病的進展無明顯改善-IFN-г1b具有很好的耐受性（流感樣癥狀）-治療費用昂貴

第三十三頁，共54頁。

發(fā)表于2005年胸科雜志的薈萃分析（Bajwaefal）:3個月臨時床研究顯示IFN-г1b降低了死亡率第三十四頁，共54頁。-秋水仙堿是一種抗纖維化制劑,可抑制巨噬細胞原性生長因子和纖維連接素釋放,抑制膠原形成,調節(jié)細胞外基質.效果與激素相似,副作用較輕.常用劑量:0.6mg/d,耐受性良好,可長期服用第三十五頁，共54頁。吡啡尼酮在IPF治療中的研究

是一種小分子非肽類合成物質，屬于獨立的藥理學分類；具有抗纖維化特性，抑制組織生長第三十六頁，共54頁。

吡啡尼酮在體外試驗中能減少與纖維化有關介質基因的表達，如轉移生長因子（TGF-β）和血小板衍生因子（PDG），從而抑制纖維化．在體外試驗中發(fā)現(xiàn)其能抑制TGF-β所引起的膠原合成，減少細胞外基汁的產生，阻斷PDGF的促有絲分裂作用，抑制成纖維細胞的增生．次要觀察指標顯示陽性結果（%satduring6-minwalkingtest），改善了Vc和急性加重P=0.03)

研究：-AZumaAJRCCM2604：randomised(n=107)：陽性，主要終點指標（%satduring6-minwalkingtest）第三十七頁，共54頁。

副作用：胃腸功能紊亂，嘔吐和tesensitivity皮疹、疲苔

第三十八頁，共54頁。細胞因子拮抗劑細胞因子網絡紊亂是肺纖維化形成得關鍵因素,通過干預在IPF發(fā)病關鍵的細胞因子治療IPF,被認為是一種很有希望的治療方法拮抗TGF-β作用的制劑:TGF-β單克隆抗體,目前已進入Ⅰ期臨床試驗.腫瘤壞死因子-ａ(TNF-ａ)拮抗劑(依那西普)的Ⅱ期臨床試驗已完成,結果顯示對于治療的觀察終點(肺功能指標)并無顯著改善,但似乎可以延長疾病進入急性期的時間.血小板衍生物因子(PDGF)受體抑制劑(甲磺酸伊馬替尼)可以抑制PDGF前體轉化為活性物質,其Ⅱ期臨床試驗正在進行第三十九頁，共54頁?？鼓獎┰贗PF中的應用研究(Kuboefal;chest2005)第四十頁，共54頁。

前瞻性研究從04—2001到04—2004血漿D一二聚體水平與IPF急性加重導致的死亡率相關?？寡ㄈA法林）治療提高了IPF患者的生存率,目前尚缺乏多中心、大樣本、雙盲、隨機實驗以證實抗凝劑的作用及作用機制．第四十一頁，共54頁。N-乙酰胱胺(NAC)-抗氧化劑：

IFIGENIA-試驗：目的和試驗統(tǒng)計目的是觀察對于IPF患者的療效：大劑量N-乙酰半胱氨酸（NAC）（1800mg/d）

加用強的松（0.5mg/kg/d逐漸減量）加用硫唑嘌呤（2mg/kg/d）第四十二頁，共54頁。

對于肺功能改善有較好的治療效果（主要終點指標：VcandDLco）與對照組相比：

-安慰劑加用-強的松加用-硫唑嘌呤（ATS/ERS推薦的標準方案InternationalConseSUS2000）

該研究在歐洲6個國家進行采用雙盲，安慰劑對照平行設計第四十三頁，共54頁。IFIGENIA試驗結論

第四十四頁，共54頁。

與對照組相比，NAC延緩了IPF患者Vc下降達9%和DLco下降達24%（主要終點指標），這些差別與樣本量計算有關第四十五頁，共54頁。

正如從文獻中得知，這些數據顯示了臨床相關性（Latsi/Collard/FlagertyAJRCCM2003）即VC下降10%和DLco下降15%可增加IPF患者死亡風險第四十六頁，共54頁。-NAC抑制硫唑嘌呤引起的骨髓毒性損害，具有統(tǒng)計學意義，ficant(P=0.031)-NAC花費低~50€/周（260€/year），按比利時計算

[DemedtsefalNeuglJmed2005]第四十七頁，共54頁。免疫調節(jié)治療Th2/Th1細胞因子的失衡是