醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答

醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第十四章固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答第1頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四固有免疫系統(tǒng)組織屏障固有免疫細(xì)胞固有免疫分子第2頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)組織屏障及其作用第3頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四1、物理屏障：機(jī)械性阻擋與清除作用2、化學(xué)屏障：分泌殺菌、抑菌物質(zhì)

3、微生物屏障：正常菌群的拮抗作用

1、血-腦屏障：阻擋血液中的病原體和其他大分子物質(zhì)進(jìn)入腦組織及腦室，保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)；

2、血-胎屏障：防止母體內(nèi)病原體和有害物質(zhì)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，保護(hù)胎兒免遭感染。（一）皮膚黏膜及其附屬成分的屏障作用（二）體內(nèi)屏障第4頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)固有免疫細(xì)胞吞噬細(xì)胞（中性粒細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞）、樹突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、γδT細(xì)胞、B1細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等。第5頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四單核吞噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞血液中：單核細(xì)胞朗格漢斯細(xì)胞巨噬細(xì)胞組織器官中：巨噬細(xì)胞分類一、吞噬細(xì)胞第6頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四中性粒細(xì)胞單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞第7頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四（一）中性粒細(xì)胞數(shù)量多，產(chǎn)生速率高，存活期短；胞質(zhì)中含兩種顆粒，內(nèi)含溶菌酶、髓過氧化物酶、酸性磷酸酶、堿性磷酸酶、防御素等；具有很強(qiáng)的趨化作用和吞噬功能；表達(dá)IgGFcR、C3bR，可通過調(diào)理作用增強(qiáng)吞噬殺菌作用。第8頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四（二）單核吞噬細(xì)胞較大，胞質(zhì)中富含溶酶體顆粒；變形運(yùn)動(dòng)；貼壁特性。第9頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四

巨噬細(xì)胞分定居和游走兩類，因所處部位不同而有不同的形態(tài)和名稱。巨噬細(xì)胞具有強(qiáng)大吞噬、殺菌、清除凋亡細(xì)胞及其他異物的能力；巨噬細(xì)胞不僅執(zhí)行固有免疫的效應(yīng)功能，也在適應(yīng)性免疫應(yīng)答的各階段發(fā)揮作用。第10頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四模式識別受體調(diào)理性受體甘露糖受體清道夫受體TOLL樣受體甘露糖、巖藻糖乙?；兔芏戎鞍住⒅嗵?、磷壁酸、磷脂酰絲氨酸肽聚糖、磷壁酸、脂多糖、脂蛋白IgGFcR、C3b/C4bR病原相關(guān)分子模式1、巨噬細(xì)胞表面受體及其識別的配體細(xì)胞因子受體MCP-1R、MIP-1α/βR、IFN-γR、M-CSFR、GM-CSFR等第11頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四模式識別受體（pattern-recognitionreceptor，PRR）概念：指單核/巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞表面或胞內(nèi)器室膜上能夠識別病原體某些共有特定分子結(jié)構(gòu)的受體。分類

膜型PRR：主要包括甘露糖受體、清道夫（清除）受體和Toll樣受體；分泌型PRR：主要包括甘露聚糖結(jié)合凝集素（MBL）和C-反應(yīng)蛋白（CRP）等急性期蛋白。第12頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四病原相關(guān)分子模式（pathogenassociatedmolecularpatterns，PAMP）概念：是模式識別受體識別結(jié)合的配體，是病原體及其產(chǎn)物所共有的、某些高度保守的特定分子結(jié)構(gòu)。主要包括G-菌的脂多糖、G+菌的肽聚糖和脂磷壁酸、分枝桿菌和螺旋體的脂蛋白和脂肽、細(xì)菌和真菌的甘露糖，細(xì)菌或病毒非甲基化CpGDNA和病毒雙股/單股RNA等。通常表達(dá)于病原體表面，而不存在于正常宿主細(xì)胞表面。第13頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四2、巨噬細(xì)胞的主要生物學(xué)功能（1）清除、殺傷病原體（2）參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng)（3）殺傷靶細(xì)胞（4）加工、提呈抗原（5）免疫調(diào)節(jié)第14頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四第15頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四氧依賴性途徑

1、反應(yīng)性氧中間物作用系統(tǒng)（reactiveoxygenintermediates，ROI）

2、反應(yīng)性氮中間物作用系統(tǒng)（reactivenitrogenintermediates，RNI）氧非依賴途徑酸性環(huán)境、溶菌酶、防御素等。消化和清除（1）清除、殺傷病原體第16頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四（2）參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng)MIP-1α/β、MCP-1和IL-8等趨化因子，募集、活化更多巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，發(fā)揮抗感染作用；分泌多種促炎癥細(xì)胞因子（IL-1、TNF-α、IL-6等）和其他炎性介質(zhì)（前列腺素、白三烯、血小板活化因子等）參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng)。第17頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四（3）殺傷靶細(xì)胞激活的巨噬細(xì)胞可有效殺傷腫瘤和病毒感染細(xì)胞（細(xì)胞毒性分子和各種水解酶濃度增高，TNF-α分泌增加，ADCC效應(yīng)）。第18頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四（4）加工、提呈抗原（5）免疫調(diào)節(jié)IL-1、IFN-γTNF-αIL-12、IL-18IL-10第19頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四二、樹突狀細(xì)胞第20頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四三、自然殺傷細(xì)胞（naturalkiller，NK）分布：外周血和脾；表達(dá)：無特異性抗原識別受體；表面標(biāo)志：TCR-、mIg-、CD56+、CD16+；無需抗原預(yù)先致敏，直接殺傷某些腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞，可介導(dǎo)ADCC；抗感染、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)作用。第21頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四（一）NK細(xì)胞殺傷作用的機(jī)制穿孔素/顆粒酶途徑Fas與FasL途徑TNF-α/TNFR-Ⅰ途徑第22頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四TNF-αTNFR-ⅠNK細(xì)胞第23頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四第24頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四自然殺傷細(xì)胞

腫瘤細(xì)胞第25頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四第26頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四第27頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四第28頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四（二）NK細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)識別HLAⅠ類分子的調(diào)節(jié)性受體；

識別非HLAⅠ類分子的調(diào)節(jié)性受體。第29頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四

殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（killerimmunoglobulin-likereceptor，KIR）

殺傷細(xì)胞凝集素樣受體（killerlectin-likereceptor，KLR）抑制性受體：KIR2DL和KIR3DL活化性受體：KIR2DS和KIR3DS抑制性受體：CD94/NKG2A活化性受體：CD94/NKG2C1、識別HLAⅠ類分子的NK細(xì)胞受體第30頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四第31頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四第32頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四2、識別非HLAⅠ類分子的活化性受體NKG2D主要表達(dá)于NK細(xì)胞和γδT細(xì)胞表面；配體是MHC-Ⅰ類鏈相關(guān)分子（主要表達(dá)于上皮腫瘤細(xì)胞表面）。自然細(xì)胞毒性受體（NCR）NK細(xì)胞特有的標(biāo)志，是NK細(xì)胞表面主要的活化性受體；包括：NKp46和NKp30表達(dá)于不同分化階段的NK細(xì)胞表面；NKp44表達(dá)于活化NK細(xì)胞表面。第33頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四第34頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四CD3CD3第35頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四NK細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)生理?xiàng)l件下，抑制性受體（KIR2DL/3DL和CD94/NKG2A）占主導(dǎo)地位，即抑制性受體識別自身組織細(xì)胞表面HLAⅠ類分子后，可啟動(dòng)抑制性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，而使活化性受體的功能受到抑制，表現(xiàn)為NK細(xì)胞不能殺傷自身正常組織細(xì)胞。病理情況下，如某些病毒感染細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面HLAⅠ類分子表達(dá)下降或缺失，抑制性受體因其無配體結(jié)合而喪失負(fù)調(diào)控作用，此時(shí)活化性受體（NCR和NKG2D）即可發(fā)揮作用，識別病毒感染靶細(xì)胞或腫瘤靶細(xì)胞表面非HLAⅠ類分子，導(dǎo)致NK細(xì)胞活化產(chǎn)生殺傷作用。第36頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四四、NKT細(xì)胞表面標(biāo)志：CD56+（NK1.1）和TCR-CD3；CD4-CD8-；分布：骨髓、肝臟和胸腺；TCR表達(dá)密度較低（外周血T細(xì)胞的1/3），缺乏多樣性，抗原識別譜窄，識別CD1分子提呈的磷脂和糖脂類抗原，不受MHC限制；生物學(xué)功能：抗感染、抗腫瘤、參與炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)作用。第37頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四五、T細(xì)胞六、B-1細(xì)胞第38頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四七、其他固有免疫細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞第39頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四肥大細(xì)胞表面表達(dá)PRR、C3a/C5a受體和高親和力IgEFc受體，胞質(zhì)內(nèi)含有類似的嗜堿性顆粒；活化肥大細(xì)胞通過脫顆粒引發(fā)炎癥反應(yīng)，在機(jī)體抗感染、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用；引發(fā)Ⅰ型超敏反應(yīng)。嗜堿性粒細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)；參與Ⅰ型超敏反應(yīng)的重要效應(yīng)細(xì)胞。嗜酸性粒細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)含嗜酸性顆粒；趨化作用、吞噬殺菌、抗寄生蟲免疫。第40頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四第三節(jié)固有體液免疫分子及其主要作用補(bǔ)體系統(tǒng)細(xì)胞因子抗菌肽及酶類物質(zhì)：防御素、溶菌酶、乙型溶素第41頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四補(bǔ)體系統(tǒng)1、細(xì)胞溶破作用；2、補(bǔ)體活化產(chǎn)物的作用：趨化和致炎作用、調(diào)理和免疫黏附作用。第42頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四細(xì)胞因子引起炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等作用。第43頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四防御素概念：是一組耐受蛋白酶、富含精氨酸的小分子多肽，對細(xì)菌、真菌和某些有囊膜病毒具有直接殺傷作用。作用機(jī)制：①靜電作用使病原體膜屏障破壞；②誘導(dǎo)自溶酶產(chǎn)生，干擾DNA和蛋白質(zhì)合成；③致炎和趨化作用第44頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四溶菌酶：是一種不耐熱的堿性蛋白質(zhì)，廣泛存在于各種體液、外分泌液和吞噬細(xì)胞溶酶體中。作用于G+胞壁中肽聚糖，使之裂解后溶菌。乙型溶素：血清中一種對熱較穩(wěn)定的堿性多肽，作用于G+菌的細(xì)胞膜，產(chǎn)生非酶性破壞效應(yīng)。第45頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四第四節(jié)固有免疫應(yīng)答第46頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四瞬時(shí)固有免疫應(yīng)答階段

發(fā)生于感染0-4小時(shí)之內(nèi)（屏障作用、巨噬細(xì)胞的作用、補(bǔ)體激活、中性粒細(xì)胞的作用）；早期固有免疫應(yīng)答階段

發(fā)生于感染后4-96小時(shí)（巨噬細(xì)胞募集、活化，擴(kuò)大機(jī)體固有免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)；B-1細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞和γδT細(xì)胞活化）；適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段

發(fā)生于感染96小時(shí)后，誘導(dǎo)T細(xì)胞活化（活化的巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞）。一、固有免疫應(yīng)答作用時(shí)相第47頁，共52頁，2023年，2月20日，星期四1、固有免疫細(xì)胞的識別特點(diǎn)無特異性抗原識別受體，通過PRR與PAMP進(jìn)行識別；2、固有免疫細(xì)胞的應(yīng)答特點(diǎn)在趨化因子或炎性介質(zhì)作用下，固有免疫細(xì)胞