藥物對心血管毒性課件

藥物對心血管系統(tǒng)的毒性作用新藥臨床前一般藥理學研究內(nèi)容的要求，主要體現(xiàn)在：1、精神神經(jīng)系統(tǒng)2、心血管系統(tǒng)心率、心電、血壓。綜合評價藥物對心血管系統(tǒng)的影響。3、呼吸系統(tǒng)心臟的生理一、泵血功能心率對心輸出量的影響二、心肌的生物電現(xiàn)象和生理特性心肌的生理特性心肌細胞生理特性：（1）自律性組織、細胞能夠在沒有外來刺激的條件下，自動地發(fā)生節(jié)律性心奮的特性，具有自動節(jié)律性的組織或細胞——自律組織自律細胞心臟始終是依照當時情況下自律性最高的部位所發(fā)出的興奮情況進行活動。正常情況下，竇房結(jié)的自律性最高它自動產(chǎn)生的興奮向外擴布，依次激動心房肌、房室交界，房室束、心室內(nèi)傳導組織和心室肌，引起整個心臟興奮和收縮。正常起博點非自律細胞自律細胞潛在起博點異位起博點：竇房結(jié)以外的自律組織成為節(jié)律性最高的部位而跳動，異常起博部位。心肌的生理特性(3)興奮性

所有心肌細胞都具有興奮性（受到刺激時產(chǎn)生興奮的能力）（4）收縮性

是指心肌能夠在肌膜動作電位的觸發(fā)下產(chǎn)生收縮反應的特性，以收縮蛋白之間的生物轉(zhuǎn)化和生物物理反應為基礎，是心肌的一種機械特性。

心肌細胞的結(jié)構(gòu)特點：與骨骼肌相比，有更多的線粒體。心肌易受影響的兩個機制：1、能量的利用：2、細胞內(nèi)鈣離子的移動：

二、毒性作用（一）、動脈粥樣硬化（二）、心肌炎（三）、心包炎（四）、心肌?。ㄎ澹?、對核酸合成的影響（六）、心跳驟停（七）、心律失常（八）、心肌缺血與心肌梗死（九）、心瓣膜損害（十）、心絞痛（十一）、血管病變（十二）、高血壓癥（十三）、低血壓癥（十四）、尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速心肌毒性作用·心肌炎·心包炎·心肌病·對核酸合成的影響·心跳驟停·心瓣膜損害·心肌缺血與心肌梗死·心絞痛血管毒性作用·動脈粥樣硬化·血管病變·高血壓癥·低血壓癥心律失?！ば穆墒С！ぜ舛伺まD(zhuǎn)性室性心動過速二、毒性作用心肌炎心肌炎（myocarditis）：是由各種原引起的心肌局限性或彌漫性炎癥。主要包括病毒、細菌、寄生蟲、免疫反應性心肌炎。藥物可引起變態(tài)反應性心肌炎，如磺胺、青霉素、四環(huán)素、鏈霉素、金霉素、保泰松、消炎痛、抗抑郁藥（阿密曲替林）及抗癲癇藥（苯妥英鈉）等。病變主要累及左心室、室間隔、常為間質(zhì)性心肌炎，使心肌細胞壞死、淋巴細胞、漿細胞和嗜酸性粒細胞的浸潤。心包炎·藥物性狼瘡時，也有心包炎局部表現(xiàn)?！と魏文芤鹦募⊙椎乃幬镆材芤鹦陌住！で嗝顾剡^敏?！ぜ谆溄前泛推绽鍫枺ㄐ牡脤帲盒陌w維化心肌病啤酒性心肌病

鈷：啤酒的發(fā)泡穩(wěn)定劑嚴重的致死性心肌病機制：1、干擾三羧酸循環(huán)

2、鈣在線粒體內(nèi)的蓄積鈷為人體必需的微量元素之一。構(gòu)成維生素B12的成分之一。對核酸合成的干擾抗腫瘤藥：阿霉素、柔紅霉素、多柔比星、環(huán)磷酰胺、5氟尿嘧啶。臨床表現(xiàn)：心衰柔紅霉素：對心臟有直接毒性心跳驟停原發(fā)性：直接或間接作用于心臟的藥物如奎尼丁、洋地黃、依米丁、巴比妥類、氯喹、普魯卡因酰氨、麻醉劑、安眠藥、氨茶堿等，中毒后都能引起不同程度的心肌損害，嚴重時心跳驟停。繼發(fā)性：青霉素的過敏性休克等。其他：高血壓和低血壓等心瓣膜損害1、甲基麥角胺：5-HT拮抗藥、用于偏頭痛的治療。不良反應：心內(nèi)膜纖維化、心肌梗死、心瓣膜損害。每日藥量和每周總藥量有限制。2、芬氟拉明、芬特明：食欲抑制劑?？芍露獍?、主動脈瓣、三尖瓣疾病。病人出現(xiàn)二尖瓣拉長、增厚、變白和發(fā)亮。

心絞痛、心肌缺血與心肌梗死?心絞痛是冠狀動脈供血不足、心肌暫時缺血和缺氧所引起的癥狀，是冠心病的主要臨床表現(xiàn)。?其誘發(fā)因素頗多。?藥物包括治療心絞痛的藥物，由于自身的藥理作用或應用不當（劑量過大或驟然停藥）也可引起心絞痛。導致心絞痛的藥物：1.硝酸甘油是治療和預防心絞痛的首選藥物。用量過大：加劇心絞痛。長期或大量使用，驟然減量或停藥可誘發(fā)心絞痛、急性心肌梗死和猝死。2.鈣拮抗劑·作用機制：Ca2+內(nèi)流阻滯劑；降低血壓，增加冠狀動脈血供，抑制心肌收縮、降低心肌耗氧量；·長期應用可使細胞內(nèi)鈣耗竭，突然停藥可使鈣進入細胞內(nèi)增加，引起冠狀動脈及全身血管痙攣。導致心絞痛的藥物：3.血管擴張藥·藥物：潘生丁、心可定、罌粟堿、氨茶堿、維拉帕米；·擴張小血管，血流再分配，有擴冠和降壓的作用；·正常小動脈擴張較缺血區(qū)小動脈明顯，能誘發(fā)或加重心絞痛。導致心絞痛的藥物：4.乙酰水楊酸（ASA、阿司匹林）小劑量：抑制血小板環(huán)氧酶→減少血小板中血栓素A2(TXA2）的生成→影響血小板的聚集及抗血栓形成→抗凝作用。50-100mg/日大劑量：抑制血管壁中PG合成酶→減少前列環(huán)素(PGI2）→促進血栓形成→促凝作用。4g/日導致心絞痛的藥物：5.抗高血壓藥藥物：肼苯達嗪、哌唑嗪、二氮嗪作用：反射性引起交感神經(jīng)興奮性增強降低冠狀動脈灌注壓心肌缺氧誘發(fā)或加重心絞痛導致心絞痛的藥物：6.擬交感胺藥冠狀動脈含有大量的a腎上腺素受體，興奮此類受體的藥物能引起冠狀動脈收縮，而誘發(fā)或加重心絞痛例：可卡因

苯丙胺多巴胺導致心絞痛的藥物：7.抗交感胺藥代表藥：普萘洛爾；作用：b受體阻滯藥；突然停藥心率加快心肌耗氧量增加供氧相對不足心絞痛、心肌梗死、猝死導致心絞痛的藥物：8.洋地黃類增強心肌收縮力興奮副交感神經(jīng)冠狀動脈收縮誘發(fā)心絞痛導致心絞痛的藥物：9.雌激素雌激素冠狀動脈平滑肌張力增強增加凝血因子的活性，促進血液凝固誘發(fā)心絞痛（口服避孕藥）導致心絞痛的藥物：吲哚美辛:非選擇性環(huán)氧酶抑制藥，抗炎解熱藥作用比阿斯匹林強，但不良反應多。可引起心絞痛和心肌梗死。腦垂體后葉素：長春新堿：二甲麥角新堿：吩噻嗪：10.其他導致心絞痛的藥物：心律失常心律失常（cardiacarrhythmias）：心臟激動的頻率和節(jié)律、激動傳導的順序或速度發(fā)生異常，引起不正常的心臟節(jié)律。心律失常分類（1）竇房結(jié)心律失常：竇性心動過速、竇性心動過緩、竇性停博、竇性心律不齊、竇房阻滯。（2）異位心律：?房性期前收縮、房性心動過速、心房撲動、心房顫動；?室性期前收縮、室性心動過速、心室撲動、心室顫動；?傳導阻滯。關于藥物致心律失?！し灿须娚碜饔玫乃幬铮缈剐穆墒СＫ?、洋地黃毒甙、抗膽堿酯酶藥及抗精神病藥均可致心律失常?！に幬镏滦穆墒СＲ话慵粗钙湔T發(fā)或加重室性心律失常、嚴重者可引起尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速（TdP）及阿斯綜合征（ASS）而猝死。·藥物致心律失常是許多藥源性猝死事故的重要原因。（1）目前臨床應用的四類抗心律失常藥都有致心律失常病例。1.抗心律失常藥致心律失常誘發(fā)心律失常的藥物類別藥理學作用代表藥ⅠA抑制快速動作電位爆發(fā)和降低傳導速度（鈉通道阻斷）及顯著延長復極化過程（鉀通道阻斷）奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺ⅠB抑制異常組織快速動作電位的爆發(fā)（正常組織不起作用），加速復極化美心律、利多卡因、妥卡尼ⅠC顯著抑制快速動作電位的爆發(fā)，降低傳導速度（鈉通道阻斷），但對復極化過程不起作用（少或無鉀通道阻斷）普羅帕酮、恩卡胺、氟卡胺Ⅱ阻斷β-腎上腺素受體普萘洛爾、美托洛爾、阿替洛爾Ⅲ主要阻斷鉀通道和減緩復極化（少或無鈉通道阻斷）索他洛爾、胺碘酮、溴芐乙銨Ⅳ阻斷L型鈣通道維拉帕米、硫氮卓酮、硝苯地平抗心律失常藥分類（2）抗心律失常藥致心律失常的危險性?抗心律失常作用與致心律失常作用成正比：如氟卡胺。?心律失常危險性越大，致心律失常的發(fā)生率越高。?左心室功能越差，致心律失常的發(fā)生率越高。（3）藥物及其所致心律失常的類型?緩慢性心律失常：?QT間期延長：?室性心律失常：（4）原因?一般與抗心律失常藥使局部傳導減慢、不應期和復極時間延長有關。?還與下列因素有關：①藥物選擇不當；②劑量過大；③個體差異；④變態(tài)反應；⑤聯(lián)合用藥不當；⑥電解質(zhì)失衡（低血鉀、低血鎂、高血鈣）。2、洋地黃類致心律失常?洋地黃類藥物中毒時，約80％-90％可出現(xiàn)心律失常，表現(xiàn)多樣性。?中毒的特征：室性顫動伴室性期前收縮成對出現(xiàn)時。?中毒致死的原因多為心室纖顫。?洋地黃類藥物中毒絕大多數(shù)發(fā)生在正常用量范圍內(nèi)，由其促發(fā)因素所致。?促發(fā)因素，如低血鉀（心電圖大U波）、低血鎂、高血鈣、甲狀腺功能減退及藥物相互作用的不良影響等。?立即停藥并根據(jù)具體病情補鉀、補鎂和選用對癥的抗心律失常藥治療。3、抗膽堿酯酶藥?如新斯的明、吡斯的明等過量中毒時。乙酰膽堿酯酶抑制，乙酰膽堿蓄積。?可引起竇性心動過緩、竇房傳導阻滯、竇性靜止、交界性心律和房室傳導阻滯等。?多見于同時聯(lián)合應用洋地黃類、鈣拮抗劑或b受體阻滯劑的患者；和急性心梗或缺血、頸動脈綜合征、竇房綜合征即傳導系統(tǒng)炎癥的患者。4、抗精神病藥?吩噻嗪類、苯二氮zhuo類及三環(huán)類抗抑郁藥對心臟有奎尼丁樣作用。?QT和PR間期延長。?表現(xiàn)為多種類型的心律失常，特別是QT間期延長可致尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速而至猝死。?應用注意：合并心臟功能不全的精神病患者易致室性心律失常或猝死。動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化：是一組動脈的硬化性疾病。主要指主動脈粥樣硬化、冠狀動脈粥樣硬化、腦動脈粥樣硬化、腎動脈粥樣硬化、四肢動脈粥樣硬化。如二硫化碳可引起全身動脈粥樣硬化，主要是由于脂質(zhì)代謝紊亂，使血液中膽固醇濃度升高。血管病變1.麥角堿：2.口服避孕藥：3.心得靜和心得平：4.氯丙嗪：5.其他：高血壓癥1.擬交感胺藥腎上腺素、去甲腎上腺素和去氧腎上腺素等血管收縮藥，靜滴可糾正低血壓癥；但用量和滴速不當又可導致高血壓癥。2.類固醇如皮質(zhì)激素、避孕藥和生胃酮等3.降血壓藥甲基多巴、胍乙定、異喹胍和芐胍等降壓藥，靜注產(chǎn)生降壓作用前血壓會暫時升高。4.β-受體阻滯劑低血壓癥?治療心血管疾病的藥物是臨床最常見的致低血壓的藥物，其次是中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)抑制藥。急劇降低血容量和引起過敏反應的藥物也可導致低血壓。1、血管擴張藥?硝酸甘油：劑量過大或?qū)υ撍幟舾行愿哒撸?亞硝酸異戊酯：?硝普納：?其他：硝苯地平、異三梨酯2、中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)抑制藥?氯丙嗪靜滴：?可樂定：體位性低血壓3、其他?維拉帕米：抑制心肌收縮力二、心血管毒性反應及機制

（一）心臟毒作用機制1.干擾心肌細胞代謝干擾或阻斷心肌細胞的物質(zhì)代謝和能量代謝。2.心肌受體和遞質(zhì)的改變苯可使心肌β受體興奮，改變其傳導引起