硝酸酯在心血管疾病中的應(yīng)用

硝酸酯在心血管疾病中應(yīng)用的專家共識VIP病房陳璟2011年6月23日精選課件硝酸酯的藥理學(xué)特性硝酸酯在心血管疾病中的應(yīng)用推薦硝酸酯的耐藥性和預(yù)防方法硝酸酯的不良反應(yīng)硝酸酯的禁忌癥精選課件一、硝酸酯的藥理學(xué)特性（一）作用機制硝酸酯是非內(nèi)皮依賴的血管擴張劑，進入血循環(huán)后，通過特異性代謝酶轉(zhuǎn)化為NO，與血管平滑肌細胞膜上的NO受體結(jié)合后，激活細胞內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶，使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）濃度增加，鈣離子濃度降低，引起血管平滑肌舒張。精選課件硝酸酯的作用機制與以下環(huán)節(jié)相關(guān)：1、降低心肌耗氧量：擴張靜脈，減少回心血量，降低心臟前負荷和室壁張力；擴張外周小動脈，使動脈血壓和心臟后負荷下降。2、擴張心外膜狹窄的冠狀動脈和側(cè)枝循環(huán)血管，使冠脈血流重新分布，增加缺血區(qū)域的血流供應(yīng)。精選課件3、降低肺靜脈壓和肺毛細血管鍥壓，增加左心衰患者的每搏輸出量和心輸出量，改善心功能。4、抗血小板聚集、抗栓、改善內(nèi)皮功能和主動脈順應(yīng)性等機制，亦可能在硝酸酯的抗缺血和改善心功能等作用中發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。（二）硝酸酯的藥代動力學(xué)特點目前常用的硝酸酯包括：短效的硝酸甘油、長效的硝酸異山梨酯以及5-單硝酸異山梨酯。短效制劑用于終止缺血發(fā)作，長效為預(yù)防缺血發(fā)作。精選課件1、硝酸甘油硝酸酯的代表藥物，易從口腔黏膜、胃腸道及皮膚吸收，有舌下含片、靜脈、口腔噴劑及透皮貼等劑型。舌下含服吸收迅速完全，生物利用度可達80%，2-3分鐘奇效，5分鐘達最大效應(yīng)，作用持續(xù)20-30分鐘，半衰期數(shù)分鐘?？诜o藥生物利用度不足10%。硝酸甘油含片性質(zhì)不穩(wěn)定，有效期3個月，避光保存于密閉的棕色玻璃瓶中。如果舌下粘膜明顯干燥，需水或鹽水濕潤，否則含化無效。含服時盡可能取坐位，以免加重低血壓反應(yīng)。對心絞痛發(fā)作頻繁者，可于大便或用力勞動前5-10分鐘預(yù)防性含服。精選課件靜脈滴注硝酸甘油起效迅速，代寫清除快，劑量易于控制和調(diào)整，在急性心機缺血發(fā)作、急性心衰、肺水腫等治療中占重要地位。但大量或連續(xù)使用可導(dǎo)致耐藥，故應(yīng)小劑量、間斷給藥。長期使用后需停藥時，應(yīng)逐漸減量，以免發(fā)生反跳性心絞痛。因藥物過量導(dǎo)致低血壓時，應(yīng)太高雙下肢，增加靜脈回流，必要時補充血容量和/或使用β-腎上腺素受體激動藥。精選課件2、硝酸異山梨酯常用劑型：口服平片、緩釋片、含片及靜脈制劑口服吸收完全，肝臟首關(guān)清除明顯，生物利用度20%-25%，平片15-40min起效，持續(xù)2-6h。緩釋片60min起效，持續(xù)12h。含服生物利用度60%，2-5min起效，15min達最大效應(yīng)，持續(xù)1-2h。其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排出，不能經(jīng)血液透析清楚。靜脈注射、舌下含服與口服的半衰期分別為20min、1h、4h。

精選課件3、5-單硝酸異山梨酯新一代硝酸酯藥物，臨床劑型為口服平片與緩釋片，胃腸道吸收完全，無肝臟首關(guān)消除效應(yīng)，生物利用度近100%，不需經(jīng)肝臟代謝直接發(fā)揮藥理學(xué)作用。平片30-60min起效，持續(xù)3-6h，緩釋片60-90min起效，持續(xù)12h，半衰期4-5h。肝病患者無藥物蓄積現(xiàn)象，腎功能受損對本藥清除無影響，可由血液透析清除。精選課件二、硝酸酯在心血管疾病中的應(yīng)用推薦（一）、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病1、急性冠脈綜合征在急性ST段抬高、非ST段抬高型心梗、不穩(wěn)定型心絞痛中使用方法相似。無禁忌者應(yīng)立即舌下含服0.3-0.6mg，每5min重復(fù)一次，總量不超過1.5mg，同時評估靜脈用藥的必要性。在最初24-48h內(nèi)，進行性缺血、高血壓、肺水腫可靜滴硝酸甘油，起始量5-10ug/min，每3-5min以5-10ug/min遞增，最大量不超過200ug/min。精選課件劑量的調(diào)整根據(jù)缺血癥狀和體征的改善及是否達到血壓效應(yīng)。缺血癥狀體征一旦改善，則無需增加劑量，否則逐漸遞增劑量至血壓效應(yīng)。既往血壓正常者收縮壓不低于110mmHg以下，基礎(chǔ)為高血壓者，平均動脈壓的下降幅度不超過25%。連續(xù)靜滴24小時可產(chǎn)生耐藥，如需長時間用藥，應(yīng)小劑量間斷給藥。缺血一旦緩解，應(yīng)逐漸減量，并向非耐藥型的口服劑型過渡。

精選課件在應(yīng)用硝酸酯抗缺血的同時，應(yīng)盡可能加用改善預(yù)后的β受體阻滯劑和/或ACEI。當出現(xiàn)血壓下降等限制上述藥物合用的情況時，應(yīng)首先停用硝酸酯，為β受體阻滯劑或ACEI的使用提供空間。2、慢性穩(wěn)定型心絞痛治療首選β受體阻滯劑，存在禁忌證或單藥療效欠佳時，可使用硝酸酯及或鈣通道阻滯劑。精選課件臨床實踐中，常聯(lián)合用藥抗心絞痛治療。硝酸酯與β受體阻滯劑聯(lián)合可取長補短。硝酸酯在降血壓和心臟后負荷后，可反射性增加交感活性，使心肌收縮力增強，心率增快，消弱了其降低心肌耗氧量的作用，而β受體阻滯劑可抵消這一副作用。β受體阻滯劑通過抑制心肌收縮力，減慢心室率等，可顯著降低心肌耗氧量，但心率減慢伴隨舒張期延長，回心血量增加，使舒末容積和室壁張力增加，部分抵消了其降低心肌耗氧的作用，而硝酸酯擴張靜脈血管，使回心血量減少，可克服這一不利因素。因此兩者合用可發(fā)揮更大的抗缺血效應(yīng)。精選課件精選課件3、無癥狀心肌缺血以老年、糖尿病、女性及合并心衰時多見。大量研究證明，頻繁發(fā)作的一過性心肌缺血是急性冠脈綜合征近期和遠期不良預(yù)后的一個顯著獨立預(yù)測因素，可使死亡、再梗、再次血管重建術(shù)的危險增加3-5倍。因而，在臨床實踐中，尤其針對高?；颊咧贫ㄔ\斷和治療策略時，應(yīng)重點考慮患者是否存在缺血的客觀依據(jù)，而非臨床癥狀及背景治療情況。即使患者已實施了溶栓或PCI等血管重建術(shù)，無論是否有癥狀，均應(yīng)使用β受體阻滯劑、硝酸酯和或鈣通道阻滯劑等進行長期的抗缺血治療。精選課件（二）、心力衰竭1、慢性心力衰竭在β受體阻滯劑、ACEI或ARB及利尿劑等標準治療的基礎(chǔ)上，對仍有明顯充血性癥狀的慢性收縮性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以減輕靜息或活動時的呼吸困難癥狀，改善運動耐量。大規(guī)模隨機臨床試驗已證實了硝酸異山梨酯與肼苯噠嗪聯(lián)合應(yīng)用可降低慢性收縮性心衰患者的病死率。精選課件目前指南推薦，左室射血分數(shù)≤40%的中重度心衰患者，在β受體阻滯劑、ACEI或ARB和利尿劑標準治療基礎(chǔ)上，如仍存在明顯的臨床癥狀，可加用硝酸異山梨酯與肼苯噠嗪改善癥狀。對因低血壓或腎功能不全無法耐受ACEI或ARB的有癥狀心衰患者，可選用硝酸異山梨酯與肼苯噠嗪作為替代治療。硝酸酯亦可減輕左室射血分數(shù)正常的舒張性心功能不全患者的呼吸困難癥狀。精選課件2、急性心力衰竭靜脈使用硝酸甘油，主要通過擴張靜脈血管，降低心臟前負荷而迅速減輕肺淤血，尤其適用于高血壓、冠狀動脈缺血和重度二尖瓣關(guān)閉不全者。一般10-20ug/min為起始量，最高增至200ug/min。（三）、高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓以5ug/min起始，嚴密監(jiān)測血壓，逐漸遞增劑量，上限為100ug/min。尤其適用于冠脈缺血伴高血壓危象者，切忌使血壓急劇過度下降。精選課件三、硝酸酯的耐藥性和預(yù)防方法（一）、定義、分類硝酸酯的耐藥性：指連續(xù)使用硝酸酯后血流動力學(xué)和抗缺血效應(yīng)的迅速減弱乃至消失的現(xiàn)象。分為假性耐藥：發(fā)生于短期（1天）連續(xù)使用后。血管性耐藥：發(fā)生于長期（3天以上）連續(xù)使用后引起血管結(jié)構(gòu)和功能的改變交叉性耐藥：使用一種硝酸酯后，抑制或削弱其他硝酸酯或NO供體性血管擴張劑等的作用。精選課件（二）、預(yù)防方法1、小劑量、間斷使用靜脈硝酸甘油及硝酸異山梨酯，每天提供10-12小時無藥期。2、每天使用12小時硝酸甘油透皮貼劑后及時撤除。3、偏心方法口服給藥，保證10-12小時無硝酸酯濃度期或低硝酸酯濃度期。4、有研究表明，β受體阻滯劑ACEI、ARB、他汀類及肼苯噠嗪的使用，可能對預(yù)防硝酸酯的耐藥性有益，又是改善冠心病及心衰預(yù)后的重要藥物，故提倡聯(lián)合使用。精選課件精選課件四、硝酸酯的不良反應(yīng)（1）、頭痛：常見，呈劑量和時間依賴性，減小初始劑量后可明顯減少頭痛的發(fā)生率。阿司匹林可使之有效緩解，頭痛的消失并不意味著抗心肌缺血效應(yīng)的減弱或消失。（2）、面部潮紅（3）、低血壓（4）、舌下含服可引起口臭（5）、少見皮疹（6）、長期大劑量使用可罕見高鐵血紅蛋白血癥精選課件五、禁忌癥（1