藥物合成教學(xué)資料 ?；磻?yīng)

?；磻?yīng)

AcylationReaction

第三章精選課件酰化反應(yīng)的概念在有機物分子結(jié)構(gòu)中的碳、氮、氧或硫等原子上導(dǎo)入?；姆磻?yīng)稱為酰化反應(yīng)，酰化反應(yīng)的產(chǎn)物分別是酮（醛）、酰胺、酯或硫醇酯Y=C,N,O,S精選課件酰化劑被?；锂a(chǎn)物Y=C烴N胺O醇S硫醇酮（醛）酰胺硫醇酯酯精選課件酰化劑Z=X酰鹵（酰氯、酰溴）酸酐OH羧酸OR酯NH2

NHRNR2酰胺精選課件?；磻?yīng)的分類按被?；锓诸惏歹；鶎?dǎo)入方式分類O原子酰化S原子?；疦原子?；疌原子酰化直接?；g接酰化精選課件第一節(jié)?；磻?yīng)機理（1）單分子歷程當(dāng)酰化劑?；芰?，而被?；锓磻?yīng)活性弱（親核性）時，按該歷程進行Friedel–Crafts反應(yīng)按該歷程精選課件（2）雙分子歷程---加成消去大部分酰化反應(yīng)按該歷程進行精選課件（3）?；瘎；芰娙蹴樞虺Ｒ婖；瘎；芰娙蹴樞?A)羰基碳原子的正電性越強，?；芰υ綇娔芰εc其共軛酸HZ的酸性相一致。(B)Z的離去能力越強?；芰υ綇姟的離去(C)R1的空間位阻（取代基體積）越大，酰化能力越弱精選課件（4）被?；锏幕钚员货；锏挠H性越強越易被?；H核性堿性堿性越強，親核性越強空間位阻位阻越小，親核性越強精選課件第二節(jié)氧原子上的?；磻?yīng)（酯化反應(yīng)）一、醇的O-?；磻?yīng)1.羧酸為?；瘎?）反應(yīng)通式精選課件（2）反應(yīng)機理精選課件（3）影響因素①羧酸結(jié)構(gòu)的影響i誘導(dǎo)效應(yīng)的影響當(dāng)羰基的α位上帶有吸電子基團時，由于吸電子效應(yīng)使羰基碳的電正性增加，有利于酰化反應(yīng)的時行；當(dāng)羰基的α位上帶有給電子基團時，由于給電子效應(yīng)使羰基碳的電正性減弱，不利于?；磻?yīng)的時行精選課件ii共軛效應(yīng)的影響共軛效應(yīng)通過共軛結(jié)構(gòu)來傳遞吸電子基團或給電子基團的誘導(dǎo)效應(yīng)影響羰基碳的電正性iii立體效應(yīng)與羧基相連的取代基體積越大，越不利于?；磻?yīng)，反之，與羧基相連的取代基體積越小，越有利于?；磻?yīng)精選課件②醇結(jié)構(gòu)的影響i.立體效應(yīng)與醇羥基相連的取代基體積越大，越不利于?；磻?yīng)，反之，與醇羥基相連的取代基體積越小，越有利于酰化反應(yīng)精選課件ii.電子效應(yīng)的影響醇羥基的α位連有吸電子基團時，通過吸電子效應(yīng)使醇羥基氧原子上的電子云密度降低，從而減弱醇的親核性，不利于酰化反應(yīng)反之，醇羥基的α位連有給電子基團時，通過給電子效應(yīng)使醇羥基氧原子上的電子云密度增加，從而增強醇的親核性，有利于?；磻?yīng)精選課件③催化劑的影響i.用來提高羧酸反應(yīng)活性的催化劑(a)質(zhì)子酸精選課件(b)Lewis酸精選課件(c)Vesley法以強酸型離子交換樹脂加硫酸鈣為催化劑特點：催化能力強，收率高，條件溫和(d)DCC法N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺N,N'-dicyclohexylcarbodiimide精選課件(酸酐)比羧酸的?；芰Ω鼜娋x課件優(yōu)點：條件溫和，收率高、立體選擇性強缺點：價格貴精選課件ii.用來提高醇反應(yīng)活性的催化劑偶氮二羧酸二乙酯;DiethylAzodicarboxylateDEADPPh3精選課件精選課件(4)應(yīng)用特點①伯醇酯的制備精選課件②仲醇酯的制備薄荷醇精選課件③叔醇酯的制備精選課件④內(nèi)酯的制備同一分子結(jié)構(gòu)中如果同時存在羧基和羥基，兩者的位置合適（可以形成穩(wěn)定的環(huán)）可以分子內(nèi)?；蓛?nèi)酯分子內(nèi)反應(yīng)優(yōu)先于分子間反應(yīng)精選課件2.羧酸酯為酰化劑(1)反應(yīng)通式酯交換精選課件（2）反應(yīng)機理①酸催化增強羧酸酯的活性酸增強了羧酸酯羰基碳的正電性精選課件②堿催化增強了醇的親核性增強醇的活性精選課件（3）影響因素①羧酸酯結(jié)構(gòu)的影響R基團的影響如a位有吸電子基團，將增強其活性ii.R1基團的影響由于空間位阻效應(yīng)，體積小的短鏈的羧酸乙酯、甲酯，更常用

R1OH酸性越強，其離去能力越強。酯的?；芰υ綇娋x課件②醇結(jié)構(gòu)的影響醇作為被?；?，其影響與前面所講的被?；锘钚杂绊懸蛩匾恢戮x課件（4）應(yīng)用特點主要學(xué)習(xí)三個活性酯的應(yīng)用i.羧酸硫醇酯精選課件ii.羧酸吡啶酯精選課件精選課件iii.羧酸三硝基苯酯精選課件3.酸酐為酰化劑（1）反應(yīng)通式精選課件（2）反應(yīng)機理①質(zhì)子酸催化精選課件②Lewis酸催化精選課件③堿催化精選課件堿可以增加醇的活性（親核性），中和反應(yīng)產(chǎn)生的酸，使反應(yīng)平衡右移吡啶類堿還具有活化酸酐的作用精選課件(3)影響因素①酸酐結(jié)構(gòu)的影響?；瘎┑幕钚寓诖呋瘎┑挠绊慽.酸類催化劑質(zhì)子酸：H2SO4,p-TsOH,HClO4Lewis酸：BF3,ZnCl2,AlCl3,CoCl2精選課件ii.堿類催化劑Et3N,AcONaPyDMAPPPy精選課件(4)反應(yīng)特點①單一酸酐為酰化劑的?；磻?yīng)Ac2O,(CH3CH2CO)2O,(PhCO)2O常見精選課件精選課件②混合酸酐為?；瘎┑孽；磻?yīng)i.羧酸-三氟乙酸混合酸酐精選課件ii.羧酸-磺酸混合酸酐精選課件精選課件精選課件iii.羧酸-磷酸混合酸酐精選課件精選課件4.酰氯為?；瘎?）反應(yīng)通式精選課件③堿催化堿可以增加醇的活性（親核性），中和反應(yīng)產(chǎn)生的酸，使反應(yīng)平衡右移精選課件吡啶類堿還具有活化酰氯的作用精選課件②Lewis酸催化精選課件（3）影響因素①酰氯結(jié)構(gòu)的影響電子效應(yīng)空間效應(yīng)②催化劑的影響有機堿：Py,Et3N,無機堿：NaOH,KOH,Na2CO3,K2CO3精選課件（4）應(yīng)用特點①選擇性?；痠.1,2-二醇的酰化反應(yīng)精選課件ii.非1,2-二醇的?；磻?yīng)Collidine2,3,5-三甲基吡啶精選課件②仲醇的酰化佐匹克隆精選課件③叔醇的?；尤階g+、Li+鹽，提高收率六甲基磷酰三胺(HMPA)精選課件（1）反應(yīng)通式（2）反應(yīng)機理二、酚的O-酰化酰氯酸酐精選課件（3）影響因素酚結(jié)構(gòu)的影響酚是芳基醇須用強?；瘎?酰氯、酸酐、活性酯精選課件（4）應(yīng)用特點①酰氯為?；瘎┏Ｓ肗aOH,Na2CO3,AcONa,Et3N,Py等堿作為縛酸劑或催化劑精選課件②酸酐為酰化劑精選課件③酚羥基的選擇性?；疉c-TMH3-乙酰基-1,5,5,-三甲基乙內(nèi)酰脲酚羥基乙?；x課件可以用堿先把酚羥基轉(zhuǎn)化為氧原離子，提高其親核性，再進行?；x課件第三節(jié)氮原子上的?；磻?yīng)一、脂肪胺的N-酰化反應(yīng)1.羧酸為?；瘎?）反應(yīng)通式精選課件(2)反應(yīng)機理精選課件由于胺具有堿性，可以與羧酸成鹽成鹽后，胺的親核性減弱。一般不宜用羧酸為?；瘎Π愤M行直接酰化把羧酸轉(zhuǎn)化為活性成分，?；瘲l件溫和，產(chǎn)率較高高溫下，銨鹽會分解精選課件（3）應(yīng)用特點①DCC為催化劑的?；磻?yīng)精選課件BDP苯并三唑基磷酸二乙酯②羧酸-磷酸混合酸酐介導(dǎo)的?；磻?yīng)精選課件精選課件2.羧酸酯為酰化劑（1）反應(yīng)通式精選課件（2）反應(yīng)機理精選課件(3)應(yīng)用特點①羧酸甲酯、乙酯的應(yīng)用羧酸甲酯、乙酯的活性相對較高，易得為什么不?；u基精選課件②活性酯頭孢吡肟精選課件酸酐為?；瘎?）反應(yīng)通式精選課件(2)反應(yīng)機理①無催化胺的自身催化精選課件(3)應(yīng)用特點①單一酸酐的應(yīng)用精選課件②混合酸酐i.羧酸-磷酸混合酸酐精選課件ii.羧酸-碳酸混合酸酐精選課件4.酰氯為?；瘎?）反應(yīng)通式精選課件(2)反應(yīng)機理精選課件(3)應(yīng)用特點①有機堿作縛酸劑縛酸劑：堿可以促使反應(yīng)平衡右移避免酸HX與被?；颮1R2NH結(jié)合降低其親核性精選課件吡啶類有機堿不僅可以作為縛酸劑，還具有催化作用精選課件②無機堿作縛酸劑NaOH,Na2CO3,NaOR精選課件須用強?；瘎?酰氯、酸酐、活性酯二、芳胺的N-?；磻?yīng)存在p-p共軛，使N原子上的電子云分散到苯環(huán)上，電子去密度降低，親核性減弱精選課件（1）反應(yīng)通式(2)反應(yīng)機理精選課件（3）影響因素①酰化劑②芳胺結(jié)構(gòu)的影響電子效應(yīng)立體效應(yīng)電子效應(yīng)立體效應(yīng)精選課件（4）應(yīng)用特點①酰氯為?；瘎┚x課件②酸酐為酰化劑精選課件精選課件③活性酯為?；瘎┚x課件第四節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)一、芳烴C-?；?.Friedel-Crafts反應(yīng)（1）反應(yīng)通式精選課件(2)反應(yīng)機理精選課件（4）應(yīng)用特點①脂-芳酮的制備精選課件②脂-芳雜酮的制備③二芳基酮的制備精選課件④分子內(nèi)的Frieldel-Crafts酰化反應(yīng)精選課件2.Hoesch反應(yīng)（1）反應(yīng)通式精選課件(2)反應(yīng)機理精選課件(3)影響因素①被?；镫娮用芏雀叩姆辑h(huán)或芳雜環(huán)供電子基多取代的芳環(huán)供電子基單取代的芳環(huán)需強活性的腈精選課件②腈結(jié)構(gòu)的影響α-碳上吸電子基越多，腈的活性越高③催化劑Lewis酸：AlCl3,ZnCl2,FeCl3,BX3精選課件(4)應(yīng)用特點①二元酚（醚），三元酚（醚）的反應(yīng)被?；锘钚愿?，產(chǎn)率也高精選課件②一元酚(醚）、苯胺的反應(yīng)精選課件③芳香腈為?；瘎┑姆磻?yīng)精選課件3.Gattermann反應(yīng)是Hoesch反應(yīng)的特例精選課件4.Vilsmeier-Haack反應(yīng)（1）反應(yīng)通式精選課件(2)反應(yīng)機理精選課件（3）應(yīng)用特點①芳醛的制備②芳雜醛的制備精選課件③其它N,N’-雙取代的甲酰胺的應(yīng)用精選課件5.Reimer-Tiemann反應(yīng)(1)反應(yīng)通式精選課件反應(yīng)機理（2）精選課件(3)應(yīng)用特點對位羥基芳醛的制備β-環(huán)糊精精選課件二、烯烴的C-?；?）反應(yīng)通式(2)反應(yīng)機理精選課件(2)反應(yīng)機理?；〈俚奶荚泳x課件（3）應(yīng)用特點①α,β-不飽和酮的制備精選課件②分子內(nèi)的酰化反應(yīng)精選課件三、羰基化合物α位的C-?；?.活潑亞甲基化合物的C-酰化（1）反應(yīng)通式X,Y至少有一個為吸電子基團精選課件（2）反應(yīng)機理精選課件（3）影響因素①活潑亞甲基化合物的影響X,Y的吸電子能力越強，形成的負(fù)碳離子的負(fù)電荷越分散，負(fù)碳離子越穩(wěn)定，反應(yīng)平衡向右的趨勢越大負(fù)碳離子越易形成，意味著其上的氫離子越易離去，即酸性越強，故可用酸性衡量亞甲基的活潑程度精選課件X,Y=NO2,CHO,COR,COOR,CN,CONHR②?；瘎┑挠绊戸Ｂ?，酸酐，酯，活性酰胺③催化劑的影響堿，所用堿的堿性視亞甲基的酸性而定，X,Y的吸電子能力越弱，所需堿的堿性越強精選課件（4）應(yīng)用特點①β-酮酸酯的制備精選課件②不對稱酮的制備精選課件2.Claisen反應(yīng)和Dieckmann反應(yīng)（1）反應(yīng)通式酯為?；瘎┚x課件（2）反應(yīng)機理后處理有時不存在這種情況精選課件(3)影響因素①酯結(jié)構(gòu)的影響如果兩種都含有α活潑氫的不同酯進行claisen反應(yīng)，將有四種產(chǎn)物，體系復(fù)雜，缺乏實際意義通常會通過選擇同一種酯進行claisen反應(yīng)，或選擇其一種酯不含有α活潑氫使其只能提供酯羰基精選課件②催化劑的影響i.催化劑的種類選擇催化劑堿的選擇取決于酯α氫的酸性，如果酸性足夠，常選用與酯相應(yīng)的醇鈉α氫的酸性較弱時，可選用堿性較強的精選課件ii.催化劑的用量相對于α氫，等物質(zhì)的量以上③溶劑的影響選用非質(zhì)子溶劑（溶劑分子的氫惰性，不會離解出質(zhì)子），如果乙醚，四氫呋喃，DMSO,DMF但當(dāng)用RONa作催化劑時，可以用相應(yīng)的醇R