原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病早期診斷和預(yù)防

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院上海市心血管病研究所原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病的早期診斷和預(yù)防

孫愛軍國(guó)家863計(jì)劃心血管分子診斷及預(yù)防控制研討會(huì)研究背景心力衰竭的主要原因病因不明，缺乏早期診斷和預(yù)防方法5年病死率50%好發(fā)于中青年男性，“和諧家庭和社會(huì)”的殺手遺傳因素所致擴(kuò)心病發(fā)生率：20－30％已有29個(gè)基因被確認(rèn)：肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白（dystrophin）心肌肌動(dòng)蛋白（cardiacactin）結(jié)蛋白（desmin）核纖層蛋白（laminA/C）GeneticsinMedcine,2010JAmCollCardiol,2005.Circulation,2005.SCN5A突變可導(dǎo)致各類心律失常：長(zhǎng)QT綜合征(LQT3)Brugada綜合征病態(tài)竇房結(jié)綜合征傳導(dǎo)系統(tǒng)障礙心房靜止房顫NatRevCardiol.2009

SCN5A突變心律失常擴(kuò)心??？

SCN5A突變與擴(kuò)心病：擴(kuò)心病是SCN5A突變的直接結(jié)果

還是繼發(fā)表現(xiàn)？

McnairWP,etal.

Circulation.2005GroenewegenWA,etal.Circulation.2005CircArrhythmia

Electrophysiol,2008JMedGenet,2008廣泛收集原發(fā)型擴(kuò)心病家系家系患病成員的心電圖III-1,32歲ⅠoAVBII-3,53歲ⅢoAVB，房顫家系先證者的超聲心動(dòng)圖(II-1,53歲，起搏器植入后7年)RALARVLVLVLAParasternallong-axisviewApicalview心房、心室擴(kuò)大CircArrhythmia

Electrophysiol,2008JMedGenet,2008在擴(kuò)心病家系中發(fā)現(xiàn)SCN5A新突變膜片鉗技術(shù)檢測(cè)新突變的電生理特性A1180V：晚期鈉電流增加失活后恢復(fù)延遲CircArrhythmia

Electrophysiol,2008發(fā)現(xiàn)突變影響鈉電流致鈉鈣交換障礙，鈣平衡紊亂引起心肌細(xì)胞凋亡改變了擴(kuò)心病原因的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)，對(duì)擴(kuò)心病的診斷和治療取得突破SCN5A突變心律失常擴(kuò)心?。?/p>

攜帶者靜息時(shí)QTc延長(zhǎng)攜帶者運(yùn)動(dòng)后QRS時(shí)限延長(zhǎng)

提出擴(kuò)心病早期診斷新策略：運(yùn)動(dòng)后心電圖改變基因突變攜帶者尚無(wú)癥狀時(shí)出現(xiàn)心電圖改變，為擴(kuò)心病高危人群提供了早期無(wú)創(chuàng)的篩查方法。

CircArrhythmia

Electrophysiol,2008JMedGenet,2008控制心率可減輕鈣平衡紊亂所致的心肌細(xì)胞損傷，指導(dǎo)擴(kuò)心病治療，突破了既往擴(kuò)心病對(duì)癥處理的局限。提出擴(kuò)心病治療新策略：減慢心率CircArrhythmia

Electrophysiol,2008JMedGenet,2008基因突變導(dǎo)致心率加快時(shí)舒張期鈣濃度增高。附編者按高度評(píng)價(jià)論著及編者按同時(shí)被推薦為網(wǎng)頁(yè)導(dǎo)讀文章

Circulation:ArrhythmiaandElectrophysiology編者按論文

Editorial:“該發(fā)現(xiàn)引導(dǎo)我們改變最初的觀點(diǎn)。心臟結(jié)構(gòu)改變可以是鈉通道異常的直接結(jié)果，而非長(zhǎng)期心律失常的間接后果”BezzinaCRandRemmeCA.2008.荷蘭心臟中心Bezzina教授撰寫編者按高度評(píng)價(jià)“該研究極有意義，因?yàn)榧词乖谌狈z傳學(xué)證據(jù)的情況下，也可對(duì)擴(kuò)心病患者進(jìn)行早期診斷”。國(guó)際擴(kuò)心病領(lǐng)域Olsen教授高度評(píng)價(jià)tissueandofbothbundlebrancheswereapparent.SeveralgroupshavesubsequentlyreportedSCN5AmutationsinpatientswithDCm.53,54Interestingly,thesemutationswerefoundinfamilieswithaheterogeneousphenotypecharacterizedbyDCM,SSS,andatrialorventriculararrhythmias.InvitrostudiesofDCM-relatedSCN5Amutationsshoweddiversebiophysicalabnormalities,butitisstillunclearwhichoftheseabnormalitiesisthetriggerforthedevelopmentofthecardiomyopathy.“他們報(bào)道了擴(kuò)張性心臟病患者SCN5A基因發(fā)生突變，有趣的是，這些突變是在以擴(kuò)張性心肌病、病態(tài)竇房結(jié)綜合癥和房性或室性心律失常為特點(diǎn)的家族中發(fā)現(xiàn)的。體外研究顯示擴(kuò)張性心肌病相關(guān)SCN5A基因突變可表現(xiàn)為很多生物物理學(xué)異常?！盤rioriSG.NatRevCardiol.2009.

被Nature系列雜志引用意大利分子心臟病與電生理室主任Priori教授家系中的研究是否具有普遍性？散發(fā)DCM患者中SCN5A的突變發(fā)生率如何？突變攜帶者是否有心電圖獨(dú)特表現(xiàn)？致DCM的SCN5A突變分別有何特點(diǎn)？電生理改變是否有共性？Furtherquestions散發(fā)DCM患者SCN5A基因篩查90例DCM患者90例心律失常（主要是房顫、房撲和房室傳導(dǎo)阻滯）患者195例健康對(duì)照CharacteristicsIdiopathicDCM(n=90)Arrhythmias(n=90)Normals(n=136)PvalueAge,mean(SD),y50.7±16.854.1±14.252.7±6.6NSMale,No.694655<0.001Smokers,No.2617NANSDrinking,No.208NA0.022Hypertension,No.183900.001Diabetes,No.830NSArrhythmias:Sinusbradycardia,sinusnodedysfunctionAtrialfibrillation/flutterordocumentedSVTfirst-degreeheartblockorincompletebundle-branchblocksecond-orthird-degreeheartblockorcompletebundle-branchblockWolff-Parkinson-WhitesyndromeVentricularprematurebeatVentriculartachycardia0244122181066818471000000000.029<0.001NSNsNS0.03NS發(fā)現(xiàn)3個(gè)新的致病突變：R225Q、A226V和I1447N共在5位DCM患者中出現(xiàn)，未在健康組和心律失常組發(fā)現(xiàn)攜帶者心電圖特點(diǎn)：QTc延長(zhǎng)PatientgroupECGparametersRRPRQRSQTcCarriers,aN=5862±263196±46153±50493±36Non-carriers,N=83775±200172±47130±44462±59Pvalue0.560?0.3210.206?0.107?

Non-carriers',bN=42740±183162±40117±25447±46Pvalue0.2290.1170.093?0.020?,*PatientgroupArrhythmiasSB,SDAF,AFL,SVTFAPBAVBWPWCLBBBFVPB,VTcCarriers,aN=50(0)1(20)1(20)3(60)0(0)1(20)3(60)Non-carriers,N=830(0)27(33)6(7)13(16)2(2)10(12)27(33)Pvalue1.0001.0000.3460.040*1.0000.4960.332Non-carriers',bN=420(0)14(33)4(10)6(14)1(2)2(5)11(26)Pvalue1.0001.0000.4450.042*1.0000.2920.148突變分布規(guī)律從通道結(jié)構(gòu)上看，R225Q、A226V都位于S4片段的DI區(qū)，是第一電壓感受模塊的電壓感受器；90名DCM患者中R225Q、A226V合計(jì)有4例（4/90），即非同義突變患者5例中有4例（4/5）；通道的失活時(shí)限延長(zhǎng)突變電生理特性負(fù)電壓時(shí)的內(nèi)向電流增加

正電壓時(shí)的外向電流增加

頻率依賴性峰值鈉電流減少

新突變與家系突變的比較A1180V突變攜帶DCM患者R225Q、A226V突變患者心電圖、臨床表現(xiàn)相似A1180V突變通道產(chǎn)生的電生理特點(diǎn)與R225Q、A226V突變通道的相似A1180V和R225Q、A226V