肝癌放射治療進(jìn)展－中山大學(xué)腫瘤防治中心

肝癌放射治療進(jìn)展劉孟忠習(xí)勉中山大學(xué)腫瘤防治中心放療科4肝癌放療理論基礎(chǔ)1235放療技術(shù)的進(jìn)展：2D→4D高LET射線放射治療多學(xué)科聯(lián)合治療門脈癌栓的放射治療概述原發(fā)性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一我國(guó)肝癌年發(fā)病30.6萬(wàn)，死亡約30萬(wàn)首選治療方法：手術(shù)切除肝移植其它治療手段：TACE、RFA、PEI、RT等PLC肝細(xì)胞癌膽管細(xì)胞癌混合細(xì)胞癌﹥90％3.5～6％病理類型基于體外實(shí)驗(yàn)研究和臨床觀察，肝癌的放射敏感性與低分化鱗癌相當(dāng)肝癌細(xì)胞α/β＝11.2Gy，早反應(yīng)組織肝細(xì)胞

α/β＝1～2Gy，晚反應(yīng)組織生物學(xué)理論基礎(chǔ)肝臟是典型的“并聯(lián)”器官；小部分正常肝組織可耐受較高劑量的照射肝耐受劑量的影響因素：肝受照體積肝基礎(chǔ)病變合并治療手段腫瘤性質(zhì)等劑量－體積效應(yīng)30-35Gy40-45Gy50-70Gy全肝2/3肝1/3肝120物理學(xué)理論基礎(chǔ)4肝癌放療理論基礎(chǔ)1235放療技術(shù)的進(jìn)展：2D→4D高LET射線放射治療多學(xué)科聯(lián)合治療門脈癌栓的放射治療放射治療技術(shù)常規(guī)放療全肝照射50～70年代初1973年上海市肝癌協(xié)作組報(bào)道3254例HCC放療組1年生存率19%DT>40Gy組：1年生存率為29.2％，療效僅次于手術(shù)缺陷劑量達(dá)不到腫瘤的根治劑量，療效差副反應(yīng)大臨床上已基本不再使用該方法治療肝癌作者例數(shù)

療效Ohto39例直徑<5cmPR90%，80%死于肝功能衰竭；直徑>5cmPR60％，73%死于腫瘤未控高林瑞290例1年OS:38.6%毛志達(dá)68例1年OS:35.3%2年OS:16.2%3年OS:7.4%局部肝照射作者例數(shù)療效高林瑞60例1年OS:43.3%王永清40例中位OS:8月于爾辛1992年157例配合中藥治療5年OS:30.8％中位OS:25.8月全肝移動(dòng)條照射常規(guī)放療全肝移動(dòng)條照射1年生存率：43％～53％局部肝照射1年生存率：26％～38％全肝照射1年生存率：19％~43.3%臨床上已不再單純使用常規(guī)放療技術(shù)治療肝癌3DCRT3DCRT技術(shù)依據(jù)腫瘤的形狀進(jìn)行放射治療，使高劑量區(qū)的分布在三維方向上與腫瘤區(qū)盡量一致提高腫瘤區(qū)照射劑量，減少周圍正常組織受照體積提高肝癌的局控率，延長(zhǎng)生存期，同時(shí)降低NTCP與常規(guī)放療相比，CRT是放療技術(shù)的革命性進(jìn)步3DCRT的應(yīng)用GTVCTVPTV

危及器官：正常肝=全肝-GTV雙腎小腸胃脊髓靶區(qū)與危及器官的定義SelectedTrialsforUnresectableHCCStudyNo.Dose(Gy)1-yOS3-yOSMedianOSLiuetal.4439.6~6060.5%32.0%15.2mSeongetal.2740~6055.9%21.4%14.0mParketal.5930~5551.0%14.6%10.0mParketal.15825.2~59.441.8%19.9%(2y)10.0mHsuetal.12145~7560%44.6%(2y)18.5mLiangetal.12838~6865%33.0%20.0mJosefetal.12840~90/17.0%15.8m1-yOS：57％-100％；3-yOS：11％-43％；MedianOS：10

-25m3DCRT3DCRT與常規(guī)放療相比，療效改善放療劑量是影響預(yù)后的重要因素VMATVMAT特點(diǎn)特點(diǎn)：全動(dòng)態(tài)出束照射不間斷射線束流可根據(jù)需要進(jìn)行單弧或多弧的共面/非共面照射可動(dòng)態(tài)改變參數(shù)：機(jī)架角度機(jī)架旋轉(zhuǎn)速度MLC葉片形狀劑量率備份光柵和準(zhǔn)直器角度VMAT優(yōu)勢(shì)與

IMRT比較：劑量分布不亞于/略優(yōu)于sIMRTMU約下降30～50％顯著縮短治療時(shí)間30～60％（約需1-3min）有利于實(shí)施IGRT、SBRT與Tomo比較：可通過(guò)多弧達(dá)到類似的劑量分布MU減少治療時(shí)間縮短無(wú)需專用設(shè)備，可在普通加速器實(shí)現(xiàn)肝癌腹腔LNM：劑量學(xué)研究材料與方法：13例，HCC腹腔LNM4DCT定位，DT45Gy/15F3套放療計(jì)劃:3DCRTIMRT9fVMAT1XZhangetal.JRadiatRes,2012.結(jié)果1：劑量分布3DCRTIMRTVMATTarget:3個(gè)計(jì)劃均可滿足目標(biāo)劑量與3DCRT相比，IMRT與VMAT可顯著改善靶區(qū)的劑量覆蓋率、均勻性、適形性VMAT的劑量梯度較IMRT更陡結(jié)果2：靶區(qū)劑量結(jié)果3：OARs

OARs:VMAT、IMRT均優(yōu)于3DCRT計(jì)劃VMAT與IMRT差異不大對(duì)于部分OAR（肝、右腎），VMAT較IMRT略有優(yōu)勢(shì)結(jié)果4：治療參數(shù)PlanMUEffectivetreatmenttime3DCRT486±831.9±0.2minIMRT648±1236.4±1.7minVMAT727±1545.2±1.4min與IMRT相比，VMAT縮短實(shí)際治療時(shí)間19%VMAT較IMRT平均增加MU12%VMAT-肝癌LNM：小結(jié)123對(duì)于肝癌腹腔LNM，IMRT、VMAT較3DCRT有明確的劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)在部分正常組織的保護(hù)方面，VMAT較IMRT略有優(yōu)勢(shì)VMAT較IMRT可縮短治療時(shí)間，但優(yōu)勢(shì)不明顯，主要與加速器條件相關(guān)4DCT4DCT肝臟腫瘤的位移受呼吸運(yùn)動(dòng)的影響顯著－－→基于常規(guī)CT掃描的3DCRT技術(shù)難以準(zhǔn)確定位靶區(qū)4DCT的出現(xiàn)使解決呼吸運(yùn)動(dòng)的影響成為可能應(yīng)用呼吸相位注冊(cè)技術(shù)

影像采集Imaging計(jì)劃設(shè)計(jì)Planning放射治療DeliveryofRT熱點(diǎn)BreathingSignalX-rayonSignalFirstcouchpositionSecondcouchpositionThirdcouchposition4DCT掃描1200-1500CTSlices利用4D軟件對(duì)不同位置、不同呼吸時(shí)相的大量CT數(shù)據(jù)進(jìn)行呼吸周期排序，將每個(gè)呼吸周期分為10個(gè)相等的時(shí)相

CT0%、CT10%、CT20%…CT50%、CT60%…CT80%...CT90%

（吸氣末）（呼氣中）（呼氣末）（吸氣中）4DCT排序4DCT：優(yōu)點(diǎn)在平靜、自由呼吸的條件下掃描，不用制動(dòng)呼吸，依從性好較螺旋CT減少呼吸運(yùn)動(dòng)偽影，較準(zhǔn)確的反映腫瘤及周圍器官的形狀、位置等幾何信息獲得完整呼吸周期的CT圖像，可重建真實(shí)的動(dòng)態(tài)靶區(qū)，增加了放療計(jì)劃設(shè)計(jì)的精度重復(fù)性好，治療前CT能可靠確定腫瘤的位置與運(yùn)動(dòng)情況HelicalCT4DCT4DCT：缺點(diǎn)患者所吸收的劑量是常規(guī)CT的6～15倍若呼吸運(yùn)動(dòng)不規(guī)則，部分病人仍會(huì)產(chǎn)生呼吸偽影CoachingYamamotoT,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys,2008.基于4DCT的腹部器官運(yùn)動(dòng)分析應(yīng)用4DCT確定肝癌內(nèi)靶體積和呼吸門控的研究4DCT：本院已開展的研究如何選擇4DCT時(shí)相確定肝癌ITVRadiotherOncol.

2007;84(3):272-8.RadiotherOncol.2009;92(2):255-9.IJROBP.2009;75S(3):288.MedDosim.2011;36(2):213-8.SBRTSBRT特點(diǎn)：分割次數(shù)少（3～6F）分次劑量高（5～20Gy）邊緣劑量跌落快更好的保護(hù)正常組織適用于較小腫瘤(原發(fā)/轉(zhuǎn)移)實(shí)現(xiàn)方式：r刀X刀基于MLC的技術(shù)：IMRT/VMATSBRTTseetal.PhaseIstudy41HCC/IHC(mediansize173ml)DT24~54Gy/6F/2w1-yOS:51%MedianOS:13.4mHCC:11.7mIHC:15.0mToxicity:12%patientGrade3enzymes5%patienttransientbiliaryobstructionJClinOncol.2008;26:657-64.SBRTPrimaryandmetastaticlivercancerseriesandstudiesSBRT:OrganTolerance本院研究：SBRT治療肝癌PVT/IVCT2011.4月起，選擇肝癌PVT/IVCT患者4DCT定位實(shí)施VMAT-SBRT-IGRTDT30-42Gy/6F/2w目前治療病例：31例MU:1360±187Treatmenttime:4.1±0.6min病例介紹：男，56歲，肝細(xì)胞癌RFA術(shù)后4月復(fù)查CT示IVCT，肝內(nèi)病灶穩(wěn)定AFP=124ng/ml處方：IVCT：36Gy/6f，隔日照射放療方式：Elekta-VMAT+IGRTSBRT示例PTV：V90=99.0%，V95=96.1%Liver：meandose=10.3Gy——0度放射性肝炎SBRT示例：DVHPTVLiverStomachIntestineGTV病例示例：近期療效BeforeRTAfterRT1mafterRT3mafterRTAFP(ng/ml)124BeforeRT3monthafterRT4肝癌放療理論基礎(chǔ)1235放療技術(shù)的進(jìn)展：2D→4D高LET射線放射治療多學(xué)科聯(lián)合治療門脈癌栓的放射治療一定能量的質(zhì)子束進(jìn)入人體組織后，在一定深度會(huì)產(chǎn)生一急劇上升的電離吸收峰（Bragg峰）Bragg峰之前，為劑量低平坦段Bragg峰之后，能量驟降為零Bragg峰為能量依賴性射程固定、可調(diào)節(jié)，峰可以展寬可結(jié)合適形放療技術(shù)質(zhì)子治療－物理學(xué)特性線性能量傳遞（LET）高于X線相對(duì)生物學(xué)效應(yīng)（RBE）為1.10~1.25氧增強(qiáng)比（OER）與X線相似，約為1.0潛在致死性損傷修復(fù)小于r線、X線質(zhì)子治療－生物學(xué)特性ProtonBeamTherapyforHCCStudyNo.Dose(Gy)3-yOS5-yOS3-yLCFukumitsuetal.516649.2%38.7%94.5%Kawashimaetal.3050~87.566.0%(2y)/96%(2y)Mizumotoetal.5372.645.1%/86%Hataetal.1950~8442%(2y)//Hataetal.2163~8462%(2y)33.0%93%Chibaetal.16272/23.5%86.9%(5y)4肝癌放療理論基礎(chǔ)1235放療技術(shù)的進(jìn)展：2D→4D高LET射線放射治療多學(xué)科聯(lián)合治療門脈癌栓的放射治療聯(lián)合治療RT+TACERT+ChemoRT+RFART/TACE+HepaticResectionRT+TACE

單純TACEPR:15~55%2-yOS:0~44%TACE療效與腫瘤體積相關(guān)雙重血供，影響栓塞療效

RT+TACETACE可使肝腫瘤負(fù)荷下降，瘤體積縮小，改善血供，提高放射敏感性栓塞劑中滯留的化療藥物有放射增敏作用放療可延長(zhǎng)瘤內(nèi)碘油和藥物的滯留時(shí)間互補(bǔ)1994～2002年104例不能手術(shù)HCC單純TACE組：60例綜合治療組：54例常規(guī)分割，DT36～60GyRT+TACE（我院報(bào)道）王修身,等.癌癥,2005.RT+TACE（我院報(bào)道）OS1年2年3年綜合組66.5％48.4％37.4％TACE53.9％37.2％17.8％P=0.038RT+TACEVs.TACERT+TACEVs.TACE1966~2008.5月（543trials）17trials,1476patients

5RCT＋12CCTTACE:1~6次RT:BED30.6～100.8GyInterval：2～8wRCTCCTRT+TACEVs.TACETumorresponse（CR+PR）RT+TACEVs.TACE1-yOS2-yOS3-yOSRT+TACEVs.TACE

AdverseEvent

Nausea/VomitLeukucytecountdeclinedALTlevelincreased

TBlevel

局限性

非隨機(jī)化單中心樣本量放射反應(yīng)4肝癌放療理論基礎(chǔ)1235放療技術(shù)的進(jìn)展：2D→4D高LET射線放射治療多學(xué)科聯(lián)合治療門脈癌栓的放射治療HCCwithPVT臨床資料PVT發(fā)生率：34％～50％尸解資料PVT發(fā)生率：44％～84％OS:2.4～2.7月缺乏有效的治療手段PVT放療療效：非對(duì)照研究RR率:40～60%中位OS:3.8～13.1m

備注：上述報(bào)道均無(wú)對(duì)照組，目前僅有2項(xiàng)研究設(shè)立對(duì)照組PVT：回顧性對(duì)照研究ZengZCetal.(2005，IJROBP)回顧性對(duì)照分析158HCC(PVT/IVCT)EBRTgroup:44pts

DT36～60Gy,2Gy/FNon-EBRTgroup:114pts18surgery73TACE23notreatmentIntJRadiatOncolBiolPhys,2005.