依折麥布作用機(jī)制及藥理學(xué)概述

依折麥布作用機(jī)制及藥理學(xué)概述現(xiàn)在是1頁\一共有28頁\編輯于星期二背景

在過去的20年里，減少低密度脂蛋白膽固醇是心血管疾病預(yù)防治療的基石之一。

使用他汀類藥物降低低密度脂蛋白膽固醇降低了廣大患者心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)

。新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)推動(dòng)指南中推薦的LDL-C目標(biāo)值越來越低，然而全世界范圍內(nèi)的達(dá)標(biāo)率不容樂觀現(xiàn)在是2頁\一共有28頁\編輯于星期二他汀劑量增加，進(jìn)一步降低LDL-C有限KnoppRH.NEnglJMed.1999;341(7):498-511.SteinE.AmJCardiol.2002;89(5A):50C-57C.降低6%010305080他汀劑量(mg)LDL-C降低(%)他汀“6原則”20407060降低6%降低6%現(xiàn)在是3頁\一共有28頁\編輯于星期二影響他汀類治療反應(yīng)的因素依從性差背景飲食藥物的時(shí)間和劑量伴隨藥物治療外在因素（外源性影響）內(nèi)在因素（遺傳決定）LDL-受體基因突變apo-B-100基因突變CYP/轉(zhuǎn)運(yùn)子多態(tài)性

CETP/PCSK9多態(tài)性apoE多態(tài)性膽固醇生物合成率膽固醇吸收率現(xiàn)在是4頁\一共有28頁\編輯于星期二膽固醇代謝的穩(wěn)態(tài)平衡及腸道的作用數(shù)字（mg/天）反映了典型的西式飲食*和肝外組織引自ChampePC,HarveyRA.In:Biochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven；1994:163–170,205–228；GlewRH.In:DevlinTM,ed.TextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:728–777；RaderDJ,HobbsHH.In:KasperDL,etal,eds.Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine.16thed.NewYork:McGraw-Hill,2005:2286–2298；ShepherdJ.EurHeartJSuppl.2001;3（supplE）:E2–E5；BaysH.ExpertOpinInvestigDrugs.2002;11:1587–1604；HopferU.In:DevlinTM,ed.TextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:1082–1115.他汀類抑制合成肝外組織肝臟合成*排泄1000mg/天飲食膽固醇~300mg/天–700

mg/天小腸吸收依折麥布抑制吸收腸道吸收的膽固醇有：飲食攝入的(1/3)，由肝臟分泌經(jīng)膽汁排入腸道的(2/3)膽內(nèi)膽固醇~1000mg/天現(xiàn)在是5頁\一共有28頁\編輯于星期二提高降膽固醇治療達(dá)標(biāo)率的可能途徑

除了抑制膽固醇的合成，抑制膽固醇的腸道吸收是達(dá)到更有效降低LDL-C的另一種重要途徑

聯(lián)合應(yīng)用的新途徑利用降脂藥物機(jī)制上的互補(bǔ)，尋求降脂治療的新策略他汀聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑有望進(jìn)一步提高LDL-C治療達(dá)標(biāo)率膽固醇吸收抑制劑———依折麥布現(xiàn)在是6頁\一共有28頁\編輯于星期二依折麥布藥物結(jié)構(gòu)及藥理學(xué)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)代謝吸收/分布/清除藥代動(dòng)力學(xué)藥物相互作用特殊人群現(xiàn)在是7頁\一共有28頁\編輯于星期二依折麥布在體內(nèi)主要通過葡萄糖醛酸化代謝依折麥布OHOHOFNFSCH58235SCH60663SCH488128葡萄糖醛酸化UGT1A1,UGT1A3andUGT2B15OHOFNFOGluc血漿中，葡萄糖醛酸化的依折麥布占依折麥布總量的80-90%ClinPharmacokinet2005;44(5)OFOHOFNFOGlucOHOFNFOFOHOFNFSCH57871SCH57871Glucoronide大部分<1%~4%現(xiàn)在是8頁\一共有28頁\編輯于星期二口服后迅速吸收并代謝為活性葡萄糖醛酸代謝物–人體Patrick.etc.DrugMetabolsimandDisposition.2002V30.No.4.430-437現(xiàn)在是9頁\一共有28頁\編輯于星期二依折麥布在體內(nèi)的代謝途徑–葡萄糖醛酸化DrugMetabDispos2004;32(3):314-20現(xiàn)在是10頁\一共有28頁\編輯于星期二II相代謝確保良好的安全性

依折麥布葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)非葡萄糖醛酸代謝產(chǎn)物經(jīng)糞便排泄口服膽囊原藥依折麥布葡萄糖苷酸代謝產(chǎn)物因不能通過小腸粘膜細(xì)胞，故于小腸腸腔中經(jīng)脫葡萄糖醛酸化而被吸收。葡萄糖醛酸代謝產(chǎn)物現(xiàn)在是11頁\一共有28頁\編輯于星期二依折麥布經(jīng)腸肝循環(huán)，反復(fù)作用于小腸靶點(diǎn)ClinTher2001;23(6):871-85Individualezetimibeconcentrationvalues(dots),observedmedianconcentrationvalues(brokenline),andmodel-estimatedmedianconcentrationvalues(solidline).PopulationPK模型顯示依折麥布的血藥濃度曲線具有多峰值的特點(diǎn)，且峰值出現(xiàn)的時(shí)間與膽汁分泌的生理節(jié)律基本一致，符合腸肝循環(huán)的特點(diǎn)現(xiàn)在是12頁\一共有28頁\編輯于星期二依折麥布獨(dú)特的藥物作用機(jī)理依折麥布分布在小腸刷狀緣并在此通過NPC1L1抑制膽固醇吸收依折麥布抑制全部腸內(nèi)膽固醇吸收的54%導(dǎo)致:減少腸內(nèi)膽固醇向肝臟輸送減少肝臟膽固醇儲(chǔ)存，并增加血液內(nèi)的膽固醇清除原藥和葡萄糖醛酸代謝物都能抑制膽固醇吸收代謝物比原藥能更有效抑制膽固醇吸收照片提供者HarryR.Davis,PhD.同位素標(biāo)記的依折麥布局限在小腸刷狀緣膽固醇腸內(nèi)腔刷狀緣腸上皮細(xì)胞膽固醇從腸內(nèi)腔轉(zhuǎn)運(yùn)而來,在腸上皮細(xì)胞內(nèi)處理現(xiàn)在是13頁\一共有28頁\編輯于星期二依折麥布葡萄糖醛酸代謝物比其本身對于膽固醇吸收的抑制作用更強(qiáng)DeterminationofcholesterolabsorptioninhibitoryactivityofSCH58235vsSCH60663inthebileduct-cannulatedrat.Inhibitionof14C-cholesterolappearanceinplasmaofbileduct-cannulatedratsafterintraduodenaldeliveryofcontrolbile(control)orSCH58235orSCH60663inbileatthedosesindicated,followedbyanintraduodenalbolusdeliveryofanemulsioncontaining14C-cholesterol.Valuesaremean+s.e.mean,n=5pergroup.BrJPharmacol2000;129(8):1748-54現(xiàn)在是14頁\一共有28頁\編輯于星期二在NPC1L1(–/–)及(+/+)的小鼠中依折麥布對膽固醇吸收的作用*p<0.001vs.+/+and+/–+/+=野生型小鼠;+/–=雜合子小鼠;–/–=NPC1L1缺失小鼠AdaptedfromAltmannSWetalScience2004;303:1201–1204.01060%膽固醇吸收203040+/–+/++/+

依折麥布–/–

依折麥布50–/–***–69%現(xiàn)在是15頁\一共有28頁\編輯于星期二依折麥布的選擇性吸收抑制，對其他脂溶性物質(zhì)的吸收無顯著影響*P

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0.001vanHeeketal.

BrJPharmacol.2001;134:409.依折麥布(10mg/kg)依折麥布(0.3mg/kg)對照組吸收率(%ofcontrol)膽固醇VitAVitD?；悄懰?/p>

孕酮乙炔基雌二醇*現(xiàn)在是16頁\一共有28頁\編輯于星期二依折麥布對膽固醇吸收的作用AdaptedfromSudhopTetalCirculation2002;106:1943–1948.010203040507080依折麥布減少54%的膽固醇吸收安慰劑%第2周時(shí)膽固醇吸收依折麥布6049.8%22.7%個(gè)體吸收率平均吸收率現(xiàn)在是17頁\一共有28頁\編輯于星期二依折麥布抑制約50%腸道膽固醇的吸收，且不受飲食攝入膽固醇量的影響Mean=-54%LDL-C=-20.4%Sudhopetal.Circ.106:1943,2002輕度高膽固醇血癥完全素食者ClarenbachJJetal.JLipidRes.47:2820,2006Mean=-58%LDL-C=-17.3%現(xiàn)在是18頁\一共有28頁\編輯于星期二依折麥布的排泄：約78%經(jīng)糞便，11%經(jīng)尿Patrick.etc.DrugMetabolsimandDisposition.2002V30.No.4.430-437Theabsorption,metabolism,andexcretionofezetimibewerecharacterizedineighthealthymalevolunteersinthissingle-center,single-dose,openlabelstudy.Theprimaryrouteofeliminationofdrug-derivedradioactivityafteroraladministrationof[14C]ezetimibewasviathefeces(0–240h),whichcontainedameanof77.7±8.33%(range,62.6to87.4%)oftheadministereddose(Fig.5).Ameanof11.3±4.70%ofthedosewasexcretedintheurine.現(xiàn)在是19頁\一共有28頁\編輯于星期二依折麥布對常見的CYP450代謝酶無影響Enzyme20mgEzetimibePlaceboP-Value1A20.790.690.522C8/98658230.232D69.159.440.883A4(total)5.175.470.513A4(hepatic)84.785.80.67N-acc27ClinPharmacolTher2000;67(2):152Ina2-waycrossoverstudyweevaluatedthedruginteractionpotentialofSbyassessingitseffectonspecificCYP450drugmetabolizingenzymesandN-acetyltransferase(N-acet).Placeboor20mgSwasgivenorallydailyfor8daysto12adultmalesubjectswithprobesubstrates現(xiàn)在是20頁\一共有28頁\編輯于星期二依折麥布無CYP450藥物相互作用降脂類藥物常用心血管藥物常用其他藥物阿托伐他汀(立普妥)洛伐他汀(美降脂)辛伐他汀(舒降之)普伐他汀瑞舒伐他汀（可定）非諾貝特胺碘酮、地高辛、華發(fā)林、氯吡格雷（波利維）、氨氯地平（洛活喜）、地爾硫卓、硝苯地平、異搏定、非洛地平、氯沙坦（科素亞）、安博維、依那普利等ACEI格列吡嗪、甲苯磺丁脲、米達(dá)唑侖、西咪替丁、抗酸藥、口服避孕藥和右美沙芬等臨床前研究表明，依折麥布無誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450代謝酶的作用未發(fā)現(xiàn)依折麥布與已知的可被細(xì)胞色素P4501A2、2D6、2C8、2C9、3A4或轉(zhuǎn)N-乙酰酶代謝的藥物之間有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)作用Prescriptionbrief現(xiàn)在是21頁\一共有28頁\編輯于星期二腎功能不全患者中的藥代動(dòng)力學(xué)嚴(yán)重腎功能不全(n=8;平均Crcl≤30mL/min1.73m2)患者單劑量應(yīng)用10mg依折麥布后，其總曲線下面積較正常人群(n=9)增加1.5倍。此結(jié)果并無臨床顯著性意義。在腎功能損害患者中無需調(diào)整劑量。產(chǎn)品說明書現(xiàn)在是22頁\一共有28頁\編輯于星期二肝功能不全患者的藥代動(dòng)力學(xué)輕度肝功能不全患者(Child-Pugh評分5或6)服用單劑量依折麥布10mg后，總依折麥布曲線下面積(AUC)較正常人群增加約1.7倍。

在對中度肝功能不全患者(Child-Pugh評分7~9)的患者進(jìn)行的為期14天的多次給藥研究中，患者每天服用本品10mg，在第1天及第14天總依折麥布的曲線下面積較正常人群高出4倍。輕度肝功能不全患者無需調(diào)整用藥劑量。鑒于依折麥布暴露量增加對中度和重度肝功能不全(Child-Pugh評分>9)患者的影響尚未明確，因此不推薦依折麥布用于這些患者產(chǎn)品說明書現(xiàn)在是23頁\一共有28頁\編輯于星期二老年人中的藥代動(dòng)力學(xué)>65歲老年人的Cmax及AUC是18-45歲人群的2倍及1.3倍考慮到LDL-C降低方面比較平緩的量效關(guān)系，且即使4倍于臨床實(shí)際使用劑量，仍未見毒性增大，因此認(rèn)為這種血藥濃度的上升無臨床意義。在老年人中無需調(diào)整劑量ClinPharmacokinet2005;44(5):467-494現(xiàn)在是24頁\一共有28頁\編輯于星期二其他特殊人群中的藥代動(dòng)力學(xué)性別女性總依折麥布血漿濃度較男性輕度升高(升高值<20%)。男性和女性患者用藥安全性及用藥后LDL-C降低程度相近。不需要根據(jù)性別調(diào)整劑量種族根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)薈萃分析，在黑種人及白種人中間，藥代動(dòng)力學(xué)無差別。在亞裔受試者中的研究顯示依折麥布的藥代動(dòng)力學(xué)與白種人