微生物與腫瘤

微生物與腫瘤第1頁/共88頁與腫瘤相關(guān)的微生物RNA病毒：

逆轉(zhuǎn)錄病毒DNA病毒

皰疹病毒科的大多數(shù)成員如EBV、HCMV、HSV-2、HHV-8等

腺病毒科的腺病毒

乳多空病毒科的SimianVirus40(SV40)

MurinePolyomaVirusJCvirus,BKvirus

嗜肝病毒科的HBV

人乳頭瘤病毒科的HPV細菌：幽門螺桿菌第2頁/共88頁Virusescausecancer30-40%ofcancersareknowntohaveviraletiologyButasmoreresearchisdone,thispercentageislikelytobefoundtobehigher第3頁/共88頁與腫瘤相關(guān)的微生物研究史1908年Ellerman和Bang用雞白血病的無細胞濾液感染雞，雞可發(fā)生白血病1911年Rous用可過濾因子成功地誘發(fā)了雞的肉瘤。1947年Claude等觀察到病毒顆粒,命名為Rous肉瘤病毒

1908年發(fā)現(xiàn)Avianleukemiavirus.EllermannV,BangO.Experimentelleleukamiebeihuhnern.ZentralblBakteriolParasitenkdInfektionskrHyg1908;46:595–7.1911年發(fā)現(xiàn)AvianRoussarcomavirus(RSV)第一個被證實的腫瘤病毒.RousP.Asarcomaofthefowltransmissiblebyanagentseparablefromthetumorcells.JExpMed1911;13:397–9.第4頁/共88頁Rous肉瘤病毒是第一個被證實的RNA腫瘤病毒。對于腫瘤病毒與宿主細胞相互關(guān)系的研究，逆轉(zhuǎn)錄酶的發(fā)現(xiàn)和第一個癌基因(src基因)在病毒基因中的定位等,都是在這一系統(tǒng)中研究獲得的具有重要意義的結(jié)果。第5頁/共88頁Cottontailrabbitpapillomavirus(CRPV)

Shope肉瘤病毒1933年Shope將病毒所致的野兔乳頭狀瘤進行皮下移植試驗，發(fā)生浸潤性鱗癌，并證明兔粘液瘤、纖維瘤和乳頭狀瘤均由病毒引起，稱為Shope肉瘤病毒。1933年發(fā)現(xiàn)Cottontailrabbitpapillomavirus(CRPV)ShopeRE,HurstEW.Infectiouspapillomatosisofrabbits;withanoteonthehistopathology.JExpMed1933;58:607–241935年用CRPV在家兔模型中誘發(fā)腫瘤,第一個被證實的DNA腫瘤病毒.RousP,BeardJW.Theprogressiontocarcinomaofvirus-inducedrabbitpapillomas(Shope).JExpMed1935;62:523–48.第6頁/共88頁1936年發(fā)現(xiàn)Mousemammarytumorvirus1951年發(fā)現(xiàn)Murineleukemiavirus1951年Gross分離出小鼠白血病病毒，并陸續(xù)報道了病毒引起的大鼠、豚鼠、貓、狗、猴白血病。1953年發(fā)現(xiàn)Mousepolyomavirus1953-1954年發(fā)現(xiàn)Humanadenovirus1960年發(fā)現(xiàn)Simianvirus40(SV40)SweetBH,HillemanMR.Thevacuolatingvirus,SV40.ProcSocExpBiolMed1960;105:420–7.1962年SV40在倉鼠中誘發(fā)腫瘤1962年發(fā)現(xiàn)人腺病毒在倉鼠中誘發(fā)腫瘤(第一個被證實有致瘤特性的人類病毒)TrentinJJ,YabeY,TaylorG.Thequestforhumancancerviruses.Science1962;137:835–41.第7頁/共88頁與腫瘤相關(guān)的微生物研究史

1962年Burkitt從流行病學調(diào)查和地理流行病學分析，認為東非兒童中高發(fā)的特殊類型的淋巴瘤可能與傳染因子有關(guān)。1964年Epstein和Barr在淋巴瘤細胞培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)病毒，命名為EB病毒。

Epstein,M.A.,Barr,Y.M.&Achong,B.G.VirusparticlesinculturedlymphoblastsfromBurkitt’slymphoma.Lancet15,702–703(1964).Epstein-Barrvirus與Burkitt’slymphoma相關(guān)(第一個證實的人類腫瘤病毒)EpsteinMA,HenleG,AchongBG,BarrYM.MorphologicalandbiologicalstudiesonavirusinculturedlymphoblastsfromBurkitt’slymphoma.JExpMed1965;121:761–70.第8頁/共88頁與腫瘤相關(guān)的微生物研究史1967-1968年發(fā)現(xiàn)HepatitisBvirus(HBV)BlumbergBS,GerstleyBJ,HungerfordDA,LondonWT,SutnickAI.Aserumantigen(Australiaantigen)inDown’ssyndrome,leukemia,andhepatitis.AnnInternMed1967;66:924–31.OkochiK,MurakamiS.ObservationsonAustraliaantigeninJapanese.VoxSang1968;15:374–85.PrinceAM.Anantigendetectedinthebloodduringtheincubationperiodofserumhepatitis.ProcNatlAcadSciUSA1968;60:814–21.第9頁/共88頁與腫瘤相關(guān)的微生物研究史1970年發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)錄酶BaltimoreD.RNA-dependentDNApolymeraseinvirionsofRNAtumourviruses.Nature1970;226:1209–11.TeminHM,MizutaniS.RNA-dependentDNApolymeraseinvirionsofRoussarcomavirus.Nature1970;226:1211–3.1976年發(fā)現(xiàn)細胞來源的逆轉(zhuǎn)錄病毒癌基因StehelinD,VarmusHE,BishopJM,VogtPK.DNArelatedtothetransforminggene(s)ofaviansarcomavirusesispresentinnormalavianDNA.Nature1976;260:170–3.1975年發(fā)現(xiàn)HBV感染與原發(fā)性肝細胞癌之間的聯(lián)系BlumbergBS,LarouzeB,LondonWT,etal.TherelationofinfectionwiththehepatitisBagenttoprimaryhepaticcarcinoma.AmJPathol1975;81:669–82.1974-1984年發(fā)現(xiàn)HPV感染與宮頸癌之間的聯(lián)系zurHausenH.Condylomataacuminataandhumangenitalcancer.CancerRes1976;36:794.zurHausenH,MeinhofW,ScheiberW,BornkammGW.Attemptstodetectvirus-specificDNAinhumantumors.I.NucleicacidhybridizationswithcomplementaryRNAofhumanwartvirus.IntJCancer1974;13:650–6.BoshartM,GissmannL,IkenbergH,KleinheinzA,ScheurlenW,zurHausenH.AnewtypeofpapillomavirusDNA,itspresenceingenitalcancerbiopsiesandincelllinesderivedfromcervicalcancer.EMBOJ1984;3:1151–7.DurstM,GissmannL,IkenbergH,zurHausenH.ApapillomavirusDNAfromacervicalcarcinomaanditsprevalenceincancerbiopsysamplesfromdifferentgeographicregions.ProcNatlAcadSciUSA1983;80:3812–5.1976年HBV疫苗研制成功并用于預(yù)防原發(fā)性肝細胞癌(第一個腫瘤疫苗)BuynakEB,RoehmRR,TytellAA,BertlandAUII,LampsonGP,HillemanMR.VaccineagainsthumanhepatitisB.JAMA1976;235:2832–4.第10頁/共88頁與腫瘤相關(guān)的微生物研究史1979年發(fā)現(xiàn)p53腫瘤抑制基因LaneDP,CrawfordLV.TantigenisboundtoahostproteininSV40-transformedcells.Nature1979;278:261–3.LinzerDI,LevineAJ.Characterizationofa54KdaltoncellularSV40tumorantigenpresentinSV40-transformedcellsanduninfectedembryonalcarcinomacells.Cell1979;17:43–52.1980年發(fā)現(xiàn)HumanT-cellleukemiavirustypeI(HTLV-1)PoieszBJ,RuscettiFW,GazdarAF,BunnPA,MinnaJD,GalloRC.DetectionandisolationoftypeCretrovirusparticlesfromfreshandculturedlymphocytesofapatientwithcutaneousT-celllymphoma.ProcNatlAcadSciUSA1980;77:7415–9.1981年發(fā)現(xiàn)HTLV-1感染與成人T細胞白血病之間的聯(lián)系(在逆轉(zhuǎn)錄病毒科中發(fā)現(xiàn)的第一個人類腫瘤病毒)HinumaY,NagataK,HanaokaM,etal.AdultT-cellleukemia:antigeninanATLcelllineanddetectionofantibodiestotheantigeninhumansera.ProcNatlAcadSciUSA1981;78:6476–80.1988年證實Rb腫瘤抑制基因產(chǎn)物與DNA腫瘤病毒致癌蛋白之間發(fā)生相互作用DeCaprioJA,LudlowJW,FiggeJ,etal.SV40largetumorantigenformsaspecificcomplexwiththeproductoftheretinoblastomasusceptibilitygene.Cell1988;54:275–83.WhyteP,BuchkovichKJ,HorowitzJM,etal.Associationbetweenanoncogeneandananti-oncogene:theadenovirusE1Aproteinsbindtotheretinoblastomageneproduct.Nature1988;334:124–9.1989年發(fā)現(xiàn)HCV以及它與原發(fā)性肝細胞癌之間的聯(lián)系ChooQL,KuoG,WeinerAJ,OverbyLR,BradleyDW,HoughtonM.IsolationofacDNAclonederivedfromablood-bornenon-A,non-Bviralhepatitisgenome.Science1989;244:359–62.ColomboM,KuoG,ChooQL,etal.PrevalenceofantibodiestohepatitisCvirusinItalianpatientswithhepatocellularcarcinoma.Lancet1989;2:1006–8.第11頁/共88頁與腫瘤相關(guān)的微生物研究史1991-1993研制成功預(yù)防宮頸癌的HPV疫苗1994年發(fā)現(xiàn)KSHV與Kaposi肉瘤之間的聯(lián)系ChangY,CesarmanE,PessinMS,etal.Identificationofherpesvirus-likeDNAsequencesinAIDSassociatedKaposi’ssarcoma.Science1994;266:1865–9.2005年諾貝爾獎授予幽門螺桿菌的發(fā)現(xiàn)者2006年FDA批準第一個HPV疫苗用于預(yù)防宮頸癌2009年諾貝爾獎授予HPV和HIV發(fā)現(xiàn)者第12頁/共88頁腫瘤病毒的特征1、誘發(fā)腫瘤：在實驗條件下，有的腫瘤病毒能在同一動物引起多種腫瘤，如多瘤病毒可使小鼠產(chǎn)生23種不同部位和不同組織類型的腫瘤；有的腫瘤病毒可使多種動物發(fā)生腫瘤，如雞肉瘤病毒不僅誘發(fā)禽類的腫瘤，也可誘發(fā)哺乳動物發(fā)生腫瘤。第13頁/共88頁2、傳播方式:

腫瘤病毒可以在動物界以潛伏狀態(tài)廣泛存在，通過直接接觸感染或通過胎盤、乳汁感染子代。病毒誘發(fā)腫瘤與很多因素有關(guān)，如宿主的遺傳特征、性別、內(nèi)分泌狀況、免疫狀態(tài)、年齡以及病毒的致癌強度等等。3、細胞轉(zhuǎn)化：

腫瘤病毒在體外能使正常細胞轉(zhuǎn)化，

轉(zhuǎn)化細胞的特征與體內(nèi)腫瘤細胞相似。第14頁/共88頁腫瘤病毒在細胞內(nèi)存在的形式：（1）完整病毒（2）僅有核酸，不能合成病毒外殼（3）僅有核酸，或部分核酸片段與細胞核酸整合，不能產(chǎn)生完整病毒第15頁/共88頁腫瘤病毒感染宿主細胞的方式1、增殖性感染（productiveinfection):又稱裂解性感染（lyticinfection),腫瘤病毒感染宿主細胞后,病毒基因可充分表達，病毒繁殖、復制，產(chǎn)生感染性子代→細胞裂解、死亡。2、非增殖性感染(non-productiveinfection)：腫瘤病毒在細胞內(nèi)復制率很低或完全不復制，但病毒核酸整合與細胞染色體上，使細胞發(fā)生遺傳性改變即轉(zhuǎn)化，細胞轉(zhuǎn)化后可獲得無限生長的特性，因為腫瘤病毒在某一階段被阻斷，所以并非所有的病毒基因均能表達。第16頁/共88頁細胞感染病毒后的變化1、病毒繁殖：引起細胞裂解死亡，導致?lián)p害性疾病，多為急性；2、整合：病毒核酸整合于細胞核酸中，使細胞發(fā)生遺傳性改變，即轉(zhuǎn)化，導致增生性疾病，發(fā)生腫瘤。第17頁/共88頁細胞轉(zhuǎn)化的特點1、形態(tài)與行為的改變：a.

梭形細胞圓化、增大、母細胞化；b.

對附著體的粘著力減弱，細胞相互間的走向失去正常規(guī)律性，失去接觸抑制，細胞重疊生長，可以懸浮生長，軟瓊脂生長(集落形成)，微腫瘤樣的細胞灶斑.c.

生長時減少對血清成分的需要，糖原酵解獲得能量。第18頁/共88頁2、細胞表面結(jié)構(gòu)變化：糖運送加快，透明質(zhì)酸成分增加，失去胞漿微絲狀物，出現(xiàn)胚胎抗原或病毒相關(guān)抗原等；3、非表面性的生化改變：如釋放蛋白酶類，胚胎基因再行活化，激素產(chǎn)生異常等。4、若真正發(fā)生腫瘤性轉(zhuǎn)化，接種到適合的動物宿主可形成腫瘤。第19頁/共88頁研究人類腫瘤病毒病因的技術(shù)方法1、細胞培養(yǎng)：（1）建立腫瘤細胞株：研究細胞內(nèi)是否有病毒或病毒的痕跡；（2）細胞轉(zhuǎn)化試驗：鑒定分離的病毒是否具有致腫瘤的特性，如人EBV能使正常人的B淋巴細胞轉(zhuǎn)化成類淋巴母細胞(LCL)，轉(zhuǎn)化細胞帶有病毒基因，可連續(xù)傳代。第20頁/共88頁（3）細胞融合：將帶有病毒基因而無完整病毒的T細胞，在滅活的仙臺病毒作用下與敏感細胞融合成雜交細胞，這樣可去除T細胞內(nèi)對病毒基因的抑制作用，從而復活T細胞內(nèi)的病毒。（4）藥物激活腫瘤病毒：嘧啶類似物(正丁酸、TPA)可激活T細胞中的腫瘤病毒第21頁/共88頁2.用無胸腺小鼠建立人類腫瘤的移植瘤株如用無胸腺小鼠建立了人鼻咽癌的移植瘤株，該細胞株有EBV抗原和核抗原，移植瘤株的體外培養(yǎng)物有EBV顆粒出現(xiàn)，或較純的上皮鱗癌。第22頁/共88頁3、電鏡觀察：如EBV首先是用電鏡在癌細胞株中發(fā)現(xiàn)的；4、血清學方法：如IFA,免疫擴散，免疫電泳，放射免疫等；5、流行病學方法：血清流行病學調(diào)查，研究病毒與腫瘤的關(guān)系；6、分子生物學與生物化學技術(shù)：如核酸雜交法發(fā)現(xiàn)鼻咽癌上皮細胞和鼻咽部非癌細胞有EBV基因；7、疫苗試用：阻斷作用。擬用EBV疫苗，預(yù)防和控制非洲兒童Burkitt淋巴瘤，是否可預(yù)防EBV感染和降低鼻咽癌發(fā)病率？第23頁/共88頁確定病毒致癌作用

必須具備以下五個條件：1、病毒感染在腫瘤發(fā)生之前；2、在腫瘤內(nèi)找到病毒或病毒抗原；3、體外培養(yǎng)的瘤細胞能產(chǎn)生相應(yīng)病毒的抗原；4、病毒能使正常細胞轉(zhuǎn)化為惡性細胞，并能在實驗動物中誘發(fā)癌瘤；5、用免疫措施預(yù)防病毒感染能降低腫瘤的發(fā)生率。第24頁/共88頁第25頁/共88頁第26頁/共88頁癌基因ONCOGENEAgenethatcodesforaproteinthatpotentiallycantransformanormalcellintoamalignantcellAnoncogenemaybetransmittedbyavirusinwhichcaseitisknownasaVIRALONCOGENE病毒癌基因v-onc第27頁/共88頁ViralOncogeneV-onc細胞原癌基因CellularProto-oncogeneC-onc細胞原癌基因通過點突變，擴增，獲得啟動子，易位等而被激活變成真正意義上的癌基因第28頁/共88頁癌基因的分類編碼生長因子和生長因子受體信號轉(zhuǎn)導蛋白GTP結(jié)合蛋白核里的轉(zhuǎn)錄因子蛋白癌基因產(chǎn)物都能促進細胞生長和分化第29頁/共88頁CellCycleControlGoG2SMG1OncogeneSuppressorgene第30頁/共88頁抑癌基因Tumorsuppressorgenes抑癌基因產(chǎn)物常常能抑制細胞分裂，能控制細胞分裂周期處于某一點上（checkpoint)。Firstdiscoveredin1960sbyHenryHarris.Harrisfusedtumorcellswithnormalcellsanddiscoveredsomeofthehybridcellswerenormal.Harrishypothesizedthatthenormalcellsproducedgeneproductsthatsuppresseduncontrolledcellproliferation.Somecancersshowdeletionsofspecificsites(tumorrepressorgenes)thatnormallyinhibitcellgrowthanddivision.e.g.,breastcancer,coloncancer,lungcancerTwomutations(oneoneachallele)arerequiredtoinactivatetumorsuppressorgenes.第31頁/共88頁抑癌基因TumorsuppressorgenesRb基因（Retinoblastoma視網(wǎng)膜母細胞瘤tumorcellspossesspointmutationsordeletions,whichrenderpRBdefective）pRBisexpressedineverytissuethathasbeenexaminedandregulatesthecellcycle.p53基因第32頁/共88頁RbGeneMutantRbMutantRbRbRbRbproteinBindsandcontrolscellcycle

TurnsoffDNAreplicationNobinding-GrowthcontinuesMutantRb抑癌基因Tumorsuppressorgenes突變，產(chǎn)生的是失活的抑癌蛋白，細胞恢復分裂生長FunctionlostHeterozygoteHomozygote第33頁/共88頁Tumorsuppressor

proteinsandoncoproteinDNAvirusoncoproteinsandcellularproteinVirusoncoproteinsCellulartargetsPolyomavirusSV40Tantigenp53,pRbtantigenPP2AHumanpapollomavirusE6p53,DLG,MAG-1E7pRbBovinepapollomavirusE5PDGFβreceptorAdenovirusE1ApRbE2B-55-Kp53HerpesvirusEBVLMP1TRAFs第34頁/共88頁RbGeneRbRbproteinRbStopsreplicationRbAdenovirusE1ACellcyclecontinues105kD病毒基因編碼的癌蛋白與抑癌蛋白Rb結(jié)合，解除細胞周期控制，細胞加速分裂導致細胞轉(zhuǎn)化，最后致癌第35頁/共88頁P53geneP53geneP53geneP53P53DNAStopsreplicationHepatitisCP53replicationreplicationPapillomaproteolysisP53Papilloma病毒基因編碼的癌蛋白與抑癌蛋白P53結(jié)合，解除細胞周期控制，細胞加速分裂導致細胞轉(zhuǎn)化，最后致癌第36頁/共88頁CellwithduplicatedchromosomeChromosomeduplicationDNAsynthesisCelldivisionmitosisG1SG2MDNArepair(e.g.p53)Initiateapoptosis1.excessiveproliferation2.FailureofdamagedcellstorepairtheirDNA3.FailureofdamagedcellstoundergoapoptosisInactivationoftumoursuppressorgenes:Humanpapillomavirus第37頁/共88頁癌癥發(fā)生的機制癌基因活化抑癌基因失活第38頁/共88頁根據(jù)腫瘤病毒基因組核酸的不同，

可以分為兩大類：1.DNA腫瘤病毒2.RNA腫瘤病毒第39頁/共88頁RNA腫瘤病毒第40頁/共88頁逆轉(zhuǎn)錄病毒科是一組含逆轉(zhuǎn)錄酶的RNA病毒，共分7個屬

代表病毒形態(tài)逆轉(zhuǎn)錄病毒屬雞Rouse肉瘤病毒(Rousesarcomavirus)C型(alpharetrovirus)逆轉(zhuǎn)錄病毒屬鼠乳腺腫瘤病毒(mousemammarytumorvirus)B型、D型(betaretrovirus)逆轉(zhuǎn)錄病毒屬Moloney鼠肉瘤病毒（Moloneymurinesarcomavirus）C型(Gammaretrovirus)逆轉(zhuǎn)錄病毒屬人類嗜T淋巴細胞病毒（HumanT-lymphotropicvirus,HTLV)—(Deltaretrovirus)牛白血病病毒（bovineleukemiavirus,BLV)逆轉(zhuǎn)錄病毒屬大眼獅占皮膚肉瘤病毒（walleyedermalsarcomavirus,WDSV)—(Epsilonretrovirus)慢病毒屬人類免疫缺陷病毒（Humanimmunodeficiencyvirus,HIV)D型Lentivirus猴免疫缺陷病毒（simianimmunodeficiencyvirus,SIV)

馬傳染性貧血病毒（equineinfectiousvirus,EIAV)泡沫病毒屬牛、馬、人泡沫病毒（foamyvirus)未成熟顆粒(Spumavirus)

第41頁/共88頁Endogenous內(nèi)源性的逆轉(zhuǎn)錄病毒第42頁/共88頁Retrovirus第43頁/共88頁LifecycleoftheRoussarcomavirus第44頁/共88頁Chrickenc-srcproto-oncogeneandandv-srconcogene.第45頁/共88頁

RU5GAGPOLENVU3RRousSarcomaVirus

RU5GAGPOLENVU3R“typicalretrovirus”SRC一些逆轉(zhuǎn)錄病毒具有額外的基因第46頁/共88頁FelineSarcomaVirus(FSV)RU5dGAG

FMS

dENV

U3RAvianMyelocytomaVirus(MC29)RU5dGAGMYC

dENVU3RAvianMyeloblastosisVirusRU5GAGPOLMYB

U3R一些逆轉(zhuǎn)錄病毒用癌基因替換其正?；?，是缺陷型逆轉(zhuǎn)錄病毒第47頁/共88頁ALV能整合進宿主細胞基因組的很多位點。但是在腫瘤中它常常整合進相同的位點（或有限數(shù)量的位點）。說明腫瘤常起源于一個突變的細胞。而且這個整合的位點對轉(zhuǎn)化的發(fā)生至關(guān)重要。鳥類髓細胞瘤病毒其整合位點與細胞原癌基因C-myc很近，細胞原癌基因在被插入的病毒帶的啟動子啟動表達，從而啟動致癌過程。第48頁/共88頁逆轉(zhuǎn)錄病毒根據(jù)其致腫瘤的機理分為兩類轉(zhuǎn)導型逆轉(zhuǎn)錄病毒Transducingretroviruses非轉(zhuǎn)導型順式激活逆轉(zhuǎn)錄病毒Cis-actingnontransducingretrovirus

非轉(zhuǎn)導型反式激活逆轉(zhuǎn)錄病毒trans-activating/nontransducinglong-latencyretrovirus：如HTLV-I第49頁/共88頁轉(zhuǎn)導型逆轉(zhuǎn)錄病毒Transducingretroviruses都帶有病毒癌基因（或從宿主細胞來的細胞原癌基因）病毒癌基因為病毒復制非必須病毒癌基因整合后可大量表達，但病毒常常是缺陷性病毒，需要輔助病毒才能復制。c-ONCcellHostDNAv-ONCHostDNAc-ONCv-ONCcell第50頁/共88頁非轉(zhuǎn)導型順式激活逆轉(zhuǎn)錄病毒Cis-actingretroviruses

不帶有癌基因。

病毒的所有基因都存在。病毒具有復制性Promoter-insertiononcogenesisEnhancer第51頁/共88頁致瘤逆轉(zhuǎn)錄病毒感染轉(zhuǎn)化細胞的機制轉(zhuǎn)導性逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導癌基因到靶細胞非轉(zhuǎn)導逆轉(zhuǎn)錄病毒插入靶細胞后，通過順式激活原件激活細胞原癌基因3)非轉(zhuǎn)導型反式激活逆轉(zhuǎn)錄病毒通過病毒表達蛋白與宿主細胞中的某些蛋白結(jié)合后反式激活細胞原癌基因proteins-transactivation第52頁/共88頁人類T細胞白血病病毒HumanTcellLeukemiaVirustypeI(HTLV-I)70年代初在日本特別是南部沿海濕熱地區(qū)，成人T細胞白血病(ATL)高發(fā)，Miyoshi等人從一例男性ATL病人外周血與臍血共培養(yǎng)建立了MF-1細胞株。1979年Hinuma等人在這株細胞中觀察到新的C型RNA病毒，稱成人T細胞白血病病毒（ATLV）。clonalmalignancyofinfectedmatureCD4+Tcells與此同時美國NIH的Gallo等人從皮膚型T細胞白血病病人外周血建了CTC-2細胞株，分離到人類T細胞白血病病毒（HTLV），與ATLV在免疫學和分子雜交方面相同。1983年在美國冷泉港舉行的T細胞白血病病毒會上，將此兩種病毒命名為HTLV-I。1982年從美國西雅圖1例毛細胞白血病病人脾建立的細胞中分離出C型病毒，其核心抗原P24與HTLV-1不同，但具一定同源性，故稱HTLV-II。1980年法國巴斯德研究所從一例淋巴腺病綜合癥(LAS)病人分離到1株新的逆轉(zhuǎn)錄病毒，命名為淋巴腺病綜合癥相關(guān)病毒(LAV)。同時Gallo實驗室也報道分離出類似病毒，稱HTLV-Ⅲ。研究表明LAV/HTLV-Ⅲ與人類獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)有關(guān)。國際病毒命名委員會將此兩種病毒定名為免疫缺陷病毒（HIV）,屬逆轉(zhuǎn)錄病毒中的慢病毒科。第53頁/共88頁HTLV-Igenome

9kilobaseRNAgenomeHTLV-Idoesnotcarryacellular-derivedoncogene屬于非轉(zhuǎn)導型反式激活逆轉(zhuǎn)錄病毒與致癌有關(guān)的病毒蛋白是Tax但TaxandRev是調(diào)節(jié)蛋白

Tax不是癌基因，與病毒復制必須Essentialforviralreplication調(diào)節(jié)其他病毒基因表達FunctioninviralgeneexpressionLTRLTRgagpolenvtaxrevpro第54頁/共88頁TaxandOncogenesisTax是40kda的磷酸化蛋白，是HTLV-1的主要癌蛋白。 與細胞內(nèi)某些因子協(xié)同與HTLV-I基因組的LTR結(jié)合后能激活HTLV-I基因組的轉(zhuǎn)錄，促進病毒基因的表達，

與細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子和信號分子相互作用能增強或抑制某些細胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白的表達。Tax基因在成纖維細胞中表達能促進ras引起的細胞轉(zhuǎn)化表達Tax的轉(zhuǎn)基因鼠能引起腫瘤第55頁/共88頁第56頁/共88頁第57頁/共88頁第58頁/共88頁第59頁/共88頁Tax是HTLV-1的主要致癌蛋白。

Tax是反式激活轉(zhuǎn)錄因子，和細胞內(nèi)的輔助蛋白結(jié)合活化NF-B

Tax是細胞周期調(diào)節(jié)蛋白，滅活p53，活化cyclinD,cdk2,4,and6，使Rb

磷酸化，誘導G1/S轉(zhuǎn)化Tax的致癌機制第60頁/共88頁DNA腫瘤病毒通過病毒基因產(chǎn)物轉(zhuǎn)化細胞包括:

HPVhepatitisBvirusEBVHHVAdenoviruses等DNAtumorvirus基因產(chǎn)物誘導細胞DNA復制酶產(chǎn)生來為病毒復制服務(wù)。第61頁/共88頁HumanPapillomaViruses(HPV)引起宮頸癌型別超過100種有30多種與生殖器病變有關(guān)高風險型如HPV第16,18型有致癌性低風險型如HPV第6,11型低致癌性外生殖器部位之疣第62頁/共88頁Cancer%AssociatedWithCertainHPVTypes

Cervical*,1>99%Vaginal2~50%Vulvar2~50%Penile2~50%Anal2~85%Oropharyngeal2,3~20%Larynxandaerodigestivetract2~10%HPV和其他癌癥也有相關(guān)性*Includescancerandintraepithelialneoplasia1.WalboomersJM,JacobsMV,ManosMM,etal.JPathol.1999;189:12–19.2.WorldHealthOrganization.Geneva,Switzerland:WorldHealthOrganization;1999:1–22.3.HerreroR,CastellsaguéX,PawlitaM,etal.JNatlCancerInst.2003;95:1772–1783.第63頁/共88頁HPV主要的轉(zhuǎn)化蛋白是E6andE7E6andE7是HPV感染的早期基因產(chǎn)物，屬于病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白。第64頁/共88頁HPVGENOMICORGANIZATIONThreemainregions(early,lateandthelongcontrolregion)(E)residesthetransformationandimmortalizationpotential.(L)Twocapsidgenes.(LCR)containsallthecis-regulatoryelements.第65頁/共88頁LIFECYCLE第66頁/共88頁第67頁/共88頁第68頁/共88頁第69頁/共88頁EpsteinBarrvirus與鼻咽癌的關(guān)系中國人群95%以上在5歲時EBV抗體陽性鼻咽癌主要在華南地區(qū)尤其是珠三角講白話人群高發(fā)。在鼻咽癌組織中100%能檢測到EBVDNA，而且是呈環(huán)狀DNA形式存在（稱為附加體episome),即在癌組織中EBV呈潛伏感染狀態(tài)。EBVDNA不與宿主細胞整合，主要的癌蛋白是LMP-1（latencymembraneprotein1)，次要的癌蛋白是LMP-2A。EBV主要通過唾液傳播，主要感染的靶細胞和潛伏細胞是靜止B細胞，終身潛伏。第70頁/共88頁EpsteinBarrvirus

LatencygenesNon-antigenic